血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

陸翠林綜述，張興燊審校（.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院藥學(xué)部，廣西南寧5300；.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧53000）

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

陸翠林1綜述，張興燊2審校
（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院藥學(xué)部，廣西南寧530011；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530001）

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥；高血壓；心力衰竭；心肌梗死

自從1981年第一個(gè)口服有效的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）——卡托普利（開搏通）被批準(zhǔn)上市以來(lái)，該類藥物的發(fā)展速度非?？?。到目前為止，大約有17種藥物被批準(zhǔn)上市。不同ACEI藥物有著相同的藥理學(xué)作用，現(xiàn)已被廣泛用于臨床，主要用于治療高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心?。?、慢性心功能不全等心血管疾病，是治療這些疾病的重要藥物。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)該類藥物對(duì)其他疾病也具有一定的治療作用?，F(xiàn)將近期ACEI臨床應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 概述

ACEI來(lái)源于蛇毒，1971年從巴西蝮蛇的蛇毒中分離出來(lái)。替普羅肽是首個(gè)發(fā)現(xiàn)的ACEI，其可以降低高血壓患者的血壓。但由于替普羅肽價(jià)格昂貴，并且是注射劑型，使用不方便。因此，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修飾改造，于1981年合成了第一個(gè)具有較好生物利用度的ACEI化合物——開博通，其對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensinconverting enzyme，ACE）的抑制作用較替普羅肽提高了2 000倍[1]。

ACEI的作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制ACE活性，從而抑制循環(huán)及局部組織血管緊張素（angiotensin，Ang）Ⅰ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，使AngⅡ生成減少，抑制緩激肽降解[2]，從而具有舒張血管、降低血壓的作用。其他的藥理作用還包括抑制血小板聚集、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗心肌缺血再灌注損傷和增加胰島素受體的敏感性等[3-4]。

目前，已合成了3代ACEI類藥物：第1代以卡托普利為代表，但其結(jié)構(gòu)中含巰基，故有咳嗽等不良反應(yīng)，耐受性差，使其應(yīng)用受限；此外，食物能影響其吸收，且半衰期較短，體內(nèi)消除快，每天多次給藥不方便。第2代是以依那普利、貝那普利、雷米普利和福辛普利為代表的前體藥物，這些藥物本身無(wú)活性，需經(jīng)過(guò)肝臟的肝藥酶代謝為二酸時(shí)才具有抑制ACE活性的作用；這些藥物半衰期較長(zhǎng)，結(jié)構(gòu)中無(wú)巰基，不良反應(yīng)??；其中貝那普利和福辛普利可經(jīng)肝、腎雙通道排泄，適用于高血壓伴肝、腎功能不全者。第3代以賴諾普利為代表，與ACE結(jié)合牢固，作用持久，不經(jīng)肝臟代謝，以原形藥物經(jīng)腎臟排出，更適用于高血壓伴肝功能不全者。

2 ACEI的臨床應(yīng)用

ACEI主要用于治療高血壓，對(duì)高血壓伴以下疾病者也具有很好的療效，如充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）、心肌梗死、糖尿病、糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）、左心室舒張功能不全、動(dòng)脈粥樣硬化等。雷米普利是第一個(gè)，也是唯一獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療55歲以上有冠心病、腦卒中、外周血管性疾病或糖尿病病史，伴一個(gè)或一個(gè)以上心血管危險(xiǎn)因素（高血壓、高脂血癥、吸煙等）患者的ACEI類藥物[5]。

2.1 高血壓ACEI主要通過(guò)阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）發(fā)揮抗高血壓作用。ACEI抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，阻止AngⅡ的形成，擴(kuò)張血管；減少醛固酮分泌，降低血容量從而降低血壓。ACEI在治療高血壓時(shí)一般不引起反射性心率加快，不出現(xiàn)水、鈉潴留，也不易產(chǎn)生耐受性，不影響血脂和血糖代謝，并可改善胰島素抵抗，對(duì)多器官具有保護(hù)作用[6]。臨床研究顯示，ACEI聯(lián)合利尿劑治療高血壓能顯著舒張高血壓患者血管，并且對(duì)高血壓患者的心率、血液生化檢測(cè)指標(biāo)無(wú)明顯影響[7]。ACEI聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensionⅡreceptor antagonist，ARB）治療腎性高血壓療效顯著，安全性高[8]。目前，ACEI已廣泛應(yīng)用于臨床各型高血壓的治療，而且新用途也在不斷地被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)中。

2.2 CHFCHF是一種復(fù)雜的臨床癥候群，是各種心臟疾病的終末階段。CHF往往伴RAAS的激活和AngⅡ水平升高[9-10]。因此，降低交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS活性，從而抑制心肌重構(gòu)是心力衰竭治療的關(guān)鍵。ACEI是目前用于治療心功能不全的重要藥物之一，該類藥物能預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，提高心臟及血管順應(yīng)性，改善左心室功能，從而緩解心力衰竭患者的臨床癥狀和提高患者生活質(zhì)量，并且能顯著降低心力衰竭患者病死率。臨床研究顯示，ACEI對(duì)輕、中、重度心力衰竭均有效[11]。其機(jī)制主要與抑制RAAS、減少緩激肽的降解、抑制醛固酮的分泌，從而降低全身血管阻力、降低心室壁張力有關(guān)。ACEI還可直接或間接降低血中兒茶酚胺和精氨酸加壓素水平，提高副交感神經(jīng)張力，使心肌耗氧量降低和排出量增加，因此，ACEI是治療CHF的重要藥物[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療CHF的基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯和培哚普利，6個(gè)月后患者心慌、氣短、呼吸困難等癥狀明顯減輕，部分患者可平臥及下床活動(dòng)；另外，左心室收縮末內(nèi)徑、舒張末內(nèi)徑均明顯降低，左心室射血分?jǐn)?shù)及6 min步行距離明顯增加[13]；另有研究發(fā)現(xiàn)，在CHF常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用賴諾普利和比索洛爾6個(gè)月后療效明顯高于CHF常規(guī)治療組。二者聯(lián)用可有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)患者心室重構(gòu)，降低CHF患者病死率和再住院率，且無(wú)明顯不良反應(yīng)[14]。一項(xiàng)針對(duì)年齡大于或等于70歲老年心力衰竭患者的臨床研究顯示，對(duì)于耐受性較差、身體免疫功能較弱的老年患者，ACEI能顯著改善其心功能[15]。

2.3 心肌梗死ACEI具有明顯的心肌保護(hù)作用，能減輕心肌缺血再灌注損傷，其機(jī)制與抑制氧自由基的產(chǎn)生、增加心肌血流量、減少梗死面積有關(guān)[16]。此外，ACEI還能降低缺血再灌注所致心律失常的發(fā)生，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，降低心力衰竭事件發(fā)生率[5，17]。國(guó)外有研究證實(shí)，ACEI用于心肌梗死患者的治療，可明顯減少梗死面積、顯著降低病死率和心力衰竭發(fā)生率[2-4]。國(guó)內(nèi)也有研究表明，普伐他汀聯(lián)合卡托普利可以使心肌梗死患者心血管事件發(fā)生率明顯下降[18]。

2.4 糖尿病流行病學(xué)研究顯示，糖尿病和高血壓有一定的關(guān)聯(lián)性，在高血壓患者中糖尿病患病率約為10%～20%，而糖尿病患者中約50%伴高血壓。胰島素缺乏或胰島素抵抗可導(dǎo)致血糖和血脂代謝紊亂，從而導(dǎo)致心血管產(chǎn)生病變。ACEI類藥物可增加糖尿病和高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗[19-20]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，糖尿病患者如出現(xiàn)微量清蛋白尿，無(wú)論有無(wú)高血壓均應(yīng)給予ACEI或AngⅡ拮抗劑治療[21]。Mavrakanas等[22]研究發(fā)現(xiàn)，ACEI能明顯延緩DN進(jìn)程，在腎小球病變伴蛋白尿時(shí)作用最為顯著。

2.5 DN和其他腎病蛋白尿和高血壓是慢性腎臟疾病常見臨床表現(xiàn)，DN是糖尿病最嚴(yán)重和常見并發(fā)癥之一。臨床研究證實(shí)，應(yīng)用ACEI阻斷血管緊張素系統(tǒng)，有助于減少腎病患者的蛋白尿，降低其發(fā)展為終末期腎病的危險(xiǎn)性[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI主要通過(guò)擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈、降低腎小球囊內(nèi)壓，從而改善由此發(fā)生的腎小球與腎功能損傷，同時(shí)，也通過(guò)減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)蓄積而延緩腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生[24-25]。國(guó)外有研究表明，無(wú)論對(duì)Ⅰ型或Ⅱ型DN還是非糖尿病腎病，應(yīng)用ACEI治療3～5周均可顯著降低蛋白尿、延緩腎小球?yàn)V過(guò)率的降低和血肌酐的升高、降低終末期腎病發(fā)生率，且ACEI應(yīng)用越早、時(shí)間越長(zhǎng)，療效越好。陳燕等[26]研究表明，ACEI對(duì)腎小管功能具有保護(hù)作用，能明顯減少DN患者尿清蛋白的排泄。有研究證實(shí)，ACEI的腎臟保護(hù)作用與降壓作用無(wú)關(guān)。但在腎動(dòng)脈阻塞、腎動(dòng)脈硬化或腎功能不全伴妊娠者應(yīng)禁用ACEI，因?yàn)樵谶@些狀況下，ACEI能增加腎功能損傷，升高血肌酐，甚至產(chǎn)生氮質(zhì)血癥。

2.6 左心室舒張功能不全有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI還可以抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活。腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）是一種心臟神經(jīng)激素，在血容量增加和壓力超負(fù)荷時(shí)反應(yīng)性地由心室肌細(xì)胞分泌。在收縮性或舒張性心力衰竭患者中均有所升高，而左心室收縮功能正常者BNP水平升高則有助于左室舒張功能障礙的診斷。黃桂芝等[27]研究了10例舒張功能不全患者，結(jié)果表明，ACEI和β-受體阻滯劑合用可增加冠狀動(dòng)脈灌注，改善心肌順應(yīng)性，是治療舒張功能不全性心力衰竭的有效藥物。楊青茹[28]研究了貝那普利對(duì)左心室收縮功能正常的原發(fā)性高血壓患者左心室舒張功能和血清BNP水平的影響，結(jié)果表明，貝那普利能明顯改善高血壓患者左心室舒張功能障礙和降低血清BNP水平，且左心室舒張功能障礙越嚴(yán)重者血清BNP水平降低越明顯。

2.7 其他近年來(lái)，也有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI可用于抗腫瘤、心肌纖維化、擴(kuò)張型心肌病和阿爾茨海默病等。但這些研究均還處于臨床前研究階段，希望不久的將來(lái)能在臨床上得到證實(shí)并廣泛應(yīng)用。

3 不良反應(yīng)

ACEI不良反應(yīng)輕微，患者一般耐受良好。除偶有惡心、腹瀉等消化道反應(yīng)或頭暈、頭痛、疲倦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)外，還包括以下幾個(gè)方面：（1）首劑低血壓，主要由口服吸收快、生物利用度高的藥物所致。（2）干咳，是ACEI較常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為10%～20%，也是被迫停藥的主要原因，停藥后可消失。干咳以依那普利發(fā)生率較高，福辛普利較低。（3）高血鉀，不同ACEI類藥物對(duì)血鉀的影響大同小異。（4）低血糖，主要原因?yàn)樵黾恿艘葝u素敏感性。（5）腎功能損傷，主要發(fā)生在腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化的患者。（6）胎兒畸形，可引起胎兒發(fā)育不良，甚至死胎。有些藥物可通過(guò)乳汁分泌，如福辛普利，故哺乳期婦女禁用。（7）血管神經(jīng)性水腫，多發(fā)生在口腔或臉部，多于用藥后第1個(gè)月左右發(fā)生，一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥。（8）含巰基的藥物可產(chǎn)生味覺(jué)障礙、皮疹和白細(xì)胞缺乏等。以上幾點(diǎn)不良反應(yīng)中以干咳和血管神經(jīng)性水腫發(fā)生率較高，在使用中應(yīng)予以特別注意。

4 展望

目前，ACEI在臨床上得到廣泛應(yīng)用，與其他降壓藥物比較，ACEI具有減少尿蛋白和改善腎功能的作用。大量研究表明，以ACEI為基礎(chǔ)聯(lián)合其他降壓藥具有提高療效、減少藥物用量、降低治療費(fèi)用、減少不良反應(yīng)和提高患者依從性等優(yōu)點(diǎn)。在慢性充血性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病及DN等方面ACEI也得到廣泛應(yīng)用。期望在不久的將來(lái)，除心血管疾病外，ACEI也能應(yīng)用于其他疾病的治療，如腫瘤和阿爾茨海默病等。

[1]張麗，劉國(guó)樹.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的發(fā)展之路[J].中國(guó)處方藥，2010（103）：36-38.

[2]吳志濤.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中的應(yīng)用[J].心血管病防治知識(shí)：學(xué)術(shù)版，2013（9）：95-96.

[3]Du Q，Wu J，Wang H，et al.Perindopril treatment promote left ventricle remodeling in patients with heart failure screened positive for autoantibodies against angiotensinⅡtype 1 receptor[J].BMC Cardiovasc Disord，2013，13：94.

[4]Marampon F，Gravina GL，Scarsella L，et al.Angiotensin-converting-enzyme inhibition counteracts angiotensinⅡ-mediated endothelial cell dysfunction by modulating the p38/SirT1 axis[J].J Hypertens，2013，31（10）：1972-1983.

[5]趙敏軍，韋永強(qiáng).抗高血壓藥的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，16（24）：3790-3792.

[6]吳曉慧.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑主要的臨床應(yīng)用[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2009，6（13）：1119-1120.

[7]劉洪，謝麗，王秋林.卡托普利聯(lián)合氫氯噻嗪在2級(jí)原發(fā)性高血壓降壓治療中的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10（3）：86-87.

[8]徐薇，侯明英，謝懷益，等.依那普利聯(lián)合氯沙坦治療老年腎性高血壓的臨床觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12（27）：5344-5346.

[9]朱平，馮青俐，孫新帥.充血性心力衰竭患者血鈉水平與神經(jīng)內(nèi)分泌激素及腦鈉肽水平關(guān)系的臨床研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22（26）：90-92.

[10]楊建峰，石亮，魏經(jīng)漢.慢性心力衰竭患者AngⅡ、Ald水平與左室平均室壁應(yīng)力的關(guān)系[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2011，9（9）：1360.

[11]郭靜萱，李海燕.慢性心力衰竭的診治進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2007，27（1）：11-13.

[12]李保維.卡托普利的臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)[J].山西職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，20（1）：94-95.

[13]鄒蓉.培哚普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性心力衰竭49例療效觀察[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，32（2）：372-373.

[14]于文武.賴諾普利聯(lián)合比索洛爾治療慢性充血性心力衰竭的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10（13）：165-166.

[15]戴閨柱.2015年美國(guó)慢性收縮性心力衰竭治療指南淺析[J].中華心血管病雜志，2005，33（12）：1065-1066.

[16]Mohanty IR，Arya DS，Dinda A，et al.Comparative cardioprotective effects and mechanisms of vitamin E and lisinopril against ischemic reperfusioninduced cardiac toxicity[J].Environ Toxicol Pharmacol，2013，35（2）：207-217.

[17]常海英，江永紅，楊剛，等.不同劑量培哚普利對(duì)充血性心力衰竭患者心臟功能的影響[J].中國(guó)藥房，2014，25（20）：1850-1852.

[18]劉澤榮.卡托普利聯(lián)合普伐他汀在急性心肌梗死治療中的臨床診治體會(huì)[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010，16（30）：87-88.

[19]Bitkin EC，Boyraz M，Taskin N，et al.Effects of ACE inhibitors on insulin resistance and lipid profile in children with metabolic syndrome[J].J Clin Res Pediatr Endocrinol，2013，5（3）：164-169.

[20]彭宙，黃玉華，符少楊.依那普利與纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用對(duì)慢性心力衰竭（CCHF）患者胰島素抵抗的影響研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2013，9（1）：149-150.

[21]于慶民.貝尼地平與卡托普利聯(lián)用治療30例高血壓合并糖尿病臨床療效觀察[J].工企醫(yī)刊，2010，23（2）：30-31.

[22]Mavrakanas TA，Gariani K，Martin PY.Mineralocorticoid receptor blockade in addition to angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensinⅡreceptor blocker treatment：an emerging paradigm in diabetic nephropathy：a systematic review[J].Eur J Intern Med，2014，25（2）：173-176.

[23]陳曉旺.纈沙坦與卡托普利單獨(dú)及聯(lián)合用藥治療糖尿病腎病的療效比較[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2014，54（1）：40-42.

[24]Touyz RM.Molecular and cellular mechanisms in vacular injury in hypertension：role of angiotensinⅡ[J].Curt Opin Nephrol Hypertens，2005，14（2）：125-131

[25]李生俊，張士軍.馬來(lái)酸依那普利逆轉(zhuǎn)早期糖尿病腎病的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11（22）：577-578.

[26]陳燕，申志祥，陳秀益，等.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑對(duì)糖尿病腎病早期腎小管功能的保護(hù)作用研究[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2008，22（4）：260-262.

[27]黃桂芝，藍(lán)寶瓊.舒張功能不全心衰10例臨床分析[J].海南醫(yī)學(xué)，2008，19（1）：58.

[28]楊青茹.鹽酸貝那普利對(duì)原發(fā)性高血壓左室舒張功能及血清腦鈉肽濃度的影響[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2007，26（1）：52-54.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.04.019

：A

：1009-5519（2015）04-0535-04

2014-08-24）

陸翠林（1971-），女，廣西南寧人，主管藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)和臨床藥學(xué)研究工作；E-mail：cuilin.3058@163.com。