125　I粒子植入治療宮頸癌放化療后照射野內(nèi)復(fù)發(fā)患者的臨床療效

鄭　丹, 袁志平, 林　川, 李曉明, 王立帥, 王　秋

(1. 瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院, 四川 瀘州, 646000; 2. 宜賓市第二人民醫(yī)院, 四川 宜賓, 644000)

125I粒子植入治療宮頸癌放化療后照射野內(nèi)復(fù)發(fā)患者的臨床療效

鄭丹1,2, 袁志平2, 林川2, 李曉明1, 王立帥2, 王秋2

(1. 瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院, 四川 瀘州, 646000; 2. 宜賓市第二人民醫(yī)院, 四川 宜賓, 644000)

摘要:目的探討125I粒子植入技術(shù)治療宮頸癌放化療后照射野內(nèi)或照射野邊緣復(fù)發(fā)患者的療效。方法回顧性分析在本院或外院經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為宮頸癌患者。所有患者進(jìn)行粒子植入術(shù)+順鉑+紫杉醇(TP)治療(粒子植入組)或僅行順鉑+紫杉醇，即TP方案化療(非粒子植入組)。記錄2組患者治療前及治療后2個(gè)月疼痛改善程度、影像學(xué)上盆腔腫瘤體積變化、治療期間及隨訪期并發(fā)癥發(fā)生情況、復(fù)發(fā)區(qū)域局部控制率及患者總生存期(OS)，分析2組患者死亡原因。結(jié)果中位隨訪11個(gè)月。治療2個(gè)月后粒子植入組患者疼痛程度較治療前明顯減輕(P<0.01)，盆腔腫塊明顯縮小(P<0.01)。治療2個(gè)月后2組有效率(CR+PR)分別為85.0%, 17.2%(P<0.01)。本研究中粒子植入組無1例發(fā)生腸道或泌尿系統(tǒng)穿孔，無1例發(fā)生腸瘺、輸尿管瘺或膀胱瘺。2組中位存活時(shí)間分別為19個(gè)月，10個(gè)月(P<0.01)。粒子植入組3例(27.2%)死于腫塊局部進(jìn)展，8例(72.8%)死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；非粒子植入組13例(56.5%)死于腫塊局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展，10例(43.5%)死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。結(jié)論盆腔種植放射性125I粒子放療提高了在宮頸癌放化療后照射野內(nèi)及邊緣復(fù)發(fā)、不宜再次放療或手術(shù)患者的生活質(zhì)量，減輕疼痛，延長患者生存，提高了局部控制率。

關(guān)鍵詞:125I放射性粒子; 復(fù)發(fā)宮頸癌; 同步放化療后; 疼痛

早期(Ⅰ～ⅡA期)宮頸癌患者預(yù)后良好，5年生存率在80%～90%, 但即使行根治性切除術(shù)仍有10%～18%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)[1-3]。局部進(jìn)展期患者，尤其是大腫塊患者(腫塊直徑>4 cm)預(yù)后差，即使給予積極放化療，雖然局部控制率、患者生存率有所提高，但仍有約50%的患者在首次治療后2年內(nèi)出現(xiàn)區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2，4], 復(fù)發(fā)后患者5年生存率低于10%[3]。對于原發(fā)腫瘤已接受同步發(fā)化療±手術(shù)治療或手術(shù)后+放化療后出現(xiàn)照射野內(nèi)及邊緣復(fù)發(fā)的患者，再次手術(shù)困難且并發(fā)癥多。由于受組織劑量限制再次放療難以獲得較好療效，且不良反應(yīng)重[5]。對于這類患者，化療是一種有效措施，可延長患者總生存期3～5個(gè)月，但有效率僅20%～50%[5]。對于照射野內(nèi)或照射野邊緣復(fù)發(fā)的患者，放射性粒子植入是一種較好的治療方法，如復(fù)發(fā)直腸癌已獲得較好療效[6-7]。作者對宮頸癌根治性治療后照射野內(nèi)及邊緣復(fù)發(fā)的患者采用放射性粒子植入治療，觀察其療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

2008年1月—2013年在本院或外院經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)活檢確診為宮頸癌，發(fā)生照射野內(nèi)及邊緣復(fù)發(fā)、具有較完整隨訪資料的49例患者進(jìn)入本回顧性研究，進(jìn)行125I粒子植入治療+TP方案化療或單獨(dú)TP方案化療。治療前及治療后隨訪期所有患者接受常規(guī)體格檢查、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查、鱗癌相關(guān)抗原(SCC)及C反應(yīng)蛋白(CRP)定量檢測、婦科檢查、胸片、全腹及盆腔增強(qiáng)CT或MRI。治療結(jié)束后前2年每3個(gè)月隨訪，3～5年每半年隨訪，5年后每年隨訪。見表1。

1.2　器材

使用德國西門子生產(chǎn)的單螺旋CT機(jī)，北京天航科霖科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的放射性粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)。粒子植入器械采用日本產(chǎn)18 G×200 mm DrJ穿刺針。放射性粒子由原子高科股份有限公司生產(chǎn)，由圓柱體鈦合金封裝，外壁鈦殼厚0.05 mm，長4.5 mm, 直徑0.8 mm, 內(nèi)部中心有大小為3.0 mm×0.5 mm吸附125I的銀柱。125I粒子射線能量約35.5 KeV，平均能量27～35 KeV, 粒子輻射半徑約1.7 cm, 半衰期59.4 d, 單個(gè)125I粒子的放射性活度29.6 MBq。

表1　49例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌患者臨床特征

1.3　方法

粒子植入組術(shù)前行CT掃描確定腫瘤位置、大小等情況，勾畫腫瘤輪廓，并將相關(guān)數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)應(yīng)用治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)計(jì)算實(shí)體腫瘤近似劑量分布，確定植入125I粒子數(shù)量及植入部位。術(shù)前口服少量對比劑(76%泛影葡胺)行腸道顯影避免術(shù)中腸道誤穿。術(shù)中先行CT掃描，患者取俯臥位，在監(jiān)視器上測量進(jìn)針角度及深度，局麻下用穿刺針多點(diǎn)經(jīng)皮由骶尾骨單側(cè)或雙側(cè)后入路間距1 cm插植粒子針。待所有穿刺針到位后, CT掃描確定粒子針位合適后再逐個(gè)釋放將粒子植入。粒子間間距約0.5 cm, 可根據(jù)粒子活度大小、腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)、腫瘤組織學(xué)類型等情況適當(dāng)調(diào)整粒子間距。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用止血、防感染等治療[7-8]。

1.4　粒子植入組術(shù)中及術(shù)后質(zhì)量驗(yàn)證

粒子植入完成后，再次對腫瘤部位行CT掃描，層厚與術(shù)前一致，在患者手術(shù)耐受能力以及經(jīng)濟(jì)條件允許情況下及時(shí)對粒子稀疏區(qū)進(jìn)行補(bǔ)種。粒子植入組與非粒子植入組所有病例首次術(shù)后1個(gè)月復(fù)查CT，并將圖像再次傳送到TPS進(jìn)行術(shù)后質(zhì)量驗(yàn)證。若出現(xiàn)冷區(qū)，則再次進(jìn)行粒子補(bǔ)充植入。

1.5　化療

由于放療使骨盆、部分腰椎及雙側(cè)股骨頭、股骨頸等造血器官受到一定劑量照射，以及既往接受化療，大部分患者骨髓造血功能受到一定程度抑制，考慮患者對化療藥物耐受性減低，故本研究降低化療藥物劑量，予以TP方案(順鉑50 mg/m2+紫杉醇135 mg/m2), 3～6周期化療。

1.6　療效、并發(fā)癥觀察及評價(jià)

治療前及治療2個(gè)月后行CT/MRI/PET檢查，分別記錄粒子植入組和非粒子植入組治療前和治療后2個(gè)月患者疼痛程度變化、影像學(xué)盆腔腫瘤大小變化，以及整個(gè)隨訪期間并發(fā)癥發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)兩組局部控制率和隨訪期內(nèi)總生存率。疼痛評價(jià)按WHO 0～10數(shù)字疼痛強(qiáng)度分級法分為5級：0級為無痛，4級(10分)為劇烈疼痛，1級(1～3分)為輕度疼痛，2級(4～6分)為重度疼痛，3級(7～9分)為重度疼痛。術(shù)后疼痛級別下降定義為減輕，級別上升為加重，疼痛降為無痛則為消失，疼痛級別無變化則為不變。盆腔腫瘤影像學(xué)評價(jià)參考WHO實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，完全緩解(CR): 腫瘤完全消失，影像學(xué)檢查不能顯示腫瘤或僅殘留粒子影像；部分緩解(PR): 腫瘤最大徑比治療前減少≥50%; 無變化(NC): 腫瘤最大徑比治療前減少<50%或增大<25%; 進(jìn)展(PD): 腫瘤最大徑比治療前增大≥25%或粒子照射范圍內(nèi)出現(xiàn)新病灶。定義CR及PR為有效，從而計(jì)算有效率(CR+PR)。

1.7　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS軟件 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Wilcoxon檢驗(yàn)比較兩組患者治療前及治療后2個(gè)月疼痛程度緩解情況；測量兩組患者治療前及治療后2個(gè)月影像學(xué)腫瘤最大直徑，計(jì)算治療前后兩組患者腫瘤平均直徑，采用T檢驗(yàn)比較兩組腫瘤消退情況；按WHO實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分別對兩組患者治療后2個(gè)月腫瘤緩解程度進(jìn)行評價(jià)，計(jì)算CR、PR、NC及PD百分率，并采用Wilcoxon檢驗(yàn)比較兩組治療2個(gè)月后腫瘤緩解情況；采用Kaplan-Meier法比較粒子植入組患者和非粒子植入組患者隨訪期內(nèi)的總體生存率，并繪制生存曲線。

2結(jié)果

共納入2008年1月—2013年本院收治的ⅠA1～ⅢB2期宮頸癌同步放化療±手術(shù)治療后或手術(shù)后行放化療后發(fā)生照射野內(nèi)或照射野邊緣復(fù)發(fā)病例49例，其中20例患者接受盆腔125I粒子植入治療，另外29名患者未行粒子植入治療。粒子植入組21例全部為鱗癌，非粒子植入組23例為鱗癌，4例腺癌，2例腺鱗癌(P=0.03)。粒子植入組與非粒子植入組患者平均年齡分別為49.7歲、54.3歲(P=0.74)。2組患者中位首次治療后復(fù)發(fā)時(shí)間(TTR)分別為25個(gè)月、23個(gè)月(P=0.17)。20例患者手術(shù)平均每例植入125I粒子數(shù)21.2顆，中位數(shù)24顆。每個(gè)粒子活度0.6～0.8 mCi, 總活度4～24 mCi。均在術(shù)后即經(jīng)模擬定位機(jī)驗(yàn)證粒子種植情況，并于術(shù)后1月定位復(fù)查粒子情況，未發(fā)現(xiàn)粒子脫落及移位。治療前2組患者疼痛程度無顯著差異(P=0.87); 治療后2個(gè)月粒子植入組疼痛較治療前明顯緩解(P<0.01); 治療2個(gè)月后粒子植入組疼痛程度較非粒子植入組低(P<0.01); 而非粒子植入組治療前后無顯著差異(P=0.83)。見表2。

表2　復(fù)發(fā)患者治療前及治療后2個(gè)月疼痛分級[n(%)]

治療前2組患者腫塊平均直徑分別為3.5 cm, 4.4 cm(P=0.05); 治療后2個(gè)月粒子植入組10例患者腫塊<1 cm, 非粒子植入組3例腫塊<1 cm, 影像學(xué)檢查未顯示，在影像學(xué)可測腫塊直徑的患者中，2組患者腫塊直徑分別為2.4 cm, 4.8 cm(P=0.51)。粒子植入組治療后2個(gè)月腫塊直徑較前明顯縮小(P<0.01), 有效率(CR+PR)85.0%; 非粒子植入組腫塊直徑縮小不明顯(P=0.49), 有效率17.2%(P<0.01)。見表3。

表3　近期療效評價(jià)[n(%)]

復(fù)發(fā)腫塊直徑<3 cm病例中，粒子植入組和非粒子植入組中位生存期分別為24個(gè)月、11個(gè)月，平均總生存期分別為28.0個(gè)月、11.4個(gè)月(P<0.01); 腫塊≥3 cm病例中位生存期分別為18個(gè)月、9個(gè)月，平均總生存期分別為16.7個(gè)月、8.7個(gè)月(P<0.01)。單因素和多因素分析中，腫塊大小和病理類型與總生存相關(guān)，相對危險(xiǎn)度(RR)分別為2.20(P=0.048); 2.98(P=0.009)。

125I粒子植入組患者中，3例發(fā)生Ⅱ度放射性直腸炎，無1例發(fā)生腸道或泌尿系統(tǒng)穿孔，無1例發(fā)生腸瘺、輸尿管瘺和膀胱瘺。粒子植入治療組共11例(55.0%)隨訪期內(nèi)死亡, 3例(27.2%)死于腫塊局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展，8例(72.8%)死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移: 1例單純肺轉(zhuǎn)移，1例鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例骨轉(zhuǎn)移伴鎖骨上，1例肝轉(zhuǎn)移；非粒子植入治療組共23例(79.3%)隨訪期內(nèi)死亡,其中13例(56.5%)死于腫塊局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展，10例(43.5%)死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移: 1例肺伴腦轉(zhuǎn)移，3例肝轉(zhuǎn)移，4例多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，2例鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3討論

本研究中首次診斷復(fù)發(fā)及后續(xù)隨訪實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)容均包括SCC和CRP。在Hoogendam JP等[8]對宮頸癌復(fù)發(fā)血清學(xué)標(biāo)志物的Meta分析中顯示，9種常用的宮頸癌檢測血清學(xué)標(biāo)志物中僅SCC-Ag和CRP在宮頸癌復(fù)發(fā)后出現(xiàn)顯著升高，對預(yù)測宮頸癌復(fù)發(fā)準(zhǔn)確性較高，二者在復(fù)發(fā)患者中升高均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Domenica L等對以鉑類為主的化療治療復(fù)發(fā)性宮頸癌療效的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，使用順鉑患者中位PFS 6.9個(gè)月，中位OS 12.87個(gè)月。主要毒性反應(yīng)包括貧血(39.5%), 中性粒細(xì)胞減少(51.1%), 血小板減少(21.6%), 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(7.6%)，疲勞(7%), 嘔吐(2.8%), 神經(jīng)毒性(3.3%), 腹瀉(1.5%)。影響復(fù)發(fā)宮頸癌患者預(yù)后的因素包括復(fù)發(fā)部位(放射野外復(fù)發(fā)優(yōu)于野內(nèi)復(fù)發(fā))、首次治療方法(單純手術(shù)者優(yōu)于手術(shù)聯(lián)合同步放化療者)，PS評分，復(fù)發(fā)腫塊大小等?；熁颊哳A(yù)后因素中，復(fù)發(fā)部位和化療藥物是獨(dú)立預(yù)測因素[9]。Toshiharu K等對復(fù)發(fā)宮頸癌的化療進(jìn)行了文獻(xiàn)綜述，順鉑為宮頸癌化療方案的基礎(chǔ)，標(biāo)準(zhǔn)的順鉑單藥化療方案為50 mg/m2, 每21 d一次，反應(yīng)率(RR) 20.7%, CR 10.0%。增加劑量或聯(lián)合異環(huán)磷酰胺、博萊霉素RR、PFS明顯提高，但OS無明顯改變，且毒性反應(yīng)明顯加重。而順鉑聯(lián)合紫杉醇RR達(dá)46%, PFS、OS均較單用順鉑更佳，毒性反應(yīng)輕微增加[10]。本研究采用順鉑50 mg/m2, 根據(jù)患者情況予以3～6周期化療，由于病例數(shù)較少，作者未對復(fù)發(fā)部位、首次治療方案、化療方案及周期、患者年齡等因素進(jìn)行分層分析?？紤]到本研究中非粒子植入組患者由于既往放療使骨盆、部分腰椎及雙側(cè)股骨頭、股骨頸等造血器官受到一定劑量照射，以及既往接受化療，患者骨髓造血功能受到一定程度抑制，作者降低了化療藥物劑量，可能為本研究非粒子植入組毒性反應(yīng)、化療后有效率等結(jié)果低于文獻(xiàn)報(bào)道的原因。

125I放射性粒子可在B超或CT輔助或直視下植入腫瘤體內(nèi)，可近距離接觸腫瘤，相對于外照射的優(yōu)勢在于：其穿透力較弱，對周圍正常組織的損傷隨射線的陡然衰減而降低，可充分提高靶區(qū)局部劑量，降低周圍正常組織劑量；射線的持續(xù)緩慢照射使腫瘤的再增殖減少，生物效應(yīng)劑量高，定位準(zhǔn)確、適形性好，靶區(qū)不隨照射器官的移動(dòng)而變化；療效明確、手術(shù)痛苦小、有效減少放射并發(fā)癥；對患者和醫(yī)護(hù)人員損傷小[11]。本研究顯示，125I粒子植入手術(shù)可明顯提高局部控制率，降低腸、泌尿系統(tǒng)梗阻發(fā)生率，減輕疼痛，術(shù)后2月患者疼痛程度明顯降低，盆腔腫塊顯著縮小，死亡病例中局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展僅占27.2%，而未行125I粒子植入的患者56.5%死于局部進(jìn)展。術(shù)后患者的生存質(zhì)量明顯改善，生存時(shí)間延長。另外，以鉑類為主的全身化療毒副反應(yīng)較明顯，本研究29例化療患者中，8例發(fā)生Ⅰ度骨髓抑制，3例發(fā)生Ⅱ度骨髓抑制，2例Ⅳ度骨髓抑制，發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制的其中1名患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱；7例患者化療期間出現(xiàn)輕微惡性、嘔吐，2組患者余未見明顯治療副反應(yīng)，上述化療副反應(yīng)經(jīng)對癥支持治療后均緩解。

參考文獻(xiàn)

[1]Pectasides D, Kamposioras K, Papaxoinis G, et al. Chemotherapy for recurrent cervical cancer[J]. Cancer Treat Rev, 2008, 34(7): 603.

[2]Mountzios G, Soultati A, Pectasides D, et al. Developments in the systemic treatment of metastatic cervical cancer[J]. Cancer Treat Rev, 2013, 39(5): 430.

[3]Qiu J T, Abdullah N A, Chou H H, et al. Outcomes and prognosis of patients with recurrent cervical cancer after radical hysterectomy[J]. Gynecol Oncol, 2012, 127(3): 472.

[4]Lee W M, Park S I, Kim B J, et al. Clinicopathologic factors for central recurrence in patients with locally advanced bulky cervical cancer[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2012, 161(2): 219.

[5]吳小華, 黃嘯, 林原, 宮頸癌, 見: 湯釗猷主編. 現(xiàn)代腫瘤學(xué)[B]. 復(fù)旦大學(xué)出版社, 2011: 1123.

[6]林振文, 初虹, 孔健, 等. CT引導(dǎo)下125I粒子組織間植入治療難治性直腸癌盆腔復(fù)發(fā)[J]. 介入放射學(xué)雜志, 2011, 20(9): 709.

[7]葛永斌, 范衛(wèi)君, 張亮, 等. CT導(dǎo)向下125I粒子植入治療腎上腺惡性腫瘤[J]. 介入放射學(xué)雜志, 2011, 4(20): 307.

[8]Hoogendam J P, Zaal A, Rutten E G, et al. Detection of cervical cancer recurrence during follow-up: A multivariable comparison of 9 frequently investigated serum biomarkers[J]. Gynecol Oncol, 2013, 131(3): 655.

[9]Lorusso D, Petrelli F, Coinu A, et al. A systematic review comparing cisplatin and carboplatin plus paclitaxel-based chemotherapy for recurrent or metastatic cervical cancer[J]. Gynecol Oncol, 2014, 133(1): 117.

[10]Kamura T, Ushijima K. Chemotherapy for advanced or recurrent cervical cancer[J]. Taiwan J Obstet Gynecol, 2013, 52(2): 161.

[11]任利彬, 周正. 125碘粒子組織內(nèi)放療在直腸癌綜合治療中的應(yīng)用[J]. 中日友好醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2010, 4(24): 242.

Clinical efficacy of iodine-125 implantation in treatment of recurrent cervical carcinomas in radiation field after radiotherapy and chemotherapy

ZHENG Dan1,2, YUAN Zhiping2, LIN Chuan2,

LI Xiaoming1, WANG Lishuai2, WANG Qiu2

(1.AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou,Sichuan, 646000;

2.YibinSecondPeople′sHospital,Yibin,Sichuan, 644000)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the effect of iodine-125 implantation on treatment of recurrent cervical carcinoma in radiation field or edge after radiotherapy and chemotherapy. MethodsPatients diagnosed as cervical neoplasm by pathology or histology were retrospectively analyzed. All patients were received iodine-125 implantation combined with cisplatin+paclitaxel (i.e.TP) chemotherapy (iodine-125 implantation group) or TP chemotherapy alone (non-iodine-125 implantation group).The pain grade and the pelvic tumor size in image were recorded before and 2 months after treatment. The complications, local-regional control ratio and patients' overall survival rate were recorded from the treatment started to the end of follow-up. Reasons for death were explored. ResultsThe median follow-up period was 11 months. Compared with the non-iodine-125 implantation group, the pain grade of the iodine-125 implantation group declined significantly(P<0.01), and the tumor in pelvic shrinked significantly (P<0.01)2 months after treatment. The effective rate(CR+PR)of the iodine-125 implantation group and the 2 month after therapy were 85.0%, 17.2%, respectively(P<0.01). No intestinal or urinary perforation or fistula occurred in the iodine-125 implantation group. Median overall survival times were 19 months, 11 months, respectively (P<0.01). Patients died of local progression were 3 (27.2%) and 13(56.5%), respectively. Patients died of distant transfer were 8(72.8%) and 10(43.5%), respectively. ConclusionFor patients who had cervical carcinoma relapse in-field and edge after radiotherapy and chemotherapy, irradiation or surgery can′t be administered again. Iodine-125 implantation can improve local-regional control rate and quality of life, relieve the pain and boost the overall survival.

KEYWORDS:iodine-125 particle; recurrent cervical carcinoma; chemoradiation therapy; pain

通信作者:袁志平

收稿日期:2015-05-13

中圖分類號(hào):R 737.33

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)21-077-05DOI: 10.7619/jcmp.201521021