睡眠剝奪影響恐懼情緒加工的認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制*

馮 攀 鄭 涌

(西南大學(xué)心理學(xué)部,重慶 400715)

1 引言

恐懼(fear)是一種基本的情緒,它是人類在面臨環(huán)境威脅時的適應(yīng)性反應(yīng)。而恐懼的學(xué)習(xí)在人類生存和適應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。絕大多數(shù)恐懼癥、焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)的患者都伴隨著睡眠障礙,而條件性恐懼(fear conditioning)是研究這些病癥的最好模型(Germain,2013;Grillon,2002;Spoormaker&Montgomery,2008)。條件性恐懼的加工過程可以分為以下4個過程：恐懼習(xí)得(fear acquisition),恐懼記憶鞏固(fear memory consolidation),恐懼記憶再鞏固(fear memory reconsolidation),恐懼消退(fear extinction)(Feng,Feng,Chen,&Lei,2014;Monfils,Cowansage,Klann,&LeDoux,2009;Schiller et al.,2009)。而睡眠以及睡眠剝奪與恐懼情緒的加工過程息息相關(guān),探明睡眠剝奪對恐懼情緒加工各環(huán)節(jié)影響,能夠?yàn)榕R床上治療和預(yù)防恐懼癥,焦慮癥,PTSD提供理論依據(jù)和干預(yù)指導(dǎo)。因此,研究睡眠剝奪對恐懼情緒加工的影響不僅具有重要的科學(xué)價值,也具有顯見的臨床意義。

2 睡眠階段對恐懼情緒加工過程的影響

睡眠與睡眠剝奪對恐懼情緒加工過程影響最為顯著的是恐懼記憶的鞏固過程、再鞏固過程和恐懼消退記憶的保持,其中快速眼動(rapid eye movement,REM)睡眠與非快速眼動(non-rapid eye movement,NREM)睡眠/慢波睡眠(slow wave sleep,SWS)與恐懼情緒加工各個階段的關(guān)系最為密切。而且研究睡眠剝奪影響恐懼情緒加工的認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制最常用的范式是條件化恐懼范式(fear conditioning)。在這個任務(wù)中,動物或人類習(xí)得條件性刺激

(conditioned stimulus,CS)或習(xí)得背景與非條件性刺激(unconditioned stimulus,US)間的連接,當(dāng)再次接觸習(xí)得過程中的背景或CS,會表現(xiàn)出相應(yīng)的恐懼反應(yīng)(比如動物的僵直行為、生理指標(biāo)皮膚電等)(Monfils et al.,2009;Schiller et al.,2009)。睡眠剝奪與恐懼情緒的習(xí)得,鞏固,再鞏固,消退以及消退后的再現(xiàn)息息相關(guān),而且研究發(fā)現(xiàn)REM

和NREM睡眠在各個加工階段的影響不同。綜合說來,REM 睡眠與恐懼情緒的習(xí)得,鞏固,再鞏固過程息息相關(guān)(Diekelmann &Born,2010;Pan,Storm,&Xia,2013;van der Helm et al.,2011),而NERM/SWS睡眠在恐懼的消退記憶保持過程中發(fā)揮著重要作用(Hauner,Howard,Zelano,&Gottfried,2013)。REM 睡眠剝奪損害著需要海馬參與和調(diào)節(jié)的背景性恐懼的學(xué)習(xí),而不影響杏仁核參與的線索性恐懼的學(xué)習(xí);學(xué)習(xí)后立即 REM 睡眠剝奪損害了背景性恐懼記憶的鞏固,而線索性恐懼記憶鞏固似乎不受睡眠剝奪的影響。REM睡眠剝奪損害了線索性恐懼的消退而對背景性恐懼的消退沒有影響,而且損害海馬非依賴性恐懼消退再現(xiàn)而對海馬依賴性任務(wù)沒有影響,其中SWS的睡眠剝奪對恐懼消退記憶的影響最為突出。

3 睡眠剝奪對恐懼情緒加工的影響

3.1 恐懼情緒表達(dá)與習(xí)得

有大量的研究發(fā)現(xiàn),睡眠剝奪后影響著恐懼情緒的習(xí)得與表達(dá)。行為上表現(xiàn)為睡眠剝奪后條件性恐懼習(xí)得更慢;而在恐懼情緒的表達(dá)中表現(xiàn)更為消極,神經(jīng)機(jī)制上表現(xiàn)為杏仁核(amygdala)的激活強(qiáng)度更高,而且與內(nèi)側(cè)前額葉(mPFC,medial prefrontal cortex)的功能連接也會更弱。有關(guān)的證據(jù)來自于動物和正常人的研究。

睡眠剝奪使條件性恐懼習(xí)得更慢?？謶謱W(xué)習(xí)又分為線索性恐懼學(xué)習(xí)和背景性恐懼學(xué)習(xí)。其中,僅呈現(xiàn)中性刺激 CS(聲音或者顏色方塊)就可引起動物或人類產(chǎn)生包括僵直、驚厥反應(yīng)增加、行為反應(yīng)抑制和生理指標(biāo)等在內(nèi)的恐懼反應(yīng)的學(xué)習(xí)為線索性恐懼學(xué)習(xí);而僅當(dāng)初學(xué)習(xí)的場景或環(huán)境就可引起動物或人類的恐懼反應(yīng)的學(xué)習(xí)為背景性恐 懼 學(xué) 習(xí)(Indovina,Robbins,Nú?ez-Elizalde,Dunn,&Bishop,2011)。Ruskin等人的研究表明,睡眠剝奪72小時后,嚴(yán)重削弱了大鼠背景性恐懼的學(xué)習(xí)(contextual fear learning),而不影響線索性恐懼的學(xué)習(xí)(cued fear learning);背景性恐懼學(xué)習(xí)需要海馬(hippocampus)的參與和調(diào)節(jié),而線索性恐懼需要杏仁核的參與調(diào)節(jié),這也間接說明了睡眠剝奪只影響需要海馬參與和調(diào)節(jié)的背景性恐懼的學(xué)習(xí),而不影響杏仁核參與的線索性恐懼的學(xué)習(xí)(Ruskin,Liu,Dunn,Bazan,&LaHoste,2004);Pinho等人(2013)采用條件化恐懼范式(fear conditioning)的研究發(fā)現(xiàn),老鼠睡眠剝奪 72小時后,在隨后的背景性恐懼學(xué)習(xí)中,表現(xiàn)為更少的僵直反應(yīng)。而且,睡眠剝奪減少了杏仁核中磷酸化環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(phosphorylated cAMP responsive element binding protein,pCREB)的表達(dá)。更有意思的發(fā)現(xiàn)是,在給予24小時的睡眠恢復(fù),在隨后的背景性恐懼學(xué)習(xí)中,杏仁核中pCREB的水平又恢復(fù)了,從而阻止了恐懼記憶的缺失(大鼠與控制組的僵直行為無顯著性差異)。該研究說明,睡眠剝奪通過降低杏仁核中pCREB的水平來削弱背景性恐懼的學(xué)習(xí),然而睡眠剝奪后的睡眠恢復(fù)可以阻止背景性恐懼記憶的缺失和恢復(fù)杏仁核中pCREB的水平。

睡眠剝奪在恐懼情緒的表達(dá)上更為消極,而且影響著杏仁核以及杏仁核與內(nèi)側(cè)前額葉間的功能連接。Yoo等人采用負(fù)性情緒圖片為研究材料,研究表明睡眠剝奪后杏仁核的活動顯著增強(qiáng),更為重要的是杏仁核與內(nèi)側(cè)前額葉間的功能連接減弱甚至是沒有(Yoo,Gujar,Hu,Jolesz,&Walker,2007);后來van der Helm等人(2011)采用負(fù)性到正性不同效價強(qiáng)度的情緒圖片,其研究也表明,白天非睡眠組再次經(jīng)歷相同的情緒圖片時,其對情緒圖片的主觀評定強(qiáng)度幾乎沒有變化,而睡眠組的主觀強(qiáng)度下降(尤其對于高強(qiáng)度的圖片);且非睡眠組的杏仁核的激活強(qiáng)度顯著強(qiáng)于睡眠組,而杏仁核與內(nèi)側(cè)前額葉的功能連接要弱于睡眠組。在REM睡眠階段,Gamma波的強(qiáng)度與杏仁核的強(qiáng)度和主觀評定強(qiáng)度的下降呈顯著的正相關(guān)。這種情緒不穩(wěn)定性可能與負(fù)責(zé)情緒加工的腦區(qū)活動有關(guān),與情緒加工密切相關(guān)的杏仁核、腦島(insula)和內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)的協(xié)同作用對睡眠剝奪的易感性可能是情緒加工紊亂的神經(jīng)基礎(chǔ)。最近的研究表明,相對于睡眠剝奪組,睡眠組在恐懼的習(xí)得任務(wù)中,其恐懼感減少的更多,小腦等區(qū)域的激活也更強(qiáng)(Spoormaker et al.,2010)。Peters等人(2014)發(fā)現(xiàn),睡眠剝奪降低了被試在恐懼習(xí)得任務(wù)中的習(xí)慣化反應(yīng),而且下丘腦和小腦的活動顯著增強(qiáng);不僅如此,下丘腦的激活強(qiáng)度也與恐懼的反應(yīng)強(qiáng)度呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)。

綜上所述,睡眠與睡眠剝奪與恐懼習(xí)得與表達(dá)息息相關(guān),而且睡眠剝奪對恐懼習(xí)得與表達(dá)的影響不同。具體說來,睡眠剝奪嚴(yán)重削弱了需要海馬參與和調(diào)節(jié)的背景性恐懼的學(xué)習(xí);而睡眠剝奪在恐懼情緒的表達(dá)上更為消極,而且杏仁核的活動顯著增強(qiáng),其與內(nèi)側(cè)前額葉的連接更弱甚至是沒有。研究表明,杏仁核、背側(cè)前扣帶回(dorsal anterior cingulate cortex,dACC)、腦島、顳葉、海馬和內(nèi)側(cè)額葉等腦區(qū)在恐懼的形成和表達(dá)中發(fā)揮著重要的作用。其中,杏仁核在恐懼的形成和表達(dá)中發(fā)揮著核心作用,海馬和內(nèi)側(cè)額葉對其進(jìn)行調(diào)節(jié)。在恐懼的形成和表達(dá)中,杏仁核、背側(cè)前扣帶回、腦島等腦區(qū)的激活強(qiáng)度與恐懼的反應(yīng)強(qiáng)度呈現(xiàn)顯著的正相關(guān);不僅如此,背側(cè)前扣帶回和腦島等腦區(qū)的皮層厚度與恐懼的反應(yīng)強(qiáng)度也呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)(Hartley,Fischl,&Phelps,2011;LaBar &Cabeza,2006;Linnman,Zeffiro,Pitman,&Miladet al.,2011;Milad et al.,2007)。目前關(guān)于睡眠剝奪影響恐懼習(xí)得的神經(jīng)機(jī)制的研究甚少,而且關(guān)于睡眠剝奪影響線索性恐懼和背景性恐懼學(xué)習(xí)的神經(jīng)機(jī)制的人類研究就更少,從對動物的研究的結(jié)論來看,睡眠剝奪削弱了背景性恐懼的學(xué)習(xí),其海馬在恐懼的習(xí)得過程中激活會更弱,而且睡眠剝奪也減少了杏仁核中 pCREB的表達(dá)(Josselyn,2010)。而睡眠剝奪對其需要杏仁核參與的線索性恐懼學(xué)習(xí)無影響,其激活強(qiáng)度也應(yīng)該無顯著性變化。但究竟睡眠剝奪是如何影響線索性恐懼和背景性恐懼學(xué)習(xí)還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。

3.2 恐懼記憶鞏固

恐懼記憶的鞏固是恐懼情緒加工中的重要環(huán)節(jié),而依賴海馬的背景性記憶鞏固尤其受到睡眠剝奪的影響。研究發(fā)現(xiàn),在恐懼情緒習(xí)得后,在一定時間窗口(0～5小時)給予睡眠剝奪,在隨后的背景性恐懼測量中,其恐懼反應(yīng)更小。在一定時間窗口內(nèi)給予睡眠剝奪,破壞了相關(guān)酶和蛋白質(zhì)的合成,進(jìn)而影響著恐懼記憶的鞏固。有關(guān)的證據(jù)來自動物和正常人的研究。

Graves等人的研究發(fā)現(xiàn),在老鼠恐懼習(xí)得后,睡眠剝奪有選擇性的削弱背景性恐懼記憶鞏固并且是有時間窗口的(睡眠剝奪在恐懼習(xí)得后0～5小時),而不影響線索性恐懼記憶鞏固,研究也間接說明睡眠剝奪影響著依賴海馬(hippocampusdependent)的恐懼記憶鞏固(Graves,Heller,Pack,&Abel,2003)。這種影響可能與睡眠剝奪干擾或破壞了酶和蛋白質(zhì)的合成,而這些酶和蛋白質(zhì)又與記憶鞏固和長時記憶息息相關(guān)。相關(guān)研究表明,睡眠剝奪改變著海馬的功能。睡眠剝奪破壞海馬體中蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)和環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的合成進(jìn)而干擾了長時記憶的形成(Bourtchouladze et al.,1998);同時睡眠剝奪還增加了磷酸二酯酶(phosphodiesterase 4,PDE4)的水平,進(jìn)而減少了cAMP的信號傳輸,從而阻止著長時記憶的形成。該研究說明,睡眠剝奪通過增加 PDE4蛋白酶活性,干擾了 cAMP信號傳輸,進(jìn)而影響著海馬的功能,導(dǎo)致長時記憶不能進(jìn)一步形成(Vecsey et al.,2009)。Hagewoud等人發(fā)現(xiàn)條件性恐懼學(xué)習(xí)后的立即睡眠剝奪(6小時),損害了背景性恐懼記憶的鞏固過程。具體說來,當(dāng)老鼠再次接觸當(dāng)初條件化恐懼習(xí)得的背景時,睡眠剝奪組表現(xiàn)為更少的僵直行為或更少的恐懼感,同時也伴隨著更少的腎上腺皮質(zhì)酮(adrenal corticosterone,CORT)水平;而且,睡眠剝奪組杏仁核和海馬的活動也更弱,即有更少的pCREB的表達(dá)。該研究說明,條件化學(xué)習(xí)后的立即的睡眠剝奪損害了背景性記憶的鞏固過程,影響著隨后背景性恐懼測試中神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)(下丘腦-垂體-腎上腺,HPA)和相關(guān)腦區(qū)(杏仁核、海馬等)的活動,而這些激素、蛋白質(zhì)和相關(guān)腦區(qū)(杏仁核、海馬等)與恐懼記憶的檢索和表達(dá)過程息息相關(guān)(Hagewoud,Bultsma,Barf,Koolhaas,&Meerlo,2011;Josselyn,2010)。Luo 等人發(fā)現(xiàn),在老鼠的快速眼動睡眠階段,其體內(nèi)的cAMP、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和 pCREB增加,而它們是海馬依賴型記憶鞏固過程中必不可少的物質(zhì)(Luo,Phan,Yang,Garelick,&Storm,2013)。最近又有研究發(fā)現(xiàn),向海馬體內(nèi)注射提高 cAMP水平的物質(zhì)章魚胺(octopamine),使睡眠剝奪損害海馬依賴型記憶的鞏固的作用減弱。該研究進(jìn)一步說明 cAMP在海馬依賴型記憶鞏固中的作用(Havekes et al.,2014)。不僅睡眠剝奪影響著背景性恐懼記憶的鞏固,后來又有研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪還影響著線索性恐懼記憶的鞏固。Kumar和Jha(2012)的研究發(fā)現(xiàn),線索性條件恐懼習(xí)得后進(jìn)行 6小時的睡眠剝奪,老鼠在隨后的線索性測試中表現(xiàn)為更少的恐懼反應(yīng)。Baran等人的研究也表明,相對于睡眠組,白天非睡眠組再次識別情緒圖片時,喚醒度明顯降低,而且效價也變得更為積極。表明了睡眠剝奪破壞記憶的鞏固過程,同時也減少了在隨后的情緒圖片再認(rèn)中情緒的反應(yīng)性(Baran,Pace-Schott,Ericson,&Spencer,2012)。

許多研究發(fā)現(xiàn)杏仁核與海馬是恐懼記憶鞏固的關(guān)鍵性腦區(qū),而且它們還在長時記憶的儲存中發(fā)揮著決定性的作用。有研究表明,老鼠在習(xí)得條件性恐懼后,恐懼喚起組老鼠的海馬內(nèi)磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated Protein Kinase B,pAkt)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 2(extracellular signal regulated kinase 2,ERK2)明顯增多(Pattwell,Bath,Casey,Ninan,&Lee,2011)。Rolls等人(2013)的研究表明,大鼠進(jìn)行條件恐懼的習(xí)得,其條件性刺激(CS)是氣體,在大鼠隨后的24小時NREM睡眠階段給予當(dāng)初習(xí)得過程中的氣體,加速了記憶鞏固過程,在 24小時后的測量中恐懼反應(yīng)也增強(qiáng);然而,在大鼠 NREM 睡眠階段,給予氣體(CS)之前,向基底外側(cè)杏仁核注射蛋白質(zhì)抑制劑茴香霉素(anisomycin),其它處理一樣,導(dǎo)致大鼠在隨后的測量中恐懼反應(yīng)明顯減少。這也間接說明睡眠剝奪損害了習(xí)得后恐懼記憶的鞏固過程以及鞏固過程中相關(guān)蛋白質(zhì)的合成。最近的研究表明,恐懼習(xí)得后,睡眠組的被試在隨后檢索階段的測試中恐懼更多,而且恐懼程度與REM睡眠的時間成正比,而且在隨后的測試中杏仁核也有顯著的激活;而在睡眠剝奪組中,其在恐懼檢索階段的測試中,恐懼感更小,而且杏仁核的激活也更低。說明了睡眠剝奪影響了恐懼記憶的鞏固過程,進(jìn)而影響了恐懼記憶的長時儲存(Menz et al.,2013)。對記憶鞏固的一系列研究表明,杏仁核以及額葉在恐懼記憶鞏固中發(fā)揮著重要作用。為了研究恐懼記憶鞏固的神經(jīng)基礎(chǔ)和各腦區(qū)的信息交流,Feng等人(2014)在條件性恐懼習(xí)得的范式(CS為顏色方塊,US為恐懼圖片)前后融入了靜息態(tài)(10 min),即恐懼習(xí)得之前的靜息態(tài)為基線(baseline),而恐懼習(xí)得之后的靜息態(tài)階段為記憶自動鞏固階段。用靜息態(tài)功能連接(resting state functional connectivity,RSFC)的方法發(fā)現(xiàn)在記憶鞏固階段,杏仁核與背側(cè)前扣帶回(dACC)、海馬(Hip)與腦島(insula)間的功能連接顯著增強(qiáng),而杏仁核與內(nèi)側(cè)前額葉間的功能連接則顯著減弱。運(yùn)用靜息態(tài)與條件性恐懼習(xí)得范式,Schultz等人的研究也表明,恐懼習(xí)得后,杏仁核與背內(nèi)側(cè)前額葉的連接顯著增強(qiáng)(Schultz,Balderston,&Helmstetter,2012)。

總的來說,睡眠剝奪不僅削弱了背景性恐懼記憶的鞏固,也削弱了線索性恐懼記憶的鞏固過程。在生物學(xué)基礎(chǔ)或神經(jīng)機(jī)制水平上,睡眠剝奪可能阻礙了恐懼記憶鞏固過程中相關(guān)蛋白質(zhì)的合成,同時也影響著海馬、杏仁核、額葉的活動以及它們之間的信息交流。睡眠剝奪影響著恐懼記憶的鞏固過程,這給我們治療與恐懼相關(guān)的情緒障礙(PTSD,恐懼癥等)提供了一條很好的治療思路。對與那些經(jīng)歷過創(chuàng)傷性事件(戰(zhàn)爭、地震等)的個人來說,立即給予睡眠剝奪,也許會起到很好的治療效果。

3.3 恐懼記憶再鞏固

恐懼記憶再鞏固過程中,存儲的信息處于不穩(wěn)定的狀態(tài),且再鞏固過程需要相關(guān)酶和蛋白質(zhì)的合成。在恐懼記憶再鞏固窗口內(nèi)恐懼記憶可以被改寫。其中,杏仁核與腹內(nèi)側(cè)前額葉(ventromedial prefrontal cortex,vmPFC)在其中發(fā)揮著重要的作用。目前睡眠剝奪對恐懼記憶再鞏固的影響研究甚少,但從恐懼記憶再鞏固的研究間接表明,睡眠剝奪可能會影響杏仁核和腹內(nèi)側(cè)前額葉的活動模式和其酶和蛋白質(zhì)的合成,進(jìn)而阻止恐懼記憶再鞏固的過程。

研究發(fā)現(xiàn),杏仁核和腹內(nèi)側(cè)前額葉在記憶再鞏固的過程中發(fā)揮著重要作用。Tronson等人的研究發(fā)現(xiàn),向基底外側(cè)杏仁核中注射 PKA催化劑6-BNZcAMP(6-benzoyl-cAMP),激活杏仁核中的PKA酶,從而加強(qiáng)了恐懼記憶的再鞏固過程,向基底外側(cè)杏仁核注射PKA抑制劑Rp-cAMPS,抑制了PKA酶的合成,從而損害了恐懼記憶的再鞏固過程(Tronson,Wiseman,Olausson,&Taylor,2006);Nader等人的研究發(fā)現(xiàn),向基底外側(cè)杏仁核注射蛋白質(zhì)抑制劑 anisomycin,而這種蛋白質(zhì)抑制劑阻礙核糖核苷酸向蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)化,進(jìn)而阻止了恐懼記憶喚醒后的再鞏固過程。該研究說明,恐懼記憶再鞏固需要基底外側(cè)杏仁核中蛋白質(zhì)的合成(Nader,Schafe,&Le Doux,2000)。Akirav 和Maroun(2006)發(fā)現(xiàn),向腹內(nèi)側(cè)前額葉注射蛋白質(zhì)合成抑制anisomycin或NMDA(N-methyl-D-aspartate)受體抑制劑APV(D,L-2-amino-5-phosphonovaleric acid),損害了長時記憶的再鞏固過程。該研究說明腹內(nèi)側(cè)前額葉中的蛋白質(zhì)合成和 NMDA受體也與恐懼記憶的再鞏固過程息息相關(guān)。Agren等人(2012)的研究表明,在恐懼記憶再鞏固的窗口外(喚醒后 6小時后)進(jìn)行恐懼記憶的消退,隨后的消退過程中可以發(fā)現(xiàn)杏仁核與恐懼的腦網(wǎng)絡(luò)(背外側(cè)前扣帶回,腦島,海馬)存在著功能連接。不僅如此,新近的研究也發(fā)現(xiàn),杏仁核與腹內(nèi)側(cè)前額葉在恐懼記憶的再鞏固中發(fā)揮著重要作用。為了研究恐懼記憶再鞏固的神經(jīng)機(jī)制及相關(guān)腦區(qū)的信息交流,重點(diǎn)關(guān)注了恐懼記憶喚醒后10分鐘的靜息態(tài)。用靜息態(tài)功能連接的方法發(fā)現(xiàn)在恐懼記憶再鞏固過程中,與非喚醒組相比,喚醒組的背側(cè)前扣帶回(dACC)和腹內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)的活動更加活躍;功能連接分析發(fā)現(xiàn),相比非喚醒組,喚醒組的杏仁核與腹內(nèi)側(cè)前額葉間的功能連接明顯增強(qiáng)(馮攀,2013)。Schiller等人的最新研究發(fā)現(xiàn),在恐懼記憶再鞏固窗口內(nèi)進(jìn)行消退,阻止了恐懼的自發(fā)的恢復(fù),而且腹內(nèi)側(cè)前額葉在其中發(fā)揮的作用也較少,具體表現(xiàn)為腹內(nèi)側(cè)前額葉活動更低,與杏仁核的功能連接更弱(Schiller,Kanen,LeDoux,Monfils,&Phelps,2013)。這也說明,在恐懼記憶再鞏固的窗口內(nèi)進(jìn)行消退,可能破壞了杏仁核與恐懼網(wǎng)絡(luò)之間的信息交流,而腦區(qū)之間的這種信息的交流正是恐懼記憶再鞏固的基礎(chǔ),也是恐懼記憶進(jìn)入長時記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)。

目前睡眠剝奪對恐懼記憶再鞏固影響的研究甚少,我們只能從相關(guān)恐懼記憶再鞏固的研究中間接得出,睡眠剝奪破壞了恐懼記憶的再鞏固過程,不僅破壞了恐懼記憶再鞏固過程相關(guān)蛋白質(zhì)和酶的合成,也影響了與恐懼記憶再鞏固關(guān)系最為密切的杏仁核和腹內(nèi)側(cè)前額葉的活動。睡眠剝奪也許和在恐懼記憶再鞏固的窗口內(nèi)進(jìn)行消退訓(xùn)練的效果是相似的,都改寫或者削弱了曾經(jīng)的恐懼記憶。給我們的啟示是,即使恐懼記憶經(jīng)歷了鞏固過程,對其喚醒后,再給予睡眠剝奪,也許能削弱隨后的恐懼的表達(dá)和反應(yīng)。

3.4 恐懼消退

關(guān)于消退目前存在兩種觀點(diǎn)：增強(qiáng)消退和損害再鞏固。增強(qiáng)消退的觀點(diǎn)認(rèn)為,消退過程增強(qiáng)了新的條件性刺激 CS與無事件的聯(lián)系(CS-no-event),而這種聯(lián)系和當(dāng)初習(xí)得的 CS-US的記憶相競爭(Bouton,2002;Duvarci &Nader,2004;Graham &Richardson,2011)。然而,損害恐懼記憶再鞏固的過程的觀點(diǎn)認(rèn)為,消退過程減弱或者消除了當(dāng)初的條件性刺激和非條件性刺激的聯(lián)系(Barak &Hamida,2012;Dudai,2006;Nader &Hardt,2009)。

以前的研究已經(jīng)證實(shí)恐懼消退不是對原有恐懼記憶的簡單遺忘,而是一種新的、主動的學(xué)習(xí)過程(Barad,2005),在某種程度上抑制了恐懼行為的表達(dá)。解剖上,恐懼消退涉及皮層和皮層下的一些區(qū)域,前額葉(prefrontal cortex,PFC)與杏仁核是與之最相關(guān)的兩個腦區(qū)(Barad,Gean,&Lutz,2006;Quirk,Garcia,&González-Lima,2006;Sotres-Bayon,Bush,&LeDoux,2004;Sotres-Bayon,Cain,&LeDoux,2006),海馬在背景性依賴的恐懼消退中起到很重要的調(diào)節(jié)作用(Bouton,Westbrook,Corcoran,&Maren,2006)。而且,杏仁核與腹內(nèi)側(cè)前額葉、背側(cè)前扣帶回與腹內(nèi)側(cè)前額葉和海馬與腹內(nèi)側(cè)前額葉間的功能連接與恐懼的消退過程密切相關(guān)(Kalisch et al.,2006;Lang et al.,2009)。最近有研究表明,恐懼條件化以后立即進(jìn)行睡眠剝奪雖損害了線索性恐懼的消退但對背景性任務(wù)沒有影響(Silvestri,2005)。然而,睡眠剝奪對恐懼消退訓(xùn)練后恐懼消退再現(xiàn)的影響又如何呢？研究發(fā)現(xiàn),恐懼消退訓(xùn)練后的睡眠剝奪(rapid eye movement sleep deprivation,RSD)對于恐懼消退記憶的影響是復(fù)雜的,RSD損害海馬非依賴性恐懼消退再現(xiàn),而對海馬依賴性任務(wù)沒有影響,并且這種損害依賴于恐懼消退訓(xùn)練后睡眠剝奪的時段,進(jìn)一步說明REM睡眠選擇性參與特定任務(wù)的記憶過程(付娟,2007;Fu et al.,2007)。Spoormaker等人(2010)的研究表明,睡眠剝奪損害了消退記憶的鞏固過程。具體說來,相對于睡眠剝奪組,睡眠組被試在隨后的消退記憶再現(xiàn)的過程中恐懼感明顯減少,而睡眠剝奪組幾乎沒什么變化。而且,在消退記憶再現(xiàn)的過程中,與消退密切相關(guān)的腹內(nèi)側(cè)前額葉和舌回的激活也更強(qiáng)。

最近的研究表明,睡眠剝奪損害了恐懼消退再現(xiàn)過程,并且左側(cè)顳中葉、雙側(cè)枕上葉和雙側(cè)枕中葉活動更強(qiáng)(Spoormaker et al.,2012);后來,又有研究發(fā)現(xiàn),在條件性恐懼的習(xí)得后,在 SWS過程中重新接觸當(dāng)初習(xí)得背景下的氣味,加強(qiáng)了隨后消退的效果;同時,海馬也在隨后的檢索中(retrieval)激活更弱,杏仁核的激活模式也發(fā)生了改變。這也間接說明睡眠剝奪可能損害消退的效果,特別是剝奪SWS(Hauner et al.,2013)。

總的說來,RSD對于恐懼消退記憶的影響是很復(fù)雜的。睡眠剝奪損害了線索性恐懼的消退而對背景性恐懼的消退沒有影響,而且損害海馬非依賴性恐懼消退再現(xiàn)而對海馬依賴性任務(wù)沒有影響。睡眠剝奪特別是SWS的剝奪對恐懼記憶的消退和消退再現(xiàn)的影響很大,同時也改變了相關(guān)腦區(qū)的活動模式(海馬,杏仁核等)。這就提示我們,當(dāng)給予消退訓(xùn)練后,需要確保充分的睡眠,特別是SWS階段的睡眠,這樣才能達(dá)到預(yù)期的消退或者治療效果。

4 總結(jié)與展望

綜上所述,睡眠剝奪損害恐懼的習(xí)得與表達(dá)、恐懼記憶的鞏固、再鞏固、消退以及再現(xiàn)等過程,并且影響著恐懼情緒網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)活動,進(jìn)而影響著恐懼各個加工過程的反應(yīng)。具體說來,睡眠剝奪削弱了需要海馬參與和調(diào)節(jié)的背景性恐懼的學(xué)習(xí),而不影響需要杏仁核參與的線索性恐懼的學(xué)習(xí)(Ruskin et al.,2004)。海馬可能是睡眠剝奪影響背景性恐懼學(xué)習(xí)的神經(jīng)基礎(chǔ)(Chen,Kim,Thompson,&Tonegawa,1996;Kim &Fanselow,1992;Phillips &LeDoux,1992)。同時,與情緒加工密切相關(guān)的杏仁核、腦島和內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)的協(xié)同作用對睡眠剝奪的易感性可能與恐懼學(xué)習(xí)密切相關(guān)。學(xué)習(xí)后立即進(jìn)行睡眠剝奪損害了背景性恐懼記憶的鞏固,而線索性恐懼記憶鞏固似乎不受睡眠剝奪的影響。睡眠剝奪破壞海馬體中酶PKA和環(huán)磷酸腺苷cAMP的合成進(jìn)而干擾了長時記憶的形成(Bourtchouladze et al.,1998);同時睡眠剝奪也增加了 PDE4蛋白酶的水平,進(jìn)而減少了 cAMP的信號傳輸,從而阻止著長時記憶的形成;通過減少pCREB的表達(dá),減弱了杏仁核和海馬的活動。睡眠剝奪損害著恐懼記憶再鞏固過程,杏仁核和腹內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)對睡眠剝奪的易感性可能是睡眠剝奪影響恐懼記憶再鞏固的神經(jīng)基礎(chǔ)。睡眠剝奪損害了線索性恐懼的消退而對背景性恐懼的消退沒有影響,而且損害海馬非依賴性恐懼消退再現(xiàn)而對海馬依賴性任務(wù)沒有影響。杏仁核、海馬和腹內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)可能是睡眠剝奪影響恐懼記憶消退和消退再現(xiàn)的神經(jīng)機(jī)制,同時這些腦區(qū)間的信息交流對睡眠剝奪的敏感性也與隨后的消退效果密切相關(guān)。綜觀這一領(lǐng)域,雖然研究者們從行為到神經(jīng)機(jī)制展開了大量研究,但由于睡眠剝奪影響恐懼情緒各個加工過程本身的復(fù)雜性,還存在著許多亟需解決的問題。未來的研究方向可以集中在以下幾個方面。

首先,睡眠剝奪與恐懼記憶再鞏固的關(guān)系有待深入研究。以往的研究只能間接證明睡眠剝奪損害著恐懼記憶再鞏固過程中杏仁核與腹內(nèi)側(cè)前額葉蛋白質(zhì)與酶的合成,進(jìn)而阻止恐懼記憶的再鞏固過程(Akirav &Maroun,2006;Nader et al.,2000;Tronson et al.,2006);同時,在恐懼記憶再鞏固的窗口內(nèi)進(jìn)行消退,可能破壞了杏仁核與恐懼網(wǎng)絡(luò)之間的信息交流,而腦區(qū)之間的這種信息的交流正是恐懼記憶再鞏固的基礎(chǔ),也是恐懼記憶進(jìn)入長時記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)(Agren et al.,2012;Schiller et al.,2013)。但直接研究睡眠剝奪對恐懼記憶再鞏固的行為與神經(jīng)機(jī)制研究甚少。目前靜息態(tài)技術(shù)成為研究恐懼記憶自動鞏固與再鞏固的范式,由此看來,將靜息態(tài)等技術(shù)融入到恐懼加工的研究中,對更為直接地理解睡眠剝奪對恐懼記憶再鞏固的影響(行為與神經(jīng)機(jī)制)也許能起到很好的作用。

其次,睡眠剝奪與恐懼情緒相關(guān)障礙的關(guān)系值得探討(恐懼癥、焦慮癥、PTSD等)。創(chuàng)傷性或壓力事件是 PTSD或者其他焦慮癥的誘發(fā)因素之一,而杏仁核在其中發(fā)揮著重要作用。有研究指出,經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件后,進(jìn)行睡眠剝奪,特別是REM的剝奪,可能是將來治療與恐懼情緒相關(guān)障礙的目標(biāo)(Menz et al.,2013)。

再者,警惕睡眠剝奪影響恐懼情緒加工在性別上的差異。研究發(fā)現(xiàn),性別差異普遍存在于恐懼情緒加工的各個過程中(Schwabe,H?ffken,Tegenthoff,&Wolf,2013;Williams et al.,2005)。未來的睡眠剝奪對恐懼情緒各個加工階段需要考慮性別差異。比如,考慮女性處于不同的生理期對睡眠剝奪影響恐懼情緒各個加工過程差異;為降低性別差異的影響,選擇的被試皆為男性等。

最后,需要考慮睡眠剝奪對恐懼情緒加工階段的不同影響。有關(guān)動物的研究表明睡眠剝奪72小時后,嚴(yán)重削弱了大鼠背景性恐懼的學(xué)習(xí),而不影響性索性恐懼的學(xué)習(xí)(Ruskin et al.,2004)。同時,也有研究表明,依賴海馬的背景性記憶鞏固尤其受到睡眠剝奪的影響(Graves et al.,2003)。最近又有研究表明,恐懼條件化以后立即進(jìn)行睡眠剝奪雖損害了線索性恐懼的消退而對背景性任務(wù)沒有影響(Silvestri,2005)。綜合說來,睡眠剝奪有利也有弊,那么如何充分的運(yùn)用睡眠剝奪來為恐懼相關(guān)的情緒障礙來提供治療思路呢？這就需要我們將睡眠剝奪對恐懼加工各個階段的不同影響區(qū)分開來,將睡眠剝奪實(shí)施在不同階段,如需要考察睡眠剝奪對恐懼記憶再鞏固階段的影響,就需要將睡眠剝奪實(shí)施在恐懼習(xí)得和喚醒之后。同時,還可考慮從生物分子水平找到睡眠剝奪影響恐懼情緒各個加工階段的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

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