青少年孤獨(dú)癥靜息態(tài)腦突顯網(wǎng)絡(luò)的功能影像學(xué)研究*

李 想何益群桑德恩郭文斌

青少年孤獨(dú)癥靜息態(tài)腦突顯網(wǎng)絡(luò)的功能影像學(xué)研究*

李 想1何益群1桑德恩1郭文斌2

【摘要】目的 探討青少年孤獨(dú)癥患者的腦突顯網(wǎng)絡(luò)的異常。方法 對15例青少年孤獨(dú)癥患者（研究組）和15名健康對照者（對照組）進(jìn)行3．0T靜息態(tài)腦功能磁共振掃描，使用獨(dú)立成分分析法對影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果 與對照組相比，研究組突顯網(wǎng)絡(luò)的左眶部額下回、左距狀裂周圍皮層、左額中回、右楔葉功能連通性減弱，右顳下回、右海馬旁回、右枕中回功能連通性增強(qiáng)。結(jié)論 青少年孤獨(dú)癥患者的靜息態(tài)腦突顯網(wǎng)絡(luò)存在多個腦區(qū)的功能連通性改變。

【關(guān)鍵詞】孤獨(dú)癥 功能磁共振 突顯網(wǎng)絡(luò) 獨(dú)立成分分析

孤獨(dú)癥是一種病因復(fù)雜的神經(jīng)精神發(fā)育障礙性疾病，主要表現(xiàn)為語言障礙、社會交流障礙、狹隘的興趣和重復(fù)刻板行為［1］。有研究者提出由腦島和前扣帶回作為中心節(jié)點(diǎn)組成的突顯網(wǎng)絡(luò)（Salience Network，SN）異?？赡軈⑴c了孤獨(dú)癥的病理機(jī)制，該網(wǎng)絡(luò)主要負(fù)責(zé)整合各種感覺信息，對識別外部刺激和注意分配起著非常關(guān)鍵的作用［2］，在與自我監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)（如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)）和任務(wù)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)（如執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)）之間起到一種類似“開關(guān)”的作用，即在從“覺察”達(dá)到“意識”的過程中起重要作用［3］。目前有研究認(rèn)為在眾多的腦功能網(wǎng)絡(luò)中，突顯網(wǎng)絡(luò)連通性的改變是孤獨(dú)癥患者的一個典型特征，甚至認(rèn)為進(jìn)一步量化該網(wǎng)絡(luò)的連通性改變可作為孤獨(dú)癥患兒的生物學(xué)標(biāo)志物［4］，但目前國內(nèi)外對于孤獨(dú)癥腦突顯網(wǎng)絡(luò)的研究結(jié)果不盡一致。本研究目的在于探討青少年孤獨(dú)癥患者的腦突顯網(wǎng)絡(luò)異常的模式，為以后進(jìn)一步的神經(jīng)病理機(jī)制研究提供初步的理論基礎(chǔ)。

1　對象與方法

1．1 對象 研究組來自于2014年1月～12月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院就診的孤獨(dú)癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-IV）中典型孤獨(dú)癥的診斷；（2）兒童孤獨(dú)癥評定量表（Childhood Autism Rating Scale，CARS）［5］評分＞30分，孤獨(dú)癥行為檢查量表（Autism Behavior

Checklist，ABC）［5］評分＞67分；（3）右利手；（4）3個月內(nèi)未服用任何精神科藥物；（5）年齡12～18歲；（6）患者監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有嚴(yán)重心、肝、腎等軀體疾病、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)疾?。唬?）伴有癲癇發(fā)作、創(chuàng)傷性腦損傷、智力發(fā)育遲滯或任何其他神經(jīng)、精神疾病。入組共15例，其中男12例，女3例；平均年齡（14．46±1．72）歲。對照組為按照性別、年齡匹配原則，在河南省新鄉(xiāng)市的一所初中及一所高中在校學(xué)生中隨機(jī)選擇。經(jīng)體格檢查、精神狀況檢查、發(fā)育水平粗查，未發(fā)現(xiàn)明顯的軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及發(fā)育延遲，均為右利手，入組者監(jiān)護(hù)人知情同意。共入組15例，其中男12例，女3例；平均年齡（14．21±1．57）歲。兩組之間的性別、年齡方面比較均無顯著性差異（P＞0．05）。

1．2 研究方法

1．2．1 研究工具 （1）CARS［5］：本量表由Schoplen （1980）編制，包括15個評定項(xiàng)目，按4級評分，依次為與年齡相當(dāng)?shù)男袨楸憩F(xiàn)、輕度異常、中度異常、重度異常，本量表最高分為60分。（2）ABC［5］：本量表由Krug（1978年）編制，該量表于1989年引進(jìn)中國后，經(jīng)過多年研究應(yīng)用，其信度、效度均較好。本量表由患者父母或與患者共同生活達(dá)兩周以上的人評定，由57個描述孤獨(dú)癥兒童的感覺、行為、情緒、語言等方面異常表現(xiàn)的項(xiàng)目，每項(xiàng)分值按其診斷意義給予1～4分賦分，可歸納為感覺、交往、軀體運(yùn)動、語言、生活自理等5個因子，最高分為158分，篩選界限分為53分，診斷分為67分以上。

1．2．2 臨床評定 孤獨(dú)癥的診斷由兩名精神科副主任醫(yī)師依據(jù)DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，兩人診斷一致方可入組。

1．2．3 圖像采集和處理 （1）圖像采集：本研究使用德國Siemens Verio 3．0T MR采集磁共振圖像，掃描時以橡皮塞塞住耳孔減少噪聲的干擾，頭部兩側(cè)用海綿墊固定，以減少頭部運(yùn)動。本研究采集靜息狀態(tài)的腦功能磁共振掃描（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）圖像，掃描參數(shù)：33層軸位掃描，層面厚度4 mm、層間隔0．4 mm，脈沖重復(fù)時間（TR）2 000 ms、回波時間（TE）30 ms、反轉(zhuǎn)角90°，圖像范圍（FOV）＝240 mm×240 mm，數(shù)據(jù)矩陣（Matrix）＝64×64，掃描時間500 s。（2）圖像預(yù)處理：使用SPM5（http：／／www．fil．ion．ucl．a(chǎn)c．uk／spm／）進(jìn)行功能磁共振成像數(shù)據(jù)的預(yù)處理。為得到穩(wěn)定的BOLD信號，去掉剛開始10個時間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，以便平衡磁場。對剩下的數(shù)據(jù)進(jìn)行時間層校正和頭動校正（剔除頭動超過2 mm或旋轉(zhuǎn)超過2°的圖像），數(shù)據(jù)進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾（Montreal Neurological Institute，MNI）標(biāo)準(zhǔn)腦空間的功能像模板并重新采樣至每體素3 mm×3 mm×3 mm。最后以8 mm為半高全寬進(jìn)行高斯平滑，為減小高頻生理噪聲的影響增加信噪比使數(shù)據(jù)更符合高斯場模型。

1．2．4 統(tǒng)計分析 使用GIFT（Group ICA fMRI Toolbox）軟件工具平臺對平滑后的數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立成分分析（Independent Component Analysis，ICA）。采用最大信息熵算法，依據(jù)最小長度描述（Minimum Description Length，MDL）準(zhǔn)則估計出最優(yōu)空間獨(dú)立成分。處理步驟包括兩次主成分分析簡化、ICA分離和重建，重建后的平均空間圖被轉(zhuǎn)化到z軸用于顯示。在WFU-PICKATLAS軟件（http：／／www．fmri．wfubmc．edu／cms／software）的IBASM-71標(biāo)準(zhǔn)腦圖譜選取“島葉、前扣帶回”構(gòu)建突顯網(wǎng)絡(luò)得到網(wǎng)絡(luò)模板。每個被試數(shù)據(jù)進(jìn)行sICA分離，得到26個獨(dú)立成分，選擇空間相關(guān)最大者為與網(wǎng)絡(luò)模板最匹配的成分，提取被試突顯網(wǎng)絡(luò)（component 14，r＝0．26）。在每組的每個獨(dú)立成分腦區(qū)，使用腦功能連接（FC）圖進(jìn)行單樣本t檢驗(yàn)分析，探測獨(dú)立成分腦區(qū)體素的顯著相關(guān)性。每一組的顯著性水平設(shè)定為P＜0．005，選用高斯隨機(jī)域（Gaussian Random Field，GRF）理論做多重比較的校正（最小z值＞2．807，P＜0．005為聚簇有意義），組別差異的比較使用體素-方向的雙樣本t檢驗(yàn)，每一組的顯著性水平設(shè)定為P＜0．005（GRF校正，最小z值＞2．807，P＜0．005為聚簇有意義）。組間比較限制在兩組單樣本t檢驗(yàn)結(jié)果的并集中進(jìn)行。

2　結(jié)果

兩組不同腦區(qū)差異比較 與對照組相比，研究組腦突顯網(wǎng)絡(luò)左眶部額下回、左距狀裂周圍皮層、左額中回、右楔葉功能連通性減弱，而右顳下回、右海馬旁回、右枕中回功能連通性增強(qiáng)，見表1。在蒙特利爾標(biāo)準(zhǔn)腦上直觀展示了二者的腦突顯網(wǎng)絡(luò)中有連通性差異的腦區(qū)，見圖1。

表1　青少年孤獨(dú)癥組與對照組ICA分析結(jié)果差異性腦區(qū)

圖1　兩組SN網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)功能連通性差異

3　討論

孤獨(dú)癥是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，影響到多個大腦認(rèn)知系統(tǒng)。目前對孤獨(dú)癥的腦功能影像學(xué)研究主要關(guān)注于腦功能連通性改變的性質(zhì)（增強(qiáng)或減弱）、范圍（局部或廣泛區(qū)域）以及與年齡的發(fā)展性改變（從幼兒到成年的時間性改變）。目前現(xiàn)有的“溝通不良理論”假說認(rèn)為患者的認(rèn)知障礙是由于額葉與其他大腦皮層的功能連通性減少造成的［6，7］，但也有研究認(rèn)為孤獨(dú)癥比對照組呈現(xiàn)各腦網(wǎng)絡(luò)的連通性增強(qiáng)［3］，而本研究在突顯網(wǎng)絡(luò)的不同腦區(qū)則觀察到不同的性質(zhì)改變。

在本研究中可以發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患者SN網(wǎng)絡(luò)中“右側(cè)枕中回、顳下回”功能連通性增強(qiáng)。枕-顳葉（主要涉及枕下回、顳下溝、顳下回等）參與社會認(rèn)知功能，并在識別和處理面部表情時發(fā)揮重要作用，盡管枕葉負(fù)責(zé)處理視覺信息，但如發(fā)生病變，則同時還會伴發(fā)出現(xiàn)記憶缺損和運(yùn)動知覺障礙等一系列臨床癥狀［8］。研究認(rèn)為由于孤獨(dú)癥患者枕-顳部的異常從而引起患者視覺感知構(gòu)建的功能障礙，并且患者早年的枕部異常（特別是與皮層間功能聯(lián)系的異常）通過擾亂認(rèn)知功能的整合在孤獨(dú)癥的發(fā)展中起到重要作用［8］。顳葉負(fù)責(zé)整合視／聽信息，產(chǎn)生對周圍環(huán)境的認(rèn)知［9］，參與“分心刺激任務(wù)”和“快速反應(yīng)任務(wù)”［10］，并在進(jìn)行“注意定向”時起重要作用［11］。有研究認(rèn)為顳葉受損患者會出現(xiàn)孤獨(dú)癥樣癥狀，因此目前存在顳葉的功能障礙可能與孤獨(dú)癥的所有癥狀都存在一定關(guān)系的觀點(diǎn)［12］。

本研究中發(fā)現(xiàn)研究組突顯網(wǎng)絡(luò)“海馬旁回”連通性增強(qiáng)。1937年P(guān)apez在對邊緣葉的研究中發(fā)現(xiàn)“海馬-乳頭體-丘腦前核-扣帶回-海馬旁回-海馬”神經(jīng)環(huán)路是情感行為的基礎(chǔ)，在之后的研究中逐漸完善邊緣系統(tǒng)的概念，如海馬、海馬旁回、杏仁核群、腦島、扣帶回、下丘腦、胼胝體下回、眶回、顳極以及乳頭體都屬邊緣系統(tǒng)，整個系統(tǒng)不但內(nèi)部互相連接，同時與其他腦區(qū)也存在廣泛聯(lián)系，在功能上與感覺／內(nèi)臟活動的調(diào)節(jié)以及情緒行為、學(xué)習(xí)和記憶等心理活動密切相關(guān)［13］。有研究指出孤獨(dú)癥兒童在海馬／海馬旁回顯示出強(qiáng)連通性［14］，并且患兒的重復(fù)刻板行為與海馬旁回連通性增強(qiáng)有關(guān)［15］。

在正常人的研究中發(fā)現(xiàn)：前額葉內(nèi)側(cè)區(qū)和眶額區(qū)接收來自杏仁核、紋狀體、邊緣結(jié)構(gòu)和顳葉視覺相關(guān)區(qū)域的直接傳入信息，另外通過丘腦背內(nèi)側(cè)核的大細(xì)胞層接受中腦網(wǎng)狀系統(tǒng)和顳下皮層的間接傳入信息，之后將信息整合并傳遞到背外側(cè)前額葉，這就暗示前額葉的內(nèi)側(cè)區(qū)和眶額區(qū)是監(jiān)測個體內(nèi)部狀態(tài)和動機(jī)以及傳遞信息到背外側(cè)前額葉的中繼站［16］。因此本研究中研究組在SN網(wǎng)絡(luò)左側(cè)眶部額下回、左側(cè)額中回連通性的減弱，不排除是由于作為中繼站的眶部額下回連通性降低而進(jìn)一步引起額中回的障礙。額下回屬運(yùn)動性語言中樞，負(fù)責(zé)整合語言詞匯以及對整個句子的理解，有研究顯示孤獨(dú)癥患者額下回的激活明顯減少，并認(rèn)為這種異?？赡苁枪陋?dú)癥患兒語言損傷的基礎(chǔ)［17］。額上／下回功能異常可能與執(zhí)行功能障礙有關(guān)，而額中回功能異常則可能與孤獨(dú)癥患者的手部刻板動作有關(guān)［18，19］。

另外，大腦的眶額區(qū)是“社會腦”的組成部分，眶額區(qū)皮質(zhì)受損的患者能夠識別他人情緒的意義但不能隨社會情境的改變調(diào)節(jié)個人行為，并導(dǎo)致了不恰當(dāng)行為的出現(xiàn)，因此這一皮層在評價社會信息以指導(dǎo)社會行為方面發(fā)揮重要功能［20］，由此可見此區(qū)域的障礙將可能會引起患者的社交障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患者突顯網(wǎng)絡(luò)中“右楔葉”連通性減弱，既往在對局部腦血流灌注量的研究中發(fā)現(xiàn)：孤獨(dú)癥患者社會交往量表的得分與楔葉的腦血流灌注量成負(fù)相關(guān)，并因此推測該區(qū)的功能下降可能會加重孤獨(dú)癥患者的社交困難［21］。然而也研究發(fā)現(xiàn)楔葉在執(zhí)行“重復(fù)性言語測試”的任務(wù)中激活增強(qiáng)，從而認(rèn)為楔葉的功能異?？赡芘c孤獨(dú)障礙患者的重復(fù)刻板言語有關(guān)［22］。由于本研究只進(jìn)行了靜息態(tài)掃描，未能在數(shù)據(jù)采集過程中加入任務(wù)刺激，從而無法明確相關(guān)腦區(qū)的具體功能意義，這需要在以后的研究中加以改進(jìn)。而目前對孤獨(dú)癥患者楔葉的功能機(jī)制觀點(diǎn)不一，尚有待進(jìn)行深入探討。

通過本研究可以發(fā)現(xiàn)青少年孤獨(dú)癥患者靜息態(tài)大腦突顯網(wǎng)絡(luò)中存在部分腦區(qū)的復(fù)雜性改變，并不是單一的連接增強(qiáng)或減弱，然而本結(jié)果尚不能揭示孤獨(dú)癥患者在靜息狀態(tài)下腦功能連接異常與哪些具體臨床癥狀相關(guān)。在后續(xù)工作中，我們將在增加樣本量的同時，

嘗試加入任務(wù)刺激進(jìn)行任務(wù)態(tài)的腦功能探討，并將腦影像學(xué)結(jié)果與臨床癥狀結(jié)合分析，以明確孤獨(dú)癥患者某一精神癥狀所對應(yīng)的具體腦功能區(qū)域。

參考文獻(xiàn)

［1］ Rutter M．Genetic studies of autism：from the 1970s into the millennium［J］．J Abnorm Child Psychol，2000，28（1）：3 －14

［2］ Menon V，Uddin LQ．Saliency，switching，attention and control：a network model of insula function［J］．Brain Structure and Function，2010，214（5－6）：655－667

［3］ Palaniyappan L，Liddle PF．Does the salience network play a cardinal role in psychosis An emerging hypothesis of insular dysfunction［J］．Psychiatry Neurosci，2012，37 （1）：17－27

［4］ Uddin LQ，Supekar K，Lynch CJ，et al．Salience network-based classification and prediction of symptom severity in children with autism［J］．JAMA Psychiatry，2013，70（8）：869－879

［5］ 李雪榮，陳勁梅．孤獨(dú)癥診療學(xué)［M］．長沙：中南大學(xué)出版社，2004：59－70

［6］ Just MA，Cherkassky VL，Keller TA，et al．Cortical activation and synchronization during sentence comprehension in high-functioning autism：evidence of underconnectivity［J］．Brain，2004，127（8）：1811－1821

［7］ Just MA，Keller TA，Malave VL，et al．Autism as a neural systems disorder：a theory of frontal-posterior underconnectivity ［J］．Neurosci Biobehav Rev，2012，36（4）：1292－1313

［8］ Kaya M，Karasalihoˇglu S，Ustün F，et al．The relationship between 99mTc-HMPAO brain SPECT and the scores of real life rating scale in autistic children［J］．Brain Dev，2002，26（3）：342－346

［9］ Zilbovicius M，Boddaert N，Belin P，et al．Temporal lobe dysfunction in childhood autism：a PET study．Positron emission tomography［J］．Am J Psychiatry，2000，157 （12）：1988－1993

［10］ Mirsky AF，Duncan CC．A nosology of disorders of attention ［J］．Ann N Y Acad Sci，2001，931（1）：17－32

［11］ Schultz J，Imamizu H，Kawato M，et al．Activation of the human superior temporal gyrus during observation of goal attribution by intentional objects［J］．J Cogn Neurosci，2004，16（10）：1695－1705

［12］ Zilbovicius M，Meresse I，Boddaert N．Autism neuroimaging ［J］．Rev Bras Psiquiatr，2006，28（1）：21－28

［13］ 蔣文華，劉才棟．神經(jīng)解剖學(xué)［M］．上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2002：357－380

［14］ Lynch CJ，Uddin LQ，Supekar K，et al．Default mode network in childhood autism：posteromedial cortex heterogeneity and relationship with social deficits［J］．Biol Psychiatry，2013，74（3）：212－219

［15］ Monk CS，Peltier SJ，Wiggins JL，et al．Abnormalities of intrinsic functional connectivity in autism spectrum disorders．［J］．Neuroimage，2009，47（2）：764－772

［16］ Elliott R，Deakin B．Role of the orbitofrontal cortex in reinforcement processing and inhibitory control：evidence from functional magnetic resonance imaging studies in healthy human subjects［J］．Int Rev Neurobiol，2005，65：89－116

［17］ Verhoeven JS，De Cock P，Lagae L，et al．Neuroimaging of autism［J］．Neuroradiology，2010，52（1）：3－14

［18］ Kennedy DP，Redcay E，Courchesne E．Failing to deactivate：resting functional abnormalities in autism［J］．Proc Natl Acad Sc USA，2006，103（21）：8275－8280

［19］ Philip RC，Dauvermann MR，Whalley HC，et al．A systematic review and meta-analysis of the fMRI investigation of autism spectrum disorders［J］．Neurosci Biobehav Rev，2012，36（2）：901－942

［20］ Bachevalier J，Loveland KA．The orbitofrontal-amygdala circuit and self-regulation of social-emotional behavior in autism［J］．Neurosci Biobehav Rev，2006，30（1）：97－117

［21］ 修麗娟．孤獨(dú)癥譜系障礙兒童SPECT腦血流灌注顯像研究［D］．廣州：中山大學(xué)，2010

［22］ Raichle ME，MacLeod AM，Snyder AZ，et al．A default mode of brain function［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（2）：676－682

*基金項(xiàng)目：新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院重點(diǎn)學(xué)科開放課題（編號：ZD200993）

作者單位：1．453002河南新鄉(xiāng)，新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 2．廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

A comparative study of the brain resting-state salience network for adolescents with autism．

LI Xiang，HE Yiqun，SANG Deen，et al．The Second Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，Xinxiang 453002，China

【Abstract】Objective To explore the abnormal function in the brain resting-state salience network for adolescents with autism．Methods A total of 15 adolescents with autism in study group and 15 healthy adolescents in control group were examined with the 3．0T resting-state Functional Magnetic Resonance Imaging（fMRI）and the results were analyzed with independent component analysis．Results The functional connectivities on Frontal-Inf-Orb-L，Calcarine-L，F(xiàn)rontal-Mid-L and Cuneus-R in study group were all significantly lower than those in control group，but the functional connectivities on Temporal-nf-R，ParaHippocampal-R and Occipital-Mid-R in study group were significantly higher than those in control group．Conclusion

There are abnormal functions for the brain resting-state salience network on some encephalic regions in the adolescents with autism．

【Key words】Autism Functional magnetic resonance imaging Salience Network Independent Component Analysis

收稿日期：（2015－02－25）

通訊作者：何益群，E-mail：yiqunhe＠163．com

doi：10．3969／j．issn．2095－9346．2015．04．001

【中圖分類號】R749．94

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】2095－9346（2015）－04－0241－04