圍手術(shù)期吡柔比星膀胱灌注預(yù)防非肌層浸潤性膀胱癌的可行性

王彩軍 陸東權(quán) 張龍 李強 魏雪峰 張志杰

(1. 秦皇島市第二醫(yī)院泌尿外科, 河北 秦皇島 066000;2. 秦皇島市軍工醫(yī)院放射科， 河北 秦皇島 066000)

圍手術(shù)期吡柔比星膀胱灌注預(yù)防非肌層浸潤性膀胱癌的可行性

王彩軍1陸東權(quán)1張龍2李強1魏雪峰1張志杰1

(1. 秦皇島市第二醫(yī)院泌尿外科, 河北 秦皇島 066000;2. 秦皇島市軍工醫(yī)院放射科， 河北 秦皇島 066000)

目的 研究圍手術(shù)期吡柔比星(THP)預(yù)防非肌層浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)的可行性。方法 隨機選擇80例非肌層浸潤性膀胱癌，治療組38例，術(shù)前15min吡柔比星30 mg+5%葡萄糖30 ml膀胱灌注,術(shù)前觀察膀胱腫瘤，黏膜染色區(qū)并分別切除留取病理，術(shù)后24小時內(nèi)繼續(xù)給予即刻吡柔比星化療一次。對照組42例無術(shù)前灌注和即刻灌注，TUR-Bt術(shù)后留取腫瘤基底部病理。80例患者術(shù)后1周開始行吡柔比星規(guī)律化療，行尿脫落細胞、泌尿系彩超、膀胱鏡檢查觀察復(fù)發(fā)隨訪2年。結(jié)果 80例患者均獲得隨訪，治療組38例腫瘤全部染色；腫瘤合并黏膜區(qū)21處染色，病理證實原位癌9處；對照組偶發(fā)現(xiàn)1處，膀胱原位癌陽性；腫瘤基底部病理陰性。兩組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后2年治療組1例復(fù)發(fā)，對照組復(fù)發(fā)8例，兩組復(fù)發(fā)率相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 術(shù)前灌注吡柔比星能夠定位非肌層浸潤性膀胱癌中伴隨的膀胱原位癌并指導(dǎo)術(shù)中切除，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。

非肌層侵潤性膀胱癌; 術(shù)前灌注; 吡柔比星; 原位癌; 療效

膀胱移行細胞癌是泌尿系最常見的惡性腫瘤，其中淺表性腫瘤占75%～85%[1]，淺表性腫瘤主要為非肌層浸潤性膀胱癌，其術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)率可達60%～70%。為彌補TUR-Bt方法的不足，降低腫瘤的復(fù)發(fā)，秦皇島市第二醫(yī)院泌尿外科從2009年2月～2012年8月80例非肌層浸潤性膀胱癌患者采用圍手術(shù)期THP膀胱灌注與傳統(tǒng)TUR-Bt后灌注治療進行比較，療效確切，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 膀胱癌患者80例，男性55例，女性26例。年齡31～81歲，平均年齡62.7歲。初發(fā)57例，復(fù)發(fā)23例。術(shù)前靜脈腎盂造影、CT均除外上尿路病變，而且CT檢查未見盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后病理診斷分級Ta 22例，T1 58例。術(shù)后病理證實為膀胱移行細胞癌G1級54例、G2級26例(腫瘤分級標(biāo)準(zhǔn)，臨床病理分期根據(jù)2002年TNM分期方法)。所有患者隨機分為兩組：治療組38例，應(yīng)用吡柔比星(THP，深圳萬樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn))30 mg+5%葡萄糖30 ml，術(shù)前15 min膀胱灌注，而后行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TUR-Bt)；術(shù)后24 h內(nèi)吡柔比星30 mg+5%葡萄糖30 ml即刻灌注1次，保留30min，此后維持灌注1次/周，共8周；而后1次/月，至術(shù)后1年。對照組42例，TUR-BT術(shù)后灌注方法劑量同前。

1.2 手術(shù)方法 常規(guī)使用連續(xù)硬膜外麻醉，取膀胱截石位。采用德國產(chǎn)STORZ 12°尿道電切鏡，設(shè)置電切功率60～100 W，電凝功率20～40 W，采用5%甘露醇做沖洗液。 術(shù)中先檢查膀胱，再次確認(rèn)膀胱內(nèi)腫瘤情況，觀察組注意膀胱其余部分是否伴有異?？梢绅つ^(qū)，呈輕度充血、稍有隆起的紅斑區(qū)，有則隨機切除。治療組可見膀胱腫瘤和膀胱黏膜有顯著地橘黃色染色區(qū)表現(xiàn)。TUR-Bt手術(shù)方法：如果腫瘤<3 cm，則順行膀胱腫瘤電切術(shù)，基底部深達肌層，蒂周圍正常2 cm膀胱黏膜電燒，如果腫瘤>3 cm，可以分層切除瘤體，使視野清楚然后再按照<3 cm腫瘤方法電切腫瘤，多發(fā)腫瘤，應(yīng)先切除小的或者不易達到部位的腫瘤，再切除大的腫瘤，最后切除容易達切除的腫瘤，前壁腫瘤一般下壓膀胱，或者降低灌洗液速度，高度，半充盈膀胱，采用橫行移位或者側(cè)向以為的方法，或者電切環(huán)直位切除均完整切除腫瘤。術(shù)中注意把染色腫瘤和染色黏膜全部切除至深肌層。

1.3 隨訪 所有患者術(shù)后均隨訪2年，行尿常規(guī)、尿脫落細胞、泌尿系彩超、靜脈腎盂造影、膀胱鏡檢查等觀察腫瘤有無復(fù)發(fā)。術(shù)后第1年內(nèi)每3個月、第2年內(nèi)每6個月復(fù)查1次膀胱鏡，觀察腫瘤有無復(fù)發(fā)，如有可疑病變即行活檢以明確有無腫瘤復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 12.0軟件進行統(tǒng)計分析，分別比較復(fù)發(fā)率，兩組膀胱內(nèi)發(fā)現(xiàn)的原位癌處，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)率比較 80例患者均獲得隨訪，術(shù)后兩年治療組1例復(fù)發(fā)，對照組復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.38，P<0.05)，見表1。

2.2 伴隨原位癌比較 80例患者均獲得隨訪，治療組38例腫瘤全部染色；腫瘤合并黏膜區(qū)21處染色，病理證實原位癌9處；對照組發(fā)現(xiàn)1處(電切鏡下呈輕度充血、有稍隆起的紅斑區(qū)，隨機切除取病理)，病理膀胱原位癌陽性；腫瘤基底部病理陰性。伴隨膀胱腫瘤原位癌的陽性率24.0%和隨機對照黏膜原位癌的陽性率0.02%比較有差異(χ2=6.43，P<0.05)，見表2。

表1 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率情況(n)

表2 染色后膀胱癌塊數(shù)變化

3 討論

膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，主要為膀胱移行細胞癌，臨床上分為非肌層浸潤癌(Ta，T1)、肌層浸潤性癌(T2～3)和轉(zhuǎn)移性癌。膀胱癌在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率最高，占75%～85%，目前對于肌層非浸潤性癌和部分肌層浸潤性癌主要治療方法是TUT-Bt術(shù)，此種治療術(shù)后容易復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的主要因素可能與以下有關(guān)。

3.1 手術(shù)對象選擇 非肌層浸潤性膀胱癌理論上TUR-Bt治療雖能完全切除非肌層浸潤性尿路上皮癌，但術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)率，分析與腫瘤切除不徹底，原位癌未處理，瘤細胞的再次種植有關(guān)。

3.2 化療藥物選擇 膀胱灌注藥物分為化療藥物和生物制劑兩大類?；熕幬镏饕ㄠ缣孢?、絲裂霉素C(mitomycin C，MMC)、阿霉素等；生物制劑如卡介苗(Bacillus Ca|mette-Guerin，BCG)等。目前國際上認(rèn)為，對于高度進展和復(fù)發(fā)趨向的腫瘤，首選BCG膀胱灌注，但由于BCG膀胱內(nèi)灌注有較高的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，致使部分患者無法耐受而中斷治療，加上國內(nèi)目前無正規(guī)的BCG膀胱內(nèi)灌注制劑，限制了BCG的應(yīng)用。既往的膀胱癌化療藥物療效不滿意或副作用多，在臨床應(yīng)用上也受到了限制。

THP是一種新型的蒽環(huán)類抗癌藥物，其在表阿霉素的氨基酸4位上連接一個四氫比哺基，這一結(jié)構(gòu)的改變使其抗癌活性大為提高，抑制DNA聚合酶從而抑制DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄。其半衰期短，藥物迅速進入腫瘤細胞，在腫瘤細胞中的濃度高，對正常細胞毒性低，心臟毒性作用小。THP極少通過膀胱吸收進入血液，一般不會引起白細胞減少、貧血、肝、腎功能損害等全身性化療反應(yīng)[4]。

3.3 改良灌注方法 對于膀胱灌注化療藥物的起始時間，國內(nèi)通常以術(shù)后7～14天開始。偶有24小時后開始灌注，對于灌注后的療效和膀胱癌復(fù)發(fā)率均認(rèn)為有所改善。術(shù)前灌注，THP可以高效殺滅膀胱腫瘤細胞、快速進入腫瘤細胞、具有高選擇性膀胱組織分布和全身吸收極少特點[5]。蒽環(huán)能夠發(fā)出熒光，THP被腫瘤細胞迅速的選擇性吸收促成膀胱腫瘤染色呈橘黃色，在膀胱鏡下易于確定非肌層浸潤性膀胱癌早期的位置，敏感度和特異度分別可以達到100%和96.5%[6]。證實了夏術(shù)階對于膀胱原位癌定位診斷價值的可行性[7]，本組病例術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤組織全部染色為橘黃色，伴隨膀胱原位癌也提示橘黃色染色，術(shù)中能夠提示切除位置，定位切除范圍，引導(dǎo)切除深度。

臨床TUR-Bt術(shù)后24小時內(nèi)，腫瘤組織的滋養(yǎng)血管，周圍組織的淋巴管未完全閉合，以及殘存瘤細胞的脫落粘附可以造成腫瘤的復(fù)發(fā)，而術(shù)后即刻膀胱灌注化療能夠阻止相應(yīng)腫瘤組織的血行轉(zhuǎn)移，淋巴轉(zhuǎn)移或者部分的直接浸潤[8]。手術(shù)結(jié)束后THP藥物能夠迅速進入腫瘤細胞，較短時間內(nèi)藥物濃度達最高限，且其對正常的細胞毒性低，心臟毒性副作用小。能在短時間里對腫瘤發(fā)揮效力[9]。

3.4 術(shù)中徹底切除腫瘤 TUR的質(zhì)量，包括切除的深度、廣度達到標(biāo)準(zhǔn)要求；同時標(biāo)本要分別送檢(瘤體、基底和周邊)，以盡量減少補救性TUR和分期性再次TUR[10]。電切之前全面檢查尿道，前列腺和膀胱內(nèi)情況，了解膀胱腫瘤的位置，大小，數(shù)目，形態(tài)，包括與雙側(cè)輸尿管開口情況。腫瘤的切除范圍要包括瘤體，瘤體周圍黏膜，尤其注意術(shù)中THP染色位置，盡量切除至深肌層，尤其基底部達深肌層，其余膀胱壁腫瘤甚至可以切透，達到漿膜層，以達到徹底切除，從而減少復(fù)發(fā)，提高治愈水平。

4 結(jié)論

圍手術(shù)期膀胱灌注對于預(yù)防非肌層浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)效果顯著，檢測到伴隨的膀胱原位癌處理是重要組成，同時防止腫瘤細胞種植、浸潤，安全可行，值得推廣。

[1]W B, Waters. Invasive bladder cancer--where do we go from here[J]. The Journal of urology,1996,155:1910-1911.

[2]龔志勇.經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切及其輔助治療[J].國外醫(yī)學(xué)(泌尿外科分冊)，2004，24(3)：360.

[3]張濤,周祥福,王林,等.經(jīng)尿道電切術(shù)加膀胱灌注治療表淺膀胱癌[J].廣東醫(yī)學(xué)，2008,29(7): 1145-1147.

[4]田溪泉, 邢念增, 王勇, 等. 早期吡柔比星膀胱內(nèi)灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)[J]. 臨床泌尿外科雜志,2006,21(1):4-6.

[5]邵勇，祝青國．THP膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床觀察[J].中國腫瘤雜志，2007，16(9)：748-750.

[6]Sugano O,Shoji N，Hatakeyama T，etal．Investigation of retention time of intravesical instillation therapy with pirarubiein(THP) [J].Gan To Kagaku Ryoho[J]. Cancer & chemotherapy 1996，23(9)：1169-74.

[7] 夏術(shù)階,劉海濤,阮淵,等 吡柔比星對膀胱原位癌定位診斷價值的初步探討[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜,2010,90(18):1239-1242.

[8]Sylvester RJ, Oosterlinck W, van der Meijden A P.A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials[J]. Journal d Urologie， 2004, 171(6 Pt 1):2186-2190.

[9]Yamamoto Y, Nasu Y, Saika T,etal. The absorption of pirarubicin instille-d intravesically immediately after transurethral resection of superficial blad-der cancer[J]. BJU Int， 2000,86(7):802-804.

[10] 許克新.高危非肌層浸潤性膀胱癌需要再次電切嗎[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志, 2013,18(06):609-610.

Feasibility of intravesical instillation of pirarubicin for preventing non muscle-invasive bladder cancer during perioperative period

WANG Cai-jun1, LU Dong-quan1, ZHANG Long2,etal.

(1.DepartmentofUrology,TheSecondHospitalofQinhuangdao,Qinhuangdao066000,Hebei,China;2.DepartmentofRadiology,JungongHospitalofQinhuangdao,Qinhuangdao066000,Hebei,China)

Objective The thesis analyzed the feasibility of intravesical instillation of pirarubicin during perioperative period for preventing postoperative recurrence of non muscle-invasive bladder cancer. Methods 80 patients with non muscle-invasive bladder cancer had been chosen stochasticly. 15 minutes before the operation, pirarubicin perfusion (30 mL of 30 mg+ 5% GS) was performed in the treatment group (38 cases). The bladder cancer mucosa staining areas were observed before operation, and were removed respectively to take the pathological specimens. The patients immediately continued to be given the chemotherapy of pirarubicin once, after 24 hours from the accomplishment the operations. The control group (42 cases) was not given preoperative perfusion and immediate reperfusion. The pathology of basal parts of tumor must be taken after the operation of TUR-Bt. A week after operation, the 80 cases begin to be confirmed with the regular chemotherapy of pirarubicin, urine exfoliated cell test, Color ultrasound of Urinary system, and cystoscopy to observe the recurrence of bladder followed for 2 years. Results All cases were followed up. The tumors of the treatment group (38 cases) were stained. 21 areas were stained in the mucosal areas merged with tumor, and 9 carcinomas in situ were confirmed by pathology. The control group accidentally discovers a positive bladder carcinoma in situ. The pathology of basal parts of tumor is negative. The comparative difference between the positive rate accompanied by bladder cancer in situ which was 9/38 and the positive rate of mucosal carcinoma in situ randomized controlling which was 1/42 isP<0.05. Two years after operation, 1 patient in the treatment group had the situation of relapse, and 8 patients in the control group had the situation of relapse. Conclusion Preoperative reperfusion of pirarubicin can locate the position and guide surgical resection of concomitant bladder carcinoma in situ of the non muscle-invasive bladder cancer, which can prevent recurrence of tumor.

Non muscle-invasive bladder cancer; Preoperative infusion; Pirarubicin; Cancer in situ; Therapeutic effect

R 969.4

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.02.021

2014-06-04； 編輯： 張文秀)