晚期甲狀腺癌個體化靶向治療研究進(jìn)展

盧甜綜述，文芳審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南衡陽421000）

晚期甲狀腺癌個體化靶向治療研究進(jìn)展

盧甜綜述，文芳審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南衡陽421000）

甲狀腺腫瘤；信號傳導(dǎo)；個體化治療；索拉非尼；靶向治療；凡德他尼

最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤為甲狀腺癌[1-2]，乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和濾泡狀甲狀腺癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）屬于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）[3]，約占94.0%。基本的外科手術(shù)治療、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制性治療及對殘留甲狀腺組織的放射性碘治療（radioiodine therapy，RAI）組成了甲狀腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化治療[1]。術(shù)后，PTC和FTC患者隨之而來的就是測定基礎(chǔ)的和TSH刺激的甲狀腺球蛋白及頸部B超檢查。目前，甲狀腺癌患者10.0%～15.0%會復(fù)發(fā)，盡管一般甲狀腺癌的預(yù)后是良好的，但將近5.0%患者會轉(zhuǎn)移及對RAI失敗，表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性。在過去的2年內(nèi)，已證實了甲狀腺癌中多種途徑的體細(xì)胞突變與腫瘤的發(fā)展和演變密切相關(guān)，已有臨床研究評估了這些通路，甲狀腺癌患者疾病穩(wěn)定的意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)增值了。因此，現(xiàn)將DTC患者分子靶向治療的途徑和已經(jīng)開發(fā)的藥物綜述如下，以全面了解靶向治療在DTC治療中的研究進(jìn)展。

1 甲狀腺癌中涉及的信號分子

1.1 轉(zhuǎn)染重排（rearranged during transfection，RET）基因原癌基因RET編碼一種跨膜的酪氨酸激酶受體，基因位于10q11.2[4]。RET受體的內(nèi)部有一個結(jié)構(gòu)，包含2個能激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）區(qū)域。一旦被激活，RET引起酪氨酸殘基的自動磷酸化，為聯(lián)結(jié)蛋白錨定位點，協(xié)調(diào)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[如有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）及磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）通路]，對調(diào)控細(xì)胞生長非常重要[4]。

在PTC患者中，大鼠肉瘤（rat sarcoma，RAS）基因突變約為10.0%，RET/PTC融合基因重排占30.0%～40.0%，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（rapidly accelerated fibrosarcoma，B-Raf）基因突變?yōu)?0.0%～50.0%，在這些突變中沒有顯示是有重疊的。到目前為止，已經(jīng)報道了13種RET/ PTC重排形式，RET/PTC1和RET/PTC3是最常見的重排形式。在甲狀腺濾泡細(xì)胞中，RET/PTC重排是致癌的。甲狀腺髓樣癌（medullary carcinoma of thyroid gland，MTC）起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞，在甲狀腺癌中的發(fā)生率約為5.0%。約80.0%MTC是散發(fā)的，約20.0%構(gòu)成了遺傳型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2型（multiple endocrine neoplasia type 2 genetic types，MEN2）的一部分。MTC的發(fā)生與RET突變激活TK受體活性有關(guān)，在30.0%～50.0%散發(fā)的MTC中已被證明，使該受體成為了該類腫瘤的很好的靶目標(biāo)。

1.2 Raf基因在甲狀腺癌中發(fā)現(xiàn)最常見的基因突變是B-Raf突變，存在于約45.0%散發(fā)的PTC中[5]。在BRaf第15個外顯子處的V600E突變，存在于77.8%復(fù)發(fā)的甲狀腺癌中，該位點突變代表了90.0%以上Raf突變[5]。PTC中發(fā)生突變的Raf與腫瘤發(fā)生有著密切的關(guān)系，Raf激酶抑制劑在體外已被證明能減少RET或B-Raf的突變而有效抑制DTC細(xì)胞株的生長。

1.3 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）生長因子通過刺激或抑制新生血管形成而控制血管生成是一個復(fù)雜的過程。VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C均屬于VEGF家族。VEGF-A是腫瘤血管生成的主要中介，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和存活及增加血管通透性。與正常甲狀腺組織比較，在DTC中發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮素-2和VEGF高表達(dá)，因為其主要受體——血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）-2的表達(dá)上調(diào)了[6]。甲狀腺癌中VEGF表達(dá)的增加與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤大小的增加及預(yù)后不良有關(guān)[6]。

1.4 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）家族的細(xì)胞外蛋白配體的細(xì)胞表面受體就是EGFR（在人類為ErbB-1、HER1）。EGFR屬于ErbB受體家族，是屬于4類受體酪氨酸激酶的一種亞型，即EGFR（ErbB-1）、HER2/c-neu（ErbB-2）、HER3（ErbB-3）、HER4（ErbB-4）。不同類型的腫瘤包括肺癌、直腸癌和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤均與某些基因突變導(dǎo)致EGFR過表達(dá)或過度活躍密切相關(guān)。EGFR基因的過度增殖、突變或失去調(diào)控與30.0%上皮細(xì)胞癌相關(guān)。在甲狀腺未分化癌（undifferentiated carcinoma of thyroid gland，ATC）中EGFR過表達(dá)，與甲狀腺癌的侵襲及腫瘤進(jìn)展相關(guān)[7]。

1.5 RAS基因RAS基因中的NRAS、HRAS和KRAS基因在第12、13、61個密碼子發(fā)生點突變，特別是NRAS和HRAS在第61個密碼子的突變和KRAS在第12/13個密碼子的突變是最常見的。PI3K/AKT和MAPK通路被突變的RAS蛋白激活。RAS突變被證明存在于10.0%～15.0%PTC中，在FTC中更普遍（40.0%～50.0%）。約35.0%低分化癌和50.0%ATC中存在RAS突變，似乎與腫瘤的惡性行為相關(guān)[8]。此外，RAS突變存在于20.0%～40.0%甲狀腺濾泡狀腺瘤中，但目前尚不清楚是否代表FTC的侵襲前期。

1.6 配對盒基因8（Paired box gene 8，PAX8）/過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）γ基因重排[9]30.0%～40.0%FTC及5.0%嗜酸性細(xì)胞癌中顯示有PAX8/PPARγ的重排。與PAX8/ PPARγ相關(guān)且不攜帶任何RAS基因突變的癌癥通常顯示了好的預(yù)后，提示FTC的發(fā)展涉及2個不同的獨立的信號通路，即PAX8/PPARγ轉(zhuǎn)位或RAS突變。PAX8/ PPARγ重排甚至在2.0%～10.0%甲狀腺濾泡狀腺瘤中被發(fā)現(xiàn)，在濾泡性乳頭狀甲狀腺癌中也有，該類型占PTC很小的百分比（1.0%左右）。

2 甲狀腺癌的靶向治療

2.1 RET信號通路酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）——伊馬替尼（imatinib）已被美國食品藥品監(jiān)督管理局、歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評估機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于對胃腸道間質(zhì)瘤和慢性粒細(xì)胞性白血病的治療[10]。在表達(dá)BCR-ABL融合基因（bcr-abl fusion gene）、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、干細(xì)胞因子（stemcellfactor，SCF）和干細(xì)胞因子受體（stem cell factor receptor，c-kit）的細(xì)胞中，伊馬替尼能抑制其增殖和誘導(dǎo)凋亡。

在一項納入15例確診為MTC患者的Ⅱ期臨床研究中給予伊馬替尼600 mg/d，在客觀反應(yīng)下劑量逐步增加到800 mg/d。中位治療時間為4個月，沒有發(fā)現(xiàn)客觀反應(yīng)[11]。隨后，在另一項納入9例確診為MTC患者的研究中接受伊馬替尼600 mg/d，中位治療時間為3個月。7例患者經(jīng)治療后病情穩(wěn)定達(dá)3個月，其中1例患者病情穩(wěn)定持續(xù)12個月。中位無進(jìn)展存活期為6個月，沒有發(fā)現(xiàn)臨床反應(yīng)[12]。

2.2 Raf激酶信號通路多靶點激酶抑制劑——索拉非尼（sorafenib）以VEGFR-1、VEGFR-2、B-Raf、RET和c-kit為靶目標(biāo)。已經(jīng)發(fā)表了2個關(guān)于晚期轉(zhuǎn)移性碘治療失敗甲狀腺癌患者使用索拉非尼的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果。第1個試驗入選了56例PTC患者，6例患者病情部分緩解，23例患者病情穩(wěn)定持續(xù)6個月以上，中位無進(jìn)展存活期為15.0個月，中位部分緩解時間為7.5個月[13]。第2個試驗入選了30例患者，給予口服400 mg索拉非尼治療（每天2次），16例患者病情穩(wěn)定持續(xù)了14～89周，其中7例病情穩(wěn)定持續(xù)18～84周；中位無進(jìn)展生存時間為79周；95%患者甲狀腺球蛋白水平降低（平均減少70.0%）。因為藥物不良反應(yīng)，1例患者死于肝功能衰竭。

在以前的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，國際多中心隨機(jī)雙盲Ⅲ期試驗進(jìn)行了在局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAI失效甲狀腺癌患者使用索拉非尼的研究。為了探討索拉非尼是否能提高這些患者的無進(jìn)展存活時間，將380例局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAI失效DTC患者（PTC、FTC、甲狀腺嗜酸性細(xì)胞癌或低分化癌）按1∶1比例隨機(jī)分為兩組，其中一組給予索拉非尼，另一組給予安慰劑，試驗還在進(jìn)行中，結(jié)果尚需等待[14]。

2.3 VEGF信號通路

2.3.1 凡德他尼（vandetanib）凡德他尼是以VEGFR-2、VEGFR-3和RET為靶目標(biāo)的多靶點激酶抑制劑[15]，因為其對RET活化和血管生成的作用，是一項很有前途的研究，Wells等[16]進(jìn)行了關(guān)于MTC患者應(yīng)用凡德他尼的Ⅱ期臨床試驗，選擇有RET基因突變和局部晚期或有轉(zhuǎn)移的MTC患者，服用凡德他尼300 mg/d。入選了30例患者，6例患者病情部分緩解，9例患者病情穩(wěn)定。觀察到的不良事件（發(fā)生于50.0%以上患者）有腹瀉、惡心、皮疹等。

在2010美國臨床腫瘤學(xué)會（american society ofclinical Oncology，ASCO）會議上展示了ZATA試驗結(jié)果，一項在局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC患者中分別應(yīng)用300 mg/d凡德他尼與安慰劑治療的雙盲隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗，包括331例平均年齡為52歲的患者，其中56.0%患者存在RET突變。平均隨訪24.0個月后，凡德他尼組與安慰劑組比較，無進(jìn)展存活時間、總體反應(yīng)率和疾病控制率增加了[17]。顯示了在MTC患者中使用該種激酶抑制劑延長了無進(jìn)展存活時間，由于這種跡象，美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局（european medicines agency，EMA）批準(zhǔn)了應(yīng)用凡德他尼。

2.3.2 舒尼替尼（sunitinib）舒尼替尼以c-kit、VEGFR-2、PDGFR、RET、FMS樣酪氨酸激酶3（Fms-liketyrosine kinase，F(xiàn)LT-3）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子-1（colony stimulating factor-1，CSF-1R）為靶目標(biāo)[18]，在甲狀腺癌發(fā)展中具有至關(guān)重要的作用。舒尼替尼是RET/PTC致癌蛋白的一種有效抑制劑。臨床前研究表明，其能降低信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）活性，引起RET/PTC自身磷酸化，并阻止RET/PTC的轉(zhuǎn)化能力，其也能抑制甲狀腺癌細(xì)胞株（TPC-1）的生長。在2008 ASCO會議上，呈現(xiàn)了一項舒尼替尼Ⅱ期臨床試驗的初步結(jié)果。研究包括43例MTC和DTC患者，服用舒尼替尼50 mg/d，采取服4周停2周的方案[19]。在31例DTC患者中，總體反應(yīng)率為13.0%，68.0%患者病情穩(wěn)定；而在MTC患者中沒有發(fā)現(xiàn)有反應(yīng)的證據(jù)，盡管觀察到83.0%患者病情穩(wěn)定[19]。血小板減少、粒細(xì)胞減少、疲勞、高血壓和胃腸道癥狀是舒尼替尼的不良反應(yīng)。

2.3.3 卡博替尼（cabozantinib）另一種對抗甲狀腺癌很有前途的治療是口服卡博替尼。其以VEGFR-1、VEGFR-2、C-MET、RET、c-kit為靶點[20]。Kurzrock等[21]在37例MTC患者中進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，每日最大耐受劑量為175 mg。37例患者中病情部分緩解15例，病情穩(wěn)定達(dá)6.0個月或更長時間15例。天門冬氨基酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹瀉、炎癥、厭食、疲勞、惡心、嘔吐、高血壓為常見不良反應(yīng)。在大多數(shù)MTC患者中血漿降鈣素和癌胚抗原較前顯著降低。2012年11月美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了卡博替尼用于治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌。該批準(zhǔn)是基于在330例轉(zhuǎn)移性MTC患者中與安慰劑比較，無進(jìn)展存活時間大量延長（中位無進(jìn)展存活時間分別為11.2、4.0個月）[22]。

2.3.4 帕唑帕尼（pazopanib）帕唑帕尼能抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和c-kit，是一種小分子抑制劑，已被批準(zhǔn)用于腎癌的治療。一項Ⅱ期臨床試驗入選了39例患者，應(yīng)用帕唑帕尼800 mg/d，48.6%患者病情部分緩解；88.0%患者甲狀腺球蛋白水平較前顯著降低（＞30%）；21例患者病情進(jìn)展，中位無進(jìn)展存活時間為11.7個月[23]。帕唑帕尼的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、疲勞、皮膚色素減退、貧血、惡心、嘔吐和腹瀉。

2.4 EGFR信號通路

2.4.1 吉非替尼（gefitinib）EGFR-TK抑制劑——吉非替尼已被證明對非小細(xì)胞肺癌患者的治療是有效的。RET/PTC1和RET/PTC3上調(diào)EGFR的表達(dá)，此外，吉非替尼在微摩爾濃度水平能抑制甲狀腺癌細(xì)胞株和RET轉(zhuǎn)染細(xì)胞株的生長。吉非替尼通過加強(qiáng)電離輻射誘導(dǎo)使EGFR-TK失活，從而抑制FTC和ATC細(xì)胞株增殖。

在一項1例ATC患者間歇大劑量使用吉非替尼與固定劑量多西紫杉醇的研究中，在劑量水平1 500 mg時能使病情部分緩解[24]。在一項Ⅱ期臨床試驗中，晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌患者（DTC患者18例、MTC患者4例）服用吉非替尼250 mg/d，32.0%患者腫瘤體積減小了（但均不符合部分緩解標(biāo)準(zhǔn)），48.0%患者病情穩(wěn)定達(dá)3.0個月，12.0%患者病情穩(wěn)定持續(xù)12.0個月，24.0%患者為6.0個月。總存活時間和中位無進(jìn)展存活時間分別為17.5、3.7個月，表明吉非替尼作為單藥治療不可能有顯著的臨床療效。最常見的不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、皮疹、厭食等[25]。

2.4.2 PPARγ信號通路PPARγ為核激素受體超家族中的一員，其活化能引發(fā)在不同類型哺乳細(xì)胞中抗腫瘤及抗炎作用。在人類甲狀腺癌細(xì)胞中，PPARγ配體能誘導(dǎo)凋亡及抑制增殖，在甲狀腺癌中能誘導(dǎo)再分化。有研究評估了5種人類ATC細(xì)胞株中PPAR γ基因及蛋白的表達(dá)[26]，與PTC比較，在5種不同ATC細(xì)胞株中，PPARγ基因及蛋白表達(dá)水平明顯增高。PPARγ配體通過誘導(dǎo)凋亡和下調(diào)這些細(xì)胞株的侵襲性來抑制細(xì)胞增殖[26]。其他的一些研究也證實了這些結(jié)果。Chung等[27]也評估了在ATC細(xì)胞株中（OCUT-1、ATC-1）PPARγ的作用，在這些細(xì)胞中PPARγ是表達(dá)的及發(fā)揮作用的，被其特殊配體（如曲格列酮和15-去氧-12，14-前列腺素J2等）活化的PPARγ能抑制細(xì)胞生長。Aiello等[28]研究了2種PPARγ激動劑——羅格列酮和環(huán)格列酮在ATC細(xì)胞株中的生物效應(yīng)，羅格列酮和環(huán)格列酮抑制了細(xì)胞遷移和生長，提高了凋亡率。最近，有學(xué)者提出了一種新的高親和力的PPARγ激動劑——RS5444，通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑P21的表達(dá)來抑制細(xì)胞增殖。

2.5 靶向治療的耐藥盡管取得了一些矚目的進(jìn)步，但一些臨床試驗表明，因為獲得性的耐藥導(dǎo)致大部分對治療敏感的患者又會復(fù)發(fā)。為此，研究耐藥性的產(chǎn)生原因及二代抗耐藥藥物的生產(chǎn)是非常重要的[29]。靶向治療中獲得性耐藥與原來存在于癌細(xì)胞中的最小亞克隆癌細(xì)胞基因組的變化密切相關(guān)[30]。如至少有50.0%慢性粒細(xì)胞性白血病患者復(fù)發(fā)，用伊馬替尼治療，在ABL激酶結(jié)構(gòu)域存在突變，所有這些突變似乎降低了藥物敏感性[30]。由于這些原因，第2代ABL抑制劑已被開發(fā)[如尼洛替尼（達(dá)希納）和達(dá)沙替尼）[29]，可以繞過大多數(shù)耐伊馬替尼的ABL突變，對復(fù)發(fā)慢性粒細(xì)胞白血病患者表現(xiàn)出顯著的臨床療效。鑒于上述原因，新的有效的化合物的鑒定對治療侵略性強(qiáng)的DTC是很有必要的。

3 小結(jié)

分子信號通路中，RET、B-Raf和VEGFR-2似乎成為了對在甲狀腺癌發(fā)展中最有臨床意義的靶目標(biāo)。有遺傳學(xué)改變的新型化合物的開發(fā)對甲狀腺癌發(fā)展具有至關(guān)重要的作用。新的藥物的引入，克服了對RAI和TSH抑制性治療失敗DTC患者缺乏有效治療這個難題。已經(jīng)證實了在患者中使用抗血管生成抑制劑，如凡德他尼治療MTC及索拉非尼治療DTC取得很好的效果。然而，使用TKI治療對生存的影響還是比較溫和的，而且TKI治療的耐藥性及逃逸現(xiàn)象已被描述。為了達(dá)到延長壽命及保證好的生活質(zhì)量的目標(biāo)，新的化合物的開發(fā)很有必要。此外，不貴的個人基因組分析的到來可能會導(dǎo)致患者的特殊化、個體化照顧的新時代。而且，在體外測試這些藥物對原代甲狀腺癌細(xì)胞（從每例患者中獲得的）的可能性，可以幫助提高治療的個性化，盡量避免無效治療。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.04.018

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：1009-5519（2015）04-0532-04

2014-08-17）

盧甜（1989-），女，湖南婁底人，碩士研究生，主要從事臨床醫(yī)學(xué)的研究；E-mail：425055780@qq.com。