使用抗癲癇藥患者的撤藥問題

王萍 虞培敏 洪震

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200040）

對(duì)于癲癇緩解的患者，何時(shí)及如何撤藥目前尚存在爭議[1-2]，現(xiàn)醫(yī)生往往根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷或決定，缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。撤藥給患者帶來的利益顯而易見，包括避免抗癲癇藥的不良反應(yīng)、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和提高生活質(zhì)量等，但也可能增加癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，甚至引起難治性癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)。因此，選擇合適的撤藥時(shí)機(jī)及速度對(duì)癲癇患者的預(yù)后至關(guān)重要。

1 撤藥時(shí)機(jī)

對(duì)于癲癇緩解后何時(shí)撤藥，目前尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。最早的研究者認(rèn)為，至患者腦電圖無癇樣放電后即可撤藥；但隨后的研究發(fā)現(xiàn)，某些抗癲癇藥如丙戊酸鈉等可抑制患者大腦神經(jīng)元的癇樣放電活動(dòng)，撤藥前腦電圖正常的患者在逐漸撤藥的過程中其腦電圖可再次出現(xiàn)異常[3]，故撤藥前腦電圖對(duì)指導(dǎo)撤藥的價(jià)值已趨下降。目前，抗癲癇藥撤藥前患者的無發(fā)作期長短在決定撤藥時(shí)所起的作用受到越來越多的關(guān)注。自1994年Tennison等[4]提出應(yīng)于無發(fā)作期≥2年才考慮抗癲癇藥撤藥后，這一觀點(diǎn)已逐漸得到多數(shù)臨床醫(yī)生的認(rèn)可，盡管有些學(xué)者也根據(jù)自己的研究結(jié)果提出過不同的建議（表1）。此外，某些兒童良性癲癇因有自發(fā)緩解傾向，為避免藥物的不良反應(yīng)如認(rèn)知功能損害等，建議盡早撤藥[5]?，F(xiàn)大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于兒童癲癇患者，建議于其無發(fā)作期≥2年開始撤藥；對(duì)于成人癲癇患者，在撤藥前其應(yīng)達(dá)到更長的無發(fā)作期，一般為2 ~ 5年。

有以下因素的癲癇患者可適當(dāng)延長服藥時(shí)間：青少年起??；緩解期前病程長、發(fā)作次數(shù)多及頻率高；癥狀性癲癇；部分性發(fā)作（尤其是單純部分性發(fā)作）癲癇；有2種以上發(fā)作類型；難治性癲癇；撤藥時(shí)或撤藥后腦電圖異常；頭顱MRI檢查顯示有異常病灶；神經(jīng)系統(tǒng)體檢有陽性體征或精神發(fā)育遲緩等。不過，若抗癲癇藥的不良反應(yīng)影響患者的生活和工作、患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重或有妊娠需求等特殊情況，撤藥時(shí)機(jī)可略提前[15]。

表1 有關(guān)兒童和成人癲癇患者的抗癲癇藥撤藥時(shí)機(jī)的研究數(shù)據(jù)

2 撤藥速度

當(dāng)臨床醫(yī)生綜合各方面的因素決定可對(duì)癲癇患者撤藥時(shí)，他們面臨的另一問題是如何撤藥。有關(guān)學(xué)者已針對(duì)這一問題開展了不少研究，但現(xiàn)還未達(dá)成一致意見。目前針對(duì)兒童癲癇患者的研究認(rèn)為，抗癲癇藥的撤藥速度不影響患者的癲癇復(fù)發(fā)率。Tennison等[4]對(duì)平均起病年齡為4歲、平均開始撤藥時(shí)的年齡為11歲的149例兒童癲癇患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在6周和9個(gè)月內(nèi)完成撤藥的患者間的癲癇復(fù)發(fā)率無明顯差異，其中前者在撤藥后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高，而后者在撤藥后第4 ~ 5年內(nèi)最容易復(fù)發(fā)。Serra等[16]在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中分析了兒童癲癇患者在1和6個(gè)月內(nèi)撤藥與癲癇復(fù)發(fā)率間的關(guān)系，Olmez等[7]比較了在1 ~ 6和＞6個(gè)月內(nèi)完成撤藥與癲癇復(fù)發(fā)率間的關(guān)系，結(jié)果均得出撤藥速度不影響癲癇復(fù)發(fā)率的結(jié)論。為盡可能減少抗癲癇藥的不良反應(yīng)，對(duì)于兒童癲癇患者可快速撤藥。但對(duì)撤藥速度是否會(huì)影響成人患者癲癇復(fù)發(fā)率的研究甚少。從生活質(zhì)量及安全角度考慮，現(xiàn)多數(shù)臨床醫(yī)生認(rèn)為，對(duì)于成人癲癇患者也應(yīng)快速（≤3個(gè)月）撤藥。

不過，抗癲癇藥的撤藥速度亦與藥物種類有關(guān)。對(duì)于苯妥英鈉、丙戊酸鹽，可在短時(shí)間（幾天）內(nèi)撤完；對(duì)于卡馬西平、氨乙烯酸、拉莫三嗪等，可于2 ~ 3周內(nèi)逐漸撤完；對(duì)于氯硝西泮、撲米酮、氧異西泮等，需在幾周 ~ 幾個(gè)月內(nèi)緩慢撤藥；對(duì)于苯巴比妥，撤藥速度應(yīng)更慢，一般為幾年甚至更長的時(shí)間[5]。

3 撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

以往對(duì)抗癲癇藥撤藥的研究多以撤藥前無發(fā)作期≥2年的患者為對(duì)象，結(jié)果顯示患者在撤藥時(shí)及后的癲癇復(fù)發(fā)率為12% ~ 66%（表2）。其中，在撤藥后1和2年內(nèi)，兒童患者的無癲癇發(fā)作率分別為66% ~ 96%和61% ~ 91%，成人患者的無癲癇發(fā)作率分別為39% ~74%和35% ~ 57%。癲癇患者在撤藥后1年內(nèi)的癲癇復(fù)發(fā)率最高，達(dá)25%（95% CI: 21% ~ 30%）[13]。

有一些研究比較了癲癇緩解后撤藥組與繼續(xù)服藥組的癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示撤藥會(huì)增加癲癇患者的癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[12,14,17]。Specchio等[14]對(duì)330例使用單一抗癲癇藥治療后無發(fā)作期≥2年的癲癇患者進(jìn)行研究，根據(jù)患者及家屬意愿分為緩慢撤藥組（225例）和繼續(xù)服藥組（105例）并分別隨訪48和46.6個(gè)月，結(jié)果顯示撤藥組的癲癇復(fù)發(fā)率為50%，繼續(xù)服藥組的癲癇復(fù)發(fā)率為28%。但也有臨床試驗(yàn)得出了不同的結(jié)論。Lossius等[19]將使用單一抗癲癇藥治療后無發(fā)作期≥2年的癲癇患者隨機(jī)分為撤藥組（79例）和繼續(xù)治療組（81例），結(jié)果顯示撤藥組和繼續(xù)治療組在12個(gè)月內(nèi)的癲癇復(fù)發(fā)率分別為15%和7%，相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk, RR）為2.46（95%CI: 0.85 ~ 7.08，P＝0.095)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

抗癲癇藥撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括青少年起病、癲癇的嚴(yán)重程度高（如緩解前病程長、發(fā)作次數(shù)多、治療時(shí)間長等）、癥狀性癲癇、難治性癲癇（如早發(fā)性肌陣攣性腦病、Lennox-Gastaut綜合征、青少年肌陣攣型癲癇等）、部分性發(fā)作（尤其是單純部分性發(fā)作）癲癇、抗癲癇藥撤藥時(shí)或后腦電圖異常、神經(jīng)影像學(xué)檢查顯示存在異常、神經(jīng)系統(tǒng)體檢有陽性體征或精神發(fā)育遲緩等，而性別與家族史則未被證明與患者撤藥后癲癇復(fù)發(fā)有關(guān)。

表2 有關(guān)癲癇患者撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率的研究數(shù)據(jù)

1）起病年齡 起病年齡是影響癲癇患者預(yù)后的重要因素，至今已開展了不少相關(guān)研究。多數(shù)研究顯示，青少年期起病的患者撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率最高，成年期起病的患者次之，兒童期起病的患者最低[3,20-21]。Berg等[6]進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與兒童期起病的癲癇患者相比，青少年和成年期起病患者撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)RR分別為1.79（95% CI: 1.46 ~ 2.19）和 1.34（95% CI: 1.00 ~ 1.81）。這可能與青少年期起病癲癇中青少年肌陣攣型癲癇較多有關(guān)，該型癲癇屬難治性癲癇，90%以上的患者會(huì)在撤藥后癲癇復(fù)發(fā)[3]。但成年期起病患者較兒童期起病患者撤藥后更易癲癇復(fù)發(fā)的原因目前尚未明確。不過，也有研究認(rèn)為，因2歲以前起病的兒童患者通常合并有遺傳性代謝病、皮質(zhì)發(fā)育障礙等致癇因素，故2歲以前起病的兒童患者撤藥后更易癲癇復(fù)發(fā)[22]。

2）性別 對(duì)性別是否影響撤藥后癲癇復(fù)發(fā)，目前尚存在爭議。多數(shù)研究顯示，不同性別對(duì)抗癲癇藥撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的影響差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7,20,23-25]；但也有一些研究顯示，女性較男性患者撤藥后更易癲癇復(fù)發(fā)[7,23,26]。Olmez等[7]對(duì)200例（其中男性118例、女性82例）1月齡 ~ 15歲的已撤藥癲癇患者隨訪1年，結(jié)果顯示女性患者的癲癇復(fù)發(fā)率是男性的1.5倍[21]。

3）癲癇病因 研究表明，癥狀性癲癇患者因存在器質(zhì)性病變，抗癲癇藥撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率較高；而特發(fā)性癲癇患者除可能有遺傳傾向外，未被發(fā)現(xiàn)有明確病因，撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率相對(duì)較低。Berg等[6]進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與特發(fā)性癲癇患者相比，癥狀性癲癇患者撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)RR為1.55（95% CI: 1.21 ~ 1.98）。Specchio等[14]的研究顯示，抗癲癇藥撤藥后2年內(nèi)，特發(fā)性部分性發(fā)作癲癇患者的癲癇復(fù)發(fā)率為0，而癥狀性和隱源性部分性發(fā)作癲癇患者的癲癇復(fù)發(fā)率分別為43%和36%。

4）癲癇發(fā)作類型 抗癲癇藥撤藥后，部分性發(fā)作、尤其是單純部分性發(fā)作癲癇患者的癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大[9,23,27]，全面性發(fā)作癲癇中的全身強(qiáng)直-陣攣型和肌陣攣型發(fā)作患者的癲癇復(fù)發(fā)率也高，而失神型發(fā)作患者的預(yù)后較好[12,28]。Hawash等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，抗癲癇藥撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的患者中有3/4為部分性（伴或不伴全面性）發(fā)作癲癇患者。Tinuper等[27]的研究顯示，復(fù)雜和單純部分性發(fā)作癲癇患者撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率分別為45%和100%。此外，合并≥2種發(fā)作類型（如部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作）的癲癇患者撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率亦較高[3,29]。

5）兒童癲癇綜合征類型 兒童癲癇綜合征的類型在很大程度上決定著是否可對(duì)兒童患者撤藥及兒童患者撤藥后的預(yù)后。僅有一部分兒童癲癇綜合征如良性癲癇伴中央顳部棘波等的兒童患者撤藥后能維持長時(shí)間的緩解（表3），這些綜合征約占兒童癲癇患者總數(shù)的15%，對(duì)他們通常能夠成功撤藥。但青少年肌陣攣型癲癇、閱讀性癲癇等往往提示預(yù)后不良，這些綜合征約占兒童癲癇患者總數(shù)的10%，他們撤藥后極易復(fù)發(fā)[30]。不過，有約75%的兒童癲癇綜合征類型不能明確提示預(yù)后。

6）癲癇嚴(yán)重程度 許多反映癲癇嚴(yán)重程度的臨床特征都與癲癇患者抗癲癇藥撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)有關(guān)，這些臨床特征包括癲癇緩解前的病程、發(fā)作次數(shù)、治療時(shí)間、是否有2種發(fā)作類型和是否需要≥2種抗癲癇藥治療才能控制發(fā)作等。研究顯示，癲癇患者的病情越嚴(yán)重，其抗癲癇藥撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率越高。Specchio等[14]對(duì)330例無發(fā)作期≥2年的癲癇患者的研究發(fā)現(xiàn)，緩解前病程為3 ~ 5和6 ~ 10年患者撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率分別是病程為2年患者的1.6倍（95% CI: 0.6 ~ 3.7）和2.3倍（95% CI: 1.0 ~ 5.3），說明緩解前病程越長、撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大。其他一些研究也得到了類似的結(jié)論[11,17,21]。Ohta等[31]的研究指出，緩解前發(fā)作次數(shù)≥5次、抗癲癇藥治療≥5年或使用≥2種抗癲癇藥治療才能控制發(fā)作的患者撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率高。另有研究顯示，在使用抗癲癇藥后癲癇發(fā)作頻率高、緩解前發(fā)作次數(shù)多的患者撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大[8]。

表3 兒童癲癇綜合征類型與抗癲癇藥撤藥后的預(yù)后

7）腦電圖 抗癲癇藥撤藥時(shí)或后腦電圖異常、尤其是出現(xiàn)變異（如有新出現(xiàn)的癲癇波及癲癇波頻率增加、范圍擴(kuò)大或波形改變等）已被證明與癲癇患者撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Tinuper等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，在抗癲癇藥撤藥時(shí)出現(xiàn)腦電圖變異的患者中，有83%的患者撤藥后癲癇復(fù)發(fā)，而腦電圖正?；颊叱匪幒蟮陌d癇復(fù)發(fā)率為54%。Olmez等[7]對(duì)200例抗癲癇藥撤藥后的癲癇患者隨訪1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)撤藥后腦電圖異常和正?；颊叩陌d癇復(fù)發(fā)率分別為33.3%和16.1%（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。Verrotti等[32]的研究顯示，抗癲癇藥撤藥時(shí)腦電圖出現(xiàn)癇樣波的患者在癲癇復(fù)發(fā)患者中占67%，而在未復(fù)發(fā)患者中僅占10%，說明抗癲癇藥撤藥時(shí)腦電圖出現(xiàn)癇樣波是原發(fā)性部分性發(fā)作患者撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。因此，在抗癲癇藥撤藥期間需定期監(jiān)測患者的腦電圖，且對(duì)腦電圖出現(xiàn)癇樣波的患者應(yīng)重新給予抗癲癇藥并加量治療。

8）神經(jīng)影像學(xué) 有關(guān)神經(jīng)影像學(xué)與癲癇患者撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的研究較少。近來有研究對(duì)無發(fā)作期≥2年的84例癲癇患者隨訪≥2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)撤藥前MRI檢查正常的患者抗癲癇藥撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率為38%，而撤藥前MRI檢查提示海馬萎縮和呈T2高信號(hào)的患者撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率分別為72%和77%，提示MRI檢查異?；颊叱匪幒蟮陌d癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大[33]。

9）神經(jīng)系統(tǒng)體征及精神發(fā)育狀況 多項(xiàng)研究顯示，神經(jīng)系統(tǒng)體檢有陽性體征或精神發(fā)育遲緩的癲癇患者抗癲癇藥撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率高[11,14,20-21,23,34]。Berg等[6]對(duì)25項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)有運(yùn)動(dòng)缺陷和精神發(fā)育遲緩的患者撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)RR分別為1.79（95% CI:1.13 ~ 2.83）和1.66（95% CI: 1.30 ~ 2.12）。Delgado等[35]對(duì)無發(fā)作期≥2年的65例腦癱兒童患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)中樞性偏癱患者抗癲癇藥撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率明顯高于中樞性截癱患者（分別為61.5%和14.3%）。

10）家族史 Specchio等[21]分析了近20篇文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)僅3篇文獻(xiàn)顯示家族史與癲癇患者抗癲癇藥撤藥后的預(yù)后有關(guān)，其中有2項(xiàng)研究認(rèn)為有陽性家族史的患者撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率高[20,23]。Dooley等[23]對(duì)97例撤藥后無發(fā)作期＞1年的兒童癲癇患者平均隨訪32.4個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有和無陽性家族史的患者撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率分別為58%和31%（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。但有一項(xiàng)研究認(rèn)為，陽性家族史反可降低患者抗癲癇藥撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，原因可能與存在陽性家族史的患者多數(shù)為特發(fā)性癲癇患者且其腦內(nèi)無器質(zhì)性病變有關(guān)[21]。

5 癲癇復(fù)發(fā)后的癲癇控制

對(duì)于抗癲癇藥撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的患者，恢復(fù)原用藥后能否再次控制癲癇發(fā)作？他們是否會(huì)發(fā)展成為難治性癲癇？Camfield等[36]對(duì)367例無發(fā)作期為1 ~ 4年的兒童癲癇患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)撤藥后的癲癇復(fù)發(fā)率為30%，其中僅有1%的患者（3例）發(fā)展為難治性癲癇。Chadwick等[37]對(duì)409例抗癲癇藥撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行隨訪，3年后發(fā)現(xiàn)無發(fā)作期≥1年的患者占95%，5年后發(fā)現(xiàn)無發(fā)作期≥2年的患者占90%。該研究還發(fā)現(xiàn)，癲癇復(fù)發(fā)后癲癇較難控制的因素包括撤藥前無發(fā)作期短、復(fù)發(fā)的發(fā)作類型為部分性發(fā)作等。不過，Schmidt等[38]進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，19%（95% CI: 15% ~ 24%）的抗癲癇藥撤藥后癲癇復(fù)發(fā)患者恢復(fù)原用藥治療后無法再次控制癲癇發(fā)作，并指出有明確病因、部分性發(fā)作或有認(rèn)知功能缺陷的患者的預(yù)后不良。

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