輕度哮喘治療的研究進(jìn)展

李尊友，宋 嬌綜述，宋立強(qiáng)審校

（1.烏魯木齊民族干部學(xué)院軍醫(yī)訓(xùn)練大隊，新疆烏魯木齊831200；2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西西安710032）

輕度哮喘治療的研究進(jìn)展

李尊友1，宋 嬌2綜述，宋立強(qiáng)2審校

（1.烏魯木齊民族干部學(xué)院軍醫(yī)訓(xùn)練大隊，新疆烏魯木齊831200；2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西西安710032）

哮喘/治療； 哮喘/藥物療法； 抗哮喘藥； 綜述

全球約有3億哮喘患者，各國哮喘患病率1%～30%不等，一般發(fā)達(dá)國家的患病率高于發(fā)展中國家，城市高于農(nóng)村。我國哮喘患病率為0.5%～5.0%，是全球哮喘死亡率最高的國家之一。根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）的標(biāo)準(zhǔn)，初診患者中的輕度哮喘包括：（1）輕度間歇性哮喘，即癥狀發(fā)生小于每周1次，一秒用力呼氣容積（FEV1）達(dá)到預(yù)計值80%，最大呼吸容量（PEF）變異率小于20%；（2）輕度持續(xù)性哮喘，即癥狀超過每周1次，但少于每天1次，F(xiàn)EV1達(dá)到預(yù)計值80%，PEF變異率小于20%～30%。對歐洲和亞洲等的調(diào)查顯示，歐洲2 803例患者中，輕度哮喘占63%（其中44%為間歇性，19%為持續(xù)性）；而亞太地區(qū)3 207例患者中，輕度哮喘占73%（間歇性和持續(xù)性分別為53%和20%）。在15萬哮喘患者中，輕、中、重度哮喘的比例分別是67.1%、25.5%和7.4%，其中輕度哮喘的比例超過2/3?？傮w而言，輕度哮喘在全球各地區(qū)的比例為50%～75%[1]。然而，臨床的現(xiàn)實是，輕度哮喘由于臨床表現(xiàn)及肺功能檢測的嚴(yán)重程度較低，極易被患者、家屬及醫(yī)務(wù)人員輕視，從而導(dǎo)致治療方案不當(dāng)或患者依從性不高而發(fā)展為中、重度哮喘，并有可能發(fā)展為致死性哮喘。一項關(guān)于澳大利亞哮喘患者死因的回顧性研究顯示，兒童及青少年患者中超過1/3死于急性發(fā)作，而這些患者發(fā)作前曾被其親人或私人醫(yī)生診斷為輕度哮喘?？梢?，輕度哮喘的管理是一個容易被忽視但又極其重要的臨床問題。在關(guān)注環(huán)境因素、患者教育的同時，藥物治療是不可或缺的。目前，臨床上常選擇的藥物包括吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）、短效β2受體激動劑（SABA）、白三烯受體拮抗劑類藥物、茶堿或聯(lián)合使用等。怎樣結(jié)合個體差異、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素選擇合理的藥物方案，目前尚無確切的依據(jù)。本文就近年來輕度哮喘治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 患者教育

無論哮喘疾病有多么嚴(yán)重，患者的教育對哮喘的管理治療都起著重要的作用，特別是對于癥狀輕微的輕度哮喘[2]。在長期研究中總結(jié)出的主要教育內(nèi)容包括：哮喘的發(fā)病機(jī)制及病理生理變化、吸入裝置的使用技術(shù)、哮喘管理的技術(shù)及長期性、常用藥物的不良反應(yīng)等。給患者量身定制一個關(guān)于哮喘癥狀、體征、自我監(jiān)測和治療的書面行動計劃書（即哮喘日記），以及當(dāng)哮喘癥狀與體征加重時的科學(xué)應(yīng)對措施等。2002年的一項薈萃分析包含了36項研究及6 000例哮喘患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，考察對患者進(jìn)行自我管理教育對治療效果的影響。結(jié)果顯示，教育不僅能夠極大地降低哮喘患者的住院率、急診次數(shù)和曠工或誤課時間，而且能顯著提高患者的生活質(zhì)量[3]。這為哮喘患者教育在管理措施中的必要性提供了有力證據(jù)。

2 控制環(huán)境

我國兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果警告，較10年前上升了64.8%[4]。學(xué)者們在分析遺傳易感性影響、診斷水平提高、生活水平提高導(dǎo)致疾病譜變化的三因素之余，不得不驚呼環(huán)境污染的影響，主要表現(xiàn)在生活環(huán)境的改變導(dǎo)致變應(yīng)原暴露概率增加。同時，環(huán)境因素暴露還是導(dǎo)致輕度哮喘控制水平不高的主要因素之一。王天玥等[5]選取兒科哮喘門診首次確診并接受系統(tǒng)治療的輕、中度哮喘患兒232例（其中輕度哮喘70例）為觀察對象，根據(jù)其家庭煙草煙霧暴露程度分為無暴露、輕度暴露、重度暴露三組，對患兒哮喘控制情況進(jìn)行為期6個月的跟蹤隨訪及動態(tài)評價。結(jié)果顯示，重度暴露組哮喘急性發(fā)作率顯著高于無暴露組及輕度暴露組，重度暴露組吸入急救藥物（沙丁胺醇）使用率高于無暴露組及輕度暴露組（P=0.006、0.010、0.004、0.014）；治療前重度暴露組最大呼氣中段流速（MMEF）25%～75%pred值明顯低于無暴露組及輕度暴露組，治療后重度暴露組MMEF 25%～75%pred值仍低于無暴露組及輕度暴露組（P= 0.005、0.004）?？梢娂彝キh(huán)境中煙草煙霧暴露對包括輕度哮喘在內(nèi)患者的控制會產(chǎn)生不良影響，室內(nèi)禁煙是一種能夠改善兒童哮喘控制不良的簡單、有效的方法。

3 藥物治療

3.1 輕度間歇性哮喘

3.1.1 SABA SABA能夠快速緩解氣道痙攣和擴(kuò)張支氣管，從而減輕咳嗽、胸悶、喘息癥狀。這種效果常在5 min內(nèi)出現(xiàn)且癥狀緩解能持續(xù)3～6 h。值得注意的是，SABA屬于快速緩解藥物，并不能控制哮喘的炎癥程度。當(dāng)前的國內(nèi)外指南推薦單獨應(yīng)用SABA作為輕度間歇性哮喘治療的選擇，SABA的臨床使用應(yīng)該被規(guī)范為按需使用的一種基礎(chǔ)方案，使用的劑量和頻率為達(dá)到癥狀緩解而給予的最低水平[6]。在輕度哮喘中更適合間斷性使用SABA，優(yōu)于連續(xù)性使用，其存在的潛在風(fēng)險均是缺乏抗炎藥物相伴[7]。在間斷使用SABA治療時，其使用頻率可以作為哮喘控制水平的標(biāo)志。只要哮喘發(fā)作癥狀顯著且使用急救藥物超過半周，就應(yīng)該考慮早期應(yīng)用抗炎藥物進(jìn)行治本干預(yù)。一個類似疾病的比喻，口腔疾病患者僅僅使用鎮(zhèn)痛藥物來止痛齲齒，雖然短時間癥狀有所緩解，但是齲齒依然存在。同樣的道理，哮喘僅僅應(yīng)用緩解癥狀的藥物會掩蓋潛在的炎癥加重所導(dǎo)致的潛在風(fēng)險。

3.1.2 ICS 當(dāng)緩解藥物治療輕度哮喘應(yīng)用頻率超過每周2次時，抗炎治療就應(yīng)被及時引入。這種推薦來源于大量的臨床研究。ICS的主要作用機(jī)制是抑制炎癥細(xì)胞的遷移和活化，抑制細(xì)胞因子的生成，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞β2受體的反應(yīng)性，從而降低哮喘氣道反應(yīng)性的特質(zhì)，減少癥狀出現(xiàn)的頻率和程度。為降低氣道炎癥而長期使用ICS未能顯著增加治療的風(fēng)險。然而，ICS沒有擴(kuò)張氣道的直接作用，其與SABA的聯(lián)合應(yīng)用在理論上對輕度哮喘是可行的。Stankovic等[8]在最近一項隨機(jī)對照研究中，將96例輕度間歇性哮喘患者隨機(jī)分為兩組：一組為單獨使用SABA，另一組為SABA聯(lián)合低劑量ICS（倍氯米松二丙酸鹽250 μg/d）。治療6個月結(jié)果顯示，與SABA組比較，SABA聯(lián)合ICS組的FEV1%pred、用力肺活量（FVC）%pred、PEF%pred及FVC1/FVC得到了顯著提高，且聯(lián)合組的每天哮喘癥狀得分顯著降低。結(jié)果表明，ICS聯(lián)合SABA在輕度間歇性哮喘的治療中是高效的。

3.1.3 茶堿類 目前國外臨床上較少單用茶堿治療輕度哮喘。Jaffar等[9]將17例輕度哮喘患者（FEV1%pred＞80%）隨機(jī)、雙盲分為兩組，分別給予氨茶堿與安慰劑治療。茶堿組的平均血藥濃度約為6.6 μg/mL。治療6周后的結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，茶堿組FEV1%增加、支氣管/肺泡灌洗液中淋巴細(xì)胞總數(shù)顯著降低，同時外周血活化的T淋巴細(xì)胞顯著增加。作者的結(jié)論是，茶堿具有抑制遲發(fā)型氣道反應(yīng)和減輕氣道炎癥的作用，其機(jī)制可能與抑制淋巴細(xì)胞氣道浸潤、活化和促進(jìn)氣道活化的T淋巴細(xì)胞向血循環(huán)轉(zhuǎn)移等有關(guān)[9]。茶堿有惡心、嘔吐、頭痛等可能不良反應(yīng)，每天超過10 mg/kg的大劑量使用可能導(dǎo)致心律失常、癲癇，甚至死亡。因此不推薦長期控制哮喘而單獨使用該藥，而是與低劑量ICS或白三烯調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。

3.2 輕度持續(xù)性哮喘

3.2.1 ICS ICS是最重要的控制性藥物，其在輕度持續(xù)性哮喘治療中的重要角色已經(jīng)被眾多的研究所證明[10-13]。長期低劑量ICS一般是安全的，但高劑量ICS可能引起不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為聲嘶和口腔真菌感染等局部癥狀，以及皮膚變薄、紫癜等全身性改變。另外，低劑量和中等劑量ICS可能減緩兒童身高的增長。在一項涉及32個國家7 241例5～66歲輕度持續(xù)哮喘的隨機(jī)對照研究中，在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，患者被分為吸入布地奈德組和空白對照組。＜11歲兒童布地奈德每天的劑量是400 μg或200 μg；3年的研究結(jié)果顯示，布地奈德組（3 597例）和空白對照組（3 568例）患者中分別有117例和198例至少出現(xiàn)一次急性發(fā)作，布地奈德使得危險比降至0.56，提示布地奈德組有著較少地使用全身激素的概率和更多的無癥狀時間。1年后布地奈德組的FEV1增加2.24%，而3年后對照組僅提高1.71%（P＜0.01）。值得一提的是，布地奈德組11歲以下兒童3年后身高低于對照組1.34 cm[14]。

3.2.2 ICS聯(lián)合β2受體激動劑 對于輕度哮喘，ICS或β2受體激動劑均是治療藥物的重要選項。ICS聯(lián)合長效β2受體激動劑（LABA）則已經(jīng)成為治療中、重度哮喘的通常方案，其作用協(xié)同相加，療效確切。那么，ICS是否就是輕度哮喘的終極方案，聯(lián)合LABA能否再進(jìn)一步提高患者的臨床狀況。Pearlman等[15]將357例大于或等于12歲的輕、中度哮喘患者隨機(jī)分至3個組，即吸入氟替卡松聯(lián)合福莫特羅（100/10 mg，每天2次）組、吸入氟替卡松（100 mg，每天2次）組及吸入福莫特羅（10mg，每天2次）組。12周的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，ICS聯(lián)合LABA組顯著改善了患者的FEV1，并超出ICS組和LABA組，絕對值分別為0.122、0.118 L（P=0.004、0.006）。聯(lián)合治療組的晨起峰流速值較ICS組和LABA組分別增加6.85、20.05 L/min（P=0.002）。同時，在肺功能、臨床癥狀、緩解藥物的使用、哮喘的急性發(fā)作等方面，聯(lián)合治療組均優(yōu)于單用組?？梢?，即使對于輕度哮喘，ICS聯(lián)合LABA同樣具備標(biāo)本兼治的功效；在同樣安全性的基礎(chǔ)上，表現(xiàn)出更好的臨床效果。

3.2.3 白三烯受體拮抗劑 白三烯受體拮抗劑有擴(kuò)張支氣管和氣道抗炎作用[16]。針對輕度持續(xù)性哮喘，人們關(guān)注白三烯受體拮抗劑與ICS的療效差異。一般來說，白三烯受體拮抗劑較安慰劑更能顯著提高哮喘的控制水平，而ICS的明顯優(yōu)勢表現(xiàn)在改善哮喘的控制、提高肺功能、降低炎癥生物標(biāo)記物[17]。在一項輕度哮喘的治療研究中，患者的肺功能均接近正常，不需要使用緩解藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白三烯受體拮抗劑與低劑量ICS在改善臨床癥狀得分與生活質(zhì)量方面是相當(dāng)?shù)腫18]。有研究提示，與ICS相比，兒童對白三烯受體拮抗劑有著較好的臨床反應(yīng)[19-20]，但也有陰性的結(jié)果[21-22]，甚至發(fā)現(xiàn)白三烯受體拮抗劑組哮喘惡化的風(fēng)險高于ICS組[20]。在降階梯治療中，將500例輕度持續(xù)哮喘患者在控制良好后隨機(jī)分成三組，即ICS組、孟魯司特組和ICS聯(lián)合LABA組。16周的隨訪研究顯示，ICS組、聯(lián)合治療組的失敗率均為20%，孟魯司特組為30%，三組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.03）；但三組的哮喘無癥狀時間無顯著差異[23]。

3.2.4 變應(yīng)原特異性免疫治療（SIT） 在藥物控制不佳的成人輕度哮喘管理中，SIT是值得考慮的治療方案[24]。其作用機(jī)制主要涉及降低氣道對變應(yīng)原的特異反應(yīng)性，通常并不能完全阻斷對變應(yīng)原的反應(yīng)，而是提高其反應(yīng)閾值；發(fā)揮作用的途徑之一是通過對抗原提呈細(xì)胞的作用而阻斷變應(yīng)原誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。目前SIT的臨床指征還未完全確定。對于過敏性哮喘已經(jīng)有明確的環(huán)境過敏原但又難以避免，或者肺功能輕度異常的患者應(yīng)該考慮。研究已經(jīng)證實，SIT能改善哮喘的臨床癥狀和非特異性氣道高反應(yīng)性，并減少吸入藥物的需求。Maestrelli等[25]選取對塵螨過敏的輕、中度哮喘患者，在ICS治療的同時將患者分成SIT組及對照組，結(jié)果顯示，SIT組塵螨誘導(dǎo)的即刻皮膚反應(yīng)受到部分抑制，SABA的使用頻率減少，呼氣峰流速值明顯改善。皮下注射療法是實施SIT的公認(rèn)手段，但反復(fù)注射具有不方便、起效慢、療程長等缺點。近年來更為安全、有效和簡捷的途徑是經(jīng)鼻黏膜、舌下、口服的新劑型。一項包括25項內(nèi)容、1 706例哮喘患者的回顧研究顯示，舌下免疫療法對于輕、中度哮喘是有效的治療方案[26]。哮喘藥物雖然可以改善臨床癥狀，但是不能治愈或改變疾病的自然病程。而SIT針對疾病的分子免疫學(xué)過程，能發(fā)揮長期療效，使部分哮喘長期改善，在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面有著積極意義。

4 小 結(jié)

輕度哮喘在哮喘總數(shù)中比例高，但容易被患者、家屬和醫(yī)務(wù)人員缺失關(guān)注，從而造成不良后果和嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由評估、治療、監(jiān)測為軸心組成的哮喘長期管理模式，對于輕度哮喘患者依然適用。在對患者控制水平正確評估的基礎(chǔ)上，給予科學(xué)合理的綜合治療，包括環(huán)境控制、患者教育和藥物治療。SABA被考慮為治療輕度間歇性哮喘的首選藥物，輕度持續(xù)性哮喘最有效的藥物是ICS。白三烯受體拮抗劑也可作為輕度哮喘的一種選擇，但研究證明其在降低炎癥程度、提高治療成功率方面略遜色于ICS。規(guī)律地使用ICS聯(lián)合LABA對于輕度哮喘是極其有效的，并優(yōu)于單純應(yīng)用ICS。盡管這種聯(lián)合治療更傾向于中度以上的哮喘，但根據(jù)輕度患者的臨床癥狀、急性發(fā)作頻率等指標(biāo)，能夠作出更具個體化的方案。探討輕度哮喘藥物使用的可靠參考指標(biāo)，仍是有待進(jìn)一步研究的課題。特異性免疫治療對于變應(yīng)原明確的患者是藥物之外的極好選擇。哮喘的程度不是一成不變的，長期化、動態(tài)化、個體化管理輕度哮喘患者，才能真正實現(xiàn)該群體的完全控制，提高整體患者群的控制率。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.22.015

A

1009-5519（2015）22-3404-04

2015-07-24）

國家自然科學(xué)基金資助項目（81070029）。

李尊友（1991-），男，山東臨沂人，主要從事支氣管哮喘疾病的研究；E-mail：1075888687@qq.com。

宋立強(qiáng)（E-mail：songlq@fmmu.edu.cn）。