喹烯酮在草魚體內(nèi)生理藥動(dòng)模型的建立

胥 寧劉永濤楊秋紅艾曉輝

(1. 中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院長(zhǎng)江水產(chǎn)研究所, 武漢 430223; 2. 淡水水產(chǎn)健康養(yǎng)殖湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心, 武漢 430223)

喹烯酮在草魚體內(nèi)生理藥動(dòng)模型的建立

胥 寧1,2劉永濤1,2楊秋紅1艾曉輝1,2

(1. 中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院長(zhǎng)江水產(chǎn)研究所, 武漢 430223; 2. 淡水水產(chǎn)健康養(yǎng)殖湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心, 武漢 430223)

為了預(yù)測(cè)喹烯酮在草魚體內(nèi)藥物殘留, 建立其在草魚體內(nèi)生理藥動(dòng)學(xué)模型。通過(guò)搜集大量文獻(xiàn)獲得魚的生理解剖參數(shù), 采用已有的喹烯酮試驗(yàn)數(shù)據(jù)擬合得到藥物特異性參數(shù)?；?acslXtreme生理藥動(dòng)學(xué)軟件,進(jìn)行模型假設(shè)、血流圖設(shè)計(jì)、質(zhì)量平衡方程的建立和模型擬合。喹烯酮為小分子藥物, 其分布服從血流限速型, 在肝臟代謝, 從腎臟消除。喹烯酮通過(guò)口服進(jìn)入腸道, 然后經(jīng)肝臟代謝進(jìn)入血液循環(huán), 因此設(shè)定 5個(gè)房室, 即肝、腎、肌肉、腸和其他組織。經(jīng)過(guò)一系列的計(jì)算和調(diào)試, 最終建立喹烯酮在草體內(nèi)5室生理藥動(dòng)模型, 成功擬合連續(xù)飼喂藥物60d之后的藥物殘留消除曲線, 其中肝臟中的預(yù)測(cè)結(jié)果比腎臟和肌肉高, 與實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)一致。因此, 喹烯酮在魚體內(nèi)生理藥動(dòng)模型具有一定的應(yīng)用價(jià)值, 將是藥物殘留檢測(cè)的新亮點(diǎn)。

喹烯酮; 草魚; 生理藥動(dòng)學(xué)模型; 藥物殘留; 殘留消除

近些年來(lái), 水產(chǎn)用藥越來(lái)越廣泛, 由藥物殘留引發(fā)的食品中毒和水產(chǎn)品出口受阻事件越來(lái)越多,因此水產(chǎn)品中藥物殘留已經(jīng)是社會(huì)關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn)。傳統(tǒng)的藥物殘留檢測(cè)方法首先是鑒定水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物, 確定殘留標(biāo)示物和靶組織,然后經(jīng)過(guò)殘留消除試驗(yàn)進(jìn)行儀器檢測(cè), 然后確定最大殘留限量和休藥期[1,2]。傳統(tǒng)檢測(cè)方法耗時(shí)長(zhǎng), 且需耗費(fèi)大量的人力和物力。由于水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物種類繁多, 品種、生理、疾病和外部環(huán)境的改變對(duì)藥物殘留都具有比較大的影響, 因此傳統(tǒng)方法已不能滿足要求。生理藥動(dòng)學(xué)模型是基于動(dòng)物生理解剖學(xué)、生物化學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)等研究, 利用房室模塊和每個(gè)房室的質(zhì)量平衡方程描述化合物體內(nèi)處置的數(shù)學(xué)模型[3,4]。由于PBPK模型能夠?qū)崿F(xiàn)不同品種、生理特性、給藥方式等情況下外推, 因而此模型能夠彌補(bǔ)殘留分析方法的不足, 更好的應(yīng)用于藥物殘留分析中, 具有很高的應(yīng)用前景[5,6]。

1 材料與方法

1.1 材料

本次模型的建立, 喹烯酮在草魚體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自本實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)數(shù)據(jù)。藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)處理軟件采用3P97, 生理藥動(dòng)學(xué)模型的建立、計(jì)算和擬合采用軟件acslXtreme V1.4(Aegis Technologies, 美國(guó))。

1.2 方法

模型的假設(shè) 喹烯酮分子量不超過(guò) 400 D,為小分子物質(zhì), 對(duì)于水產(chǎn)品藥物殘留我們關(guān)注的是可食性組織和重要器官的藥物濃度, 因此建立的模型時(shí)不包括包含特殊生理屏障的器官, 因此可以假定它們?cè)诮M織中分布的速度和程度主要取決于流經(jīng)組織器官的血流量, 即服從血流限速型分布; 喹烯酮從胃腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)為一級(jí)速率過(guò)程; 喹烯酮在肝臟代謝, 從腎臟消除, 而且服從一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。

模型血流圖設(shè)計(jì) 血流圖的設(shè)計(jì)重點(diǎn)關(guān)注腸道、肝臟、腎臟、肌肉和其他組織等四個(gè)房室, 然后由血液循環(huán)鏈接(圖 1)。本模型建立喹烯酮(飼料添加藥物, 添加量為75 μg/kg)連續(xù)給藥60d之后生理藥動(dòng)學(xué)預(yù)測(cè)模型, 因此設(shè)定了連續(xù)口服給藥模塊。藥物首先通過(guò)口服進(jìn)入腸道, 通過(guò)腸道的代謝吸收之后, 進(jìn)入肝臟, 然后進(jìn)入血液循環(huán)。

圖1 喹烯酮在草魚的血流圖Fig. 1 The blood flow of quinocetone in grass carp

生理解剖參數(shù)和藥物特異性參數(shù)的獲得 魚器官容積、器官血流量、心輸出量等生理解剖參數(shù)全部來(lái)自于發(fā)表文獻(xiàn)。藥物特異性參數(shù), 如組織血漿分配系數(shù)、腎清除率和消除速率常數(shù)通過(guò)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)(表1)擬合得到, 參考方法來(lái)自于文獻(xiàn)[8, 9], 血漿蛋白結(jié)合率來(lái)自于文獻(xiàn)[10]。

質(zhì)量平衡方程的建立 腸道:

肝臟:

腎臟:

肌肉:

其他組織:

血液:

以上各式中, amount表示通過(guò)口服進(jìn)入腸道的藥物量; Qi表示i器官的血流速率; Pi表示i器官的組織血漿分配系數(shù); Ci表示i器官中的藥物濃度; Vi表示i器官的體積; Clk表示腎清除率, 參考圖1注釋。

模型的建立與參數(shù)靈敏性分析 模型的建立:在 acslXtreme中, 建立好各個(gè)模塊, 輸入各個(gè)器官相應(yīng)的參數(shù), 建立符合質(zhì)量平衡方程的模型。通過(guò)預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值比對(duì), 預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值殘差分析驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性和特異性。

參數(shù)靈敏性分析: 靈敏性分析的目的是評(píng)價(jià)各個(gè)參數(shù)對(duì)模型預(yù)測(cè)結(jié)果的影響?；驹頌? 改變模型參數(shù)的值(Δx), 代入模型計(jì)算出模型預(yù)測(cè)結(jié)果的改變量[f(x±Δx)]; 以預(yù)測(cè)結(jié)果的改變量除以模型參數(shù)值的改變量, 得到靈敏系數(shù); 計(jì)算出的靈敏系數(shù)經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)換得到標(biāo)準(zhǔn)化的靈敏系數(shù) (Normalized sensitivity coefficient, NSC), NSC可被用于判斷參數(shù)的靈敏性。

公式(1)所示, x: 靈敏性分析的目標(biāo)參數(shù), Δx: 該參數(shù)的改變量, f(x): 模型的輸出結(jié)果, f(x±Δx): 模型預(yù)測(cè)結(jié)果的改變量。NSC的計(jì)算如公式(2)所示, x代表靈敏性分析的目標(biāo)參數(shù), f(x)代表模型的預(yù)測(cè)結(jié)果。靈敏性分析的具體運(yùn)算通過(guò)專業(yè)模擬軟件 ACSL xtreme的優(yōu)化模塊(OptStat Module)來(lái)完成。

在本研究中, 當(dāng)|NSC| ＜ 0.1時(shí), 被認(rèn)為該參數(shù)對(duì)模型影響較小, 當(dāng)|NSC| ＞ 0.1時(shí), 認(rèn)為該參數(shù)靈敏, 對(duì)模型影響較大。

不確定分析 模型預(yù)測(cè)結(jié)果的不確定性通過(guò)蒙特卡洛分析來(lái)評(píng)估?；舅悸肥? 在設(shè)定的范圍內(nèi)隨機(jī)抽取某個(gè)數(shù)值作為參數(shù)的初值, 然后帶入模型運(yùn)算求得一個(gè)預(yù)測(cè)結(jié)果, 如此反復(fù)多次運(yùn)行之后就能生成一個(gè)預(yù)測(cè)結(jié)果的集合, 這個(gè)集合與參數(shù)的分布相對(duì)應(yīng), 反應(yīng)了由參數(shù)變異引起的預(yù)測(cè)結(jié)果的變異。蒙特卡洛分析考察的對(duì)象為靈敏性參數(shù), 本研究評(píng)估了靈敏參數(shù)組織/血漿分配系數(shù)的變異性對(duì)模型預(yù)測(cè)結(jié)果的影響。

2 結(jié)果

2.1 生理參數(shù)

本文所用生理參數(shù)參考文獻(xiàn)[12, 13] (表2)。

2.2 藥物特異性參數(shù)

藥物特異性參數(shù)是通過(guò)本實(shí)驗(yàn)室已有的喹烯酮藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)擬合得到(表3)。

表1 草魚單次口灌50 mg/kg喹烯酮之后各個(gè)組織中藥物濃度[11]Tab. 1 The concentration of quinocetone in various tissues of grass carp after a single oral administration with the dose of 50 mg/kg

表2 魚類相關(guān)生理參數(shù)Tab. 2 Physiological parameters of fish

表3 喹烯酮在草魚體內(nèi)特異性參數(shù)Tab. 3 Specific parameters of quinocetone in grass carp

2.3 模型擬合

本模型運(yùn)用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法成功擬合了喹烯酮(給藥方式為: 飼料添加連續(xù)飼喂60d)在草魚腸道、肝臟、腎臟和其他組織中殘留消除曲線。腸道中藥物濃度最高預(yù)測(cè)值為 19 μg/kg, 肌肉和腎臟為24和27 μg/kg, 肝臟為70 μg/kg。比較4種組織, 腸道最低, 肌肉和腎臟相當(dāng), 肝臟最高, 這與文獻(xiàn)報(bào)道的其他動(dòng)物組織濃度趨勢(shì)一致[14]。在本次研究中,所得到的預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)測(cè)結(jié)果(表 4)也進(jìn)行了比對(duì),喹烯酮在飼料添加連續(xù)飼喂 60d之后, 喹烯酮在草魚體內(nèi)實(shí)測(cè)濃度迅速降低, 在停藥 72h之后, 肌肉中的濃度已經(jīng)在1 μg/kg以下; 216h之后, 濃度已經(jīng)不足0.15 μg/kg, 與預(yù)測(cè)趨勢(shì)相符。

表4 通過(guò)飼料添加75 mg/kg喹烯酮連續(xù)飼喂60d后草魚肌肉中藥物濃度[15]Tab. 4 The concentrations of quinocetone in muscle of grass carp after feeding with 75 mg/kg quinocetone for 60 consecutive days

在本次研究中, 對(duì)預(yù)測(cè)值和實(shí)測(cè)值進(jìn)行了殘差分析。如果殘差值均偏向于 x軸上側(cè), 表明該模型低估了喹烯酮在組織中的濃度; 如果殘差值均偏向于 x軸下側(cè), 表明該模型高估了喹烯酮在組織中的濃度; 如果殘差值均勻的分布于 x軸兩側(cè), 表明該模型很好的預(yù)測(cè)了喹烯酮在組織中的濃度。實(shí)測(cè)值只有肌肉測(cè)定的結(jié)果, 所以對(duì)肌肉中的喹烯酮濃度進(jìn)行了殘差分析。圖2表明, 殘差值均勻的分布于x軸兩側(cè), 表明模型很好的預(yù)測(cè)了喹烯酮在組織中的濃度。

圖2 肌肉中喹烯酮預(yù)測(cè)濃度與實(shí)測(cè)值標(biāo)準(zhǔn)殘差圖Fig. 2 Plots of the predicted concentration and the observed concentration of quinocetone in the muscles

為了進(jìn)一步對(duì)模型預(yù)測(cè)效果進(jìn)行評(píng)價(jià), 本研究對(duì)模型預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)測(cè)定的殘留數(shù)據(jù)進(jìn)行了相關(guān)性分析。通過(guò)計(jì)算, 對(duì)于喹烯酮在肌肉中的動(dòng)態(tài)變化,模型預(yù)測(cè)值與實(shí)驗(yàn)測(cè)定值的相關(guān)系數(shù)為 0.9468。相關(guān)性分析結(jié)果表明, 喹烯酮在肌肉中模型預(yù)測(cè)值和實(shí)驗(yàn)測(cè)定值之間相關(guān)性良好, 模型較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)了喹烯酮在肌肉中的殘留消除。

2.4 靈敏性分析

通過(guò)靈敏性分析發(fā)現(xiàn), 以肝臟房室為例, 生物利用度、肝臟-血漿分配系數(shù)、腎清除率以及一些生理參數(shù)(|NSC|＞0.1)對(duì)肝臟中的藥物濃度影響較大。與肝臟中喹烯酮的濃度變化成正相關(guān)的參數(shù)有生物利用度、肝臟/血漿分配系數(shù)和肌肉容積, 即肝臟中藥物濃度隨三個(gè)參數(shù)值的增大而增大。與肝臟中喹烯酮的濃度變化成負(fù)相關(guān)的參數(shù)有腎清除率、胃排空率、吸收速率常數(shù)、肝臟血流量、腎臟血流量、肌肉血流量, 即肝臟中藥物濃度隨這些參數(shù)值的增大而減小。喹烯酮在其他組織房室中的靈敏參數(shù)與肝臟中的結(jié)果一致。

2.5 蒙特卡洛分析

圖3表示組織/血漿分配系數(shù)在指定的范圍內(nèi)隨機(jī)取值, 代入模型運(yùn)算1000次后得到的喹烯酮在肌肉組織中殘留水平的可能分布范圍及頻數(shù)。經(jīng)過(guò)比較, 大部分實(shí)測(cè)數(shù)值都落在其范圍內(nèi), 表明模型具有一定的預(yù)測(cè)群體動(dòng)物中喹烯酮?dú)埩舻哪芰Α?/p>

圖3 組織/血漿分配系數(shù)對(duì)肌肉中藥物濃度的不確定分析Fig. 3 Monte Carlo simulations of tissue/plasma partition coefficients of quinocetone in the muscles

3 討論

3.1 藥動(dòng)生理模型的優(yōu)勢(shì)

傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)存在的問(wèn)題: 動(dòng)力學(xué)房室高度簡(jiǎn)化, 生理學(xué)數(shù)據(jù)缺乏, 種間類推時(shí)會(huì)受限; 無(wú)法清晰地給出藥物在靶組織和其他組織中的濃度時(shí)間關(guān)系; 不能反映生理變化對(duì)藥物在機(jī)體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄的影響。與傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)房室模型相比, 生理模型可以減少繁雜的重復(fù)性試驗(yàn), 降低大量的經(jīng)費(fèi)。生理模型可以描述由于環(huán)境或病理因素引發(fā)參數(shù)的改變, 準(zhǔn)確模擬藥物在不同情況下各器官中的變化, 更好地指導(dǎo)臨床合理用藥; 預(yù)測(cè)可食性組織中的藥物殘留量、殘留消除規(guī)律及休藥期,為食品動(dòng)物藥物殘留的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供科學(xué)依據(jù); 預(yù)測(cè)備選新藥在機(jī)體內(nèi)的藥時(shí)曲線, 簡(jiǎn)化新藥篩選程序, 降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[16]。在水產(chǎn)動(dòng)物的藥物殘留檢測(cè)中, 涉及的藥物和動(dòng)物種類繁多。生理藥動(dòng)學(xué)模型所具有種屬間、化合物間、組織間和不同暴露方式間外推的能力, 將發(fā)揮巨大的作用。

3.2 生理參數(shù)和藥物特異性參數(shù)

生理藥動(dòng)學(xué)模型的建立, 是基于具有詳細(xì)的生理解剖參數(shù)、藥物特異性參數(shù)和已有的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。通過(guò)目前的研究發(fā)現(xiàn), 魚類的生理解剖參數(shù)不夠豐富, 我國(guó)魚類的生參數(shù)的研究更是匱乏。有文獻(xiàn)報(bào)道由其他魚類的生理參數(shù), 代替我國(guó)魚類的生理參數(shù)。Yang等[17]曾經(jīng)采用虹鱒(Oncorhynchus mykiss)的生理參數(shù)代替鯽(Carassius auratus)的生理參數(shù),獲得了氟苯尼考不同給藥方式的類推。劉宇[6]從豬(Landrace)的參數(shù)外推到魚, 也實(shí)現(xiàn)了呋喃唑酮的殘留預(yù)測(cè)。這種方法雖然具有一定的局限性, 如果在不同種類的魚之間進(jìn)行類推, 可能生理參數(shù)的差異的重要性就顯現(xiàn)出來(lái)了。另外魚類的代謝資料缺乏, 許多藥物在魚類體內(nèi)的代謝仍不完善, 有些藥物代謝物和主要代謝物不明確; 有些藥物其代謝部位和代謝途徑已經(jīng)十分清楚, 但由于缺乏足夠的藥物特異性參數(shù), 也難以建立模型。因此, 關(guān)于我國(guó)魚類的生理參數(shù)和藥物代謝, 很有必要進(jìn)行深入研究。

3.3 喹烯酮生理藥動(dòng)學(xué)模型的建立

在模型的假設(shè)中, 設(shè)定了 5個(gè)器官模塊, 通過(guò)各個(gè)參數(shù)的代入擬合, 對(duì)喹烯酮的殘留消除成功擬合。目前, 通過(guò)生理藥動(dòng)模型預(yù)測(cè)藥物殘留的文獻(xiàn)較少, 僅見(jiàn)在少數(shù)動(dòng)物體進(jìn)行研究。Burr等[18]建立了三聚氰胺在豬體內(nèi)生理藥動(dòng)學(xué)模型, 預(yù)測(cè)可食性組織中的休藥期, 其建立的是三房室模型, 包括肝臟、腎臟和其他組織。藥物是通過(guò)口服進(jìn)入小腸, 然后進(jìn)入肝臟。Burr等[19]也建立了磺胺二甲嘧啶在豬體生理藥動(dòng)學(xué)模型, 成功預(yù)測(cè)了在各個(gè)組織中的殘留, 其中包括5個(gè)房室, 肝、腎、肌肉、脂肪和其他組織。Cortright等[20]建立的咪達(dá)唑侖在禽類體內(nèi)生理藥動(dòng)學(xué)模型包括 5個(gè)房室, 肝、腎、肌肉、脂肪和其他組織。Law等[21,22]建立了兩個(gè)關(guān)于土霉素在鮭 (Oncorhynehus tshawytscha) 體內(nèi)的生理藥動(dòng)學(xué)模型, 模型主要房室包括肝、腎、鰓、肌肉和其他組織, 通過(guò)模型的建立預(yù)測(cè)了在各個(gè)組織中的休藥期。Yang等[17]通過(guò)生理藥動(dòng)學(xué)模型的建立, 成功完成了氟苯尼考對(duì)鯽口服和肌注不同給藥方式的類推,其中有 6個(gè)房室, 包括鰓、肝、腎、腸、肌肉和其他組織。通過(guò)已有的研究發(fā)現(xiàn), 利用生理藥動(dòng)學(xué)模型預(yù)測(cè)藥物在動(dòng)物組織中的殘留, 只要包括主要的代謝器官、消除器官和可食性組織即可滿足要求。

在靈敏性分析中發(fā)現(xiàn), 心輸出量和消除率對(duì)藥物體內(nèi)的過(guò)程影響比分配系數(shù)的影響更為顯著, 這可能是因?yàn)榍皟烧咄瑫r(shí)影響藥物的分布和消除, 而后者僅影響其中的某一方面, 這也可能是血流限速型藥物的特點(diǎn)。

本次研究通過(guò)預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的殘差分析和比對(duì), 蒙特卡洛不確定分析, 對(duì)模型進(jìn)行評(píng)價(jià), 成功建立喹烯酮在草魚體內(nèi)5室生理藥動(dòng)學(xué)模型。本模型能夠?qū)︵┩诓蒴~體內(nèi)的殘留消除, 較好地進(jìn)行擬合和預(yù)測(cè), 在下一步的研究中我們將對(duì)模型的種內(nèi)和種間外推進(jìn)行詳細(xì)的研究。

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THE ESTABLISHMENT OF THE PHYSIOLOGICAL BASED PHARMACOKINETIC MODEL FOR QUINOCETONE IN GRASS CARP (CTENOPHARYNGODON IDELLUS)

XU Ning1,2, LIU Yong-Tao1,2, YANG Qiu-Hong1and AI Xiao-Hui1,2
(1. Yangtze River Fisheries Research Institute, Chinese Academy of Fishery Sciences, Wuhan 430223, China; 2. Hubei Freshwater Aquaculture Collaborative Innovation Center, Wuhan 430223, China)

An effective physiological-based pharmacokinetic (PB-PK) model can be used to analogize and extrapolate the in vivo drug concentrations in different administrations and environments, as well as in different species of animals, hence it has become more and more popular in the drug residual prediction in aquatic animals. In order to predict drug residues of quinocetone in grass carp (Ctenopharyngodon idellus), we established the PB-PK model of quinocetone in this study. We obtained the physiological and anatomical parameters of fish from literatures, and estimated the drug-specific parameters of quinocetone by fitting the existing data. We used the physiological pharmacokinetic software, asclXtreme, to make the model assumptions, to design the blood flow chart, to generate the mass balance equations and to complete the model fitting. Quinocetone was a small molecule drug, and its in vivo disposition was blood flow-limited. It was metabolized by the liver and excreted by the kidney. Quinocetone entered the intestine through oral administration and participated in the blood circulation after the metabolism in the liver. Therefore, five rooms were set including the liver, the kidney, the muscles, the intestine and the carcass. We established the 5-room PB-PK model of quinocetone after massive calculation and debugging. We successfully fitted the residual depletion curve after 60 consecutive days of feeding. The predicted results demonstrated that the drug concentration in the liver was higher than that in the kidney and the muscles, which was consistent with the experimental data. Our PB-PK model of quinocetone in grass carp could be an innovative tool for the test of drug residues.

Quinocetone; Ctenopharyngodon idellus; PB-PK Model; Drug residues; Residual depletion

S965.3

A

1000-3207(2015)03-0517-07

10.7541/2015.68

2014-06-23;

2014-11-24

中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)課題(2014A09XK04)資助

胥寧(1982—), 男, 山東萊蕪人; 博士; 主要從事水產(chǎn)藥理與毒理研究。E-mail: xuning@yfi.ac.cn

艾曉輝, E-mail: aixh@yfi.ac.cn