甲硝唑腦病一例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳 平，陳會生，夏 程

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·個案報告·

甲硝唑腦病一例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳 平，陳會生，夏 程

甲硝唑腦病(metronidazole-induced encephalopathy，MIE)是少見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)性疾病，國內(nèi)報道較少。本研究報道了1例MIE患者的臨床診治經(jīng)過，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，提示臨床醫(yī)生對于長期應(yīng)用甲硝唑的患者，一旦出現(xiàn)神經(jīng)功能受損，應(yīng)考慮MIE的發(fā)生，及時行MRI以明確診斷并及時治療。

甲硝唑；腦疾??；磁共振成像

陳平，陳會生，夏程.甲硝唑腦病一例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(25)：3124-3125，3128.[www.chinagp.net]

Chen P,Chen HS,Xia C.Metronidazole-induced encephalopathy:a case report and literature review[J].Chinese General Practice，2015，18(25)：3124-3125，3128.

甲硝唑是硝基咪唑類衍生物，是抗滴蟲、抗阿米巴病的有效藥物，是世界上公認(rèn)的抗厭氧菌首選藥物，亦常用于消化性潰瘍的治療。甲硝唑的常見不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、口中金屬味、腹部不適及腹瀉等[1]，其神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多表現(xiàn)為周圍神經(jīng)損害[2]。甲硝唑腦病(metronidazole-induced encephalopathy，MIE)是甲硝唑少見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)性疾病，國內(nèi)報道較少。本研究報道了1例MIE患者的臨床診治經(jīng)過，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者，男，69歲，因“頭暈、步態(tài)不穩(wěn)、雙耳聽力下降半月，加重3 d”于2013-10-10入住沈陽軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。曾患腦梗死，遺留左上肢行動不便；高血壓病史15年；冠心病病史10余年；雙耳聽力下降10余年，佩戴助聽器可聽清他人談話。2013年2月患胃潰瘍，開始服用奧美拉唑(10 mg/次，2次/d)和甲硝唑(0.6 g/次，3次/d)，飲食正常?；颊哂谌朐喊朐虑俺霈F(xiàn)頭暈、步態(tài)不穩(wěn)，伴間斷惡心嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，偶有視物成雙，并感聽力及視力較前下降，雙足麻木感，無飲水嗆咳和吞咽困難，入院3 d前上述癥狀加重，來本院就診，門診以“頭暈待查”收入院。入院后體格檢查：體溫36.2 ℃，脈搏89次/min，呼吸19次/min，血壓192/107 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。其他內(nèi)科查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清楚，言語流利，雙耳聽力明顯下降；雙側(cè)瞳孔等大正圓，直徑3.0 mm，光反應(yīng)靈敏，眼球各方向運(yùn)動充分，水平注視時可見眼震；雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱，腭垂居中，咽反射存在，伸舌居中；余腦神經(jīng)檢查無異常。雙下肢肌力5級，雙上肢肌力5級，雙下肢可見不自主顫動；四肢遠(yuǎn)端痛溫覺減退，步態(tài)不穩(wěn)，需他人攙扶；閉目難立(Romberg)征睜閉眼均不穩(wěn)；雙側(cè)指鼻和跟膝脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)；雙側(cè)腱反射對稱(+++)，雙側(cè)巴賓斯基(Babinski)征(+)；頸軟，克尼格(Kernig)征(-)。血常規(guī)：紅細(xì)胞(RBC)3.5×1012個/L〔參考值(4.0～5.5)×1012個/L〕，血紅蛋白(Hb)97 g/L(參考值110～170 g/L)，紅細(xì)胞平均體積(MCV)82.9 fl(參考值80.0～100.0 fl)，同型半胱氨酸21.8 mol/L(參考值0～15.0 mol/L)。肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂、葉酸、維生素B12、腫瘤系列檢查均正常。胸部X線：主動脈硬化，左側(cè)胸膜局限性肥厚粘連，余未見明顯異常。顱腦MRI+擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)：腦室、腦池系統(tǒng)略擴(kuò)大，腦溝、腦裂增寬；雙側(cè)側(cè)腦室旁多發(fā)點狀FLAIR高信號；雙側(cè)延髓背側(cè)及雙側(cè)中腦下丘對稱性T2、FLAIR、DWI高信號(見圖1)。頸胸腰椎MRI：C6～7間盤突出，頸椎椎管狹窄；T8椎體血管瘤，T12椎體楔形變；

注：患者腦室、腦池系統(tǒng)略擴(kuò)大，腦溝、腦裂增寬；雙側(cè)側(cè)腦室旁多發(fā)點狀FLAIR高信號；雙側(cè)延髓背側(cè)和雙側(cè)中腦下丘對稱性T2、FLAIR、DWI高信號；DWI=擴(kuò)散加權(quán)成像

圖1 患者的頭顱MRI+DWI

Figure 1 Brain MRI+DWI of the patient

L2～3、L3～4、L4～5間盤突出。四肢肌電圖：雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)誘發(fā)電位未引出，雙側(cè)腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)誘發(fā)電位未引出，運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。腦干聽覺誘發(fā)電位：雙側(cè)Ⅲ～Ⅴ波潛伏期延長。視覺誘發(fā)電位：雙側(cè)P100潛伏期正常，波幅輕度降低。確診為MIE、高血壓3級、高同型半胱氨酸血癥。囑患者停用甲硝唑，給予維生素B1注射液(肌肉注射，100 mg/次，1次/d)和甲鈷胺注射液(肌肉注射，500 μg/次，1次/d)治療，同時給予患者改善循環(huán)治療12 d，上述癥狀明顯緩解，經(jīng)患者同意后，于2013-10-22出院。出院后，囑患者繼續(xù)口服維生素B1(10 mg/次，3次/d)和甲鈷胺(500 μg/次，3次/d)，隨訪至今未復(fù)發(fā)，隨訪中未再行顱腦MRI檢查。

2 討論

甲硝唑的神經(jīng)毒性主要包括前庭小腦系統(tǒng)功能損害、自主神經(jīng)損害、視神經(jīng)損害、周圍神經(jīng)損害及癲癇發(fā)作等[2-5]。MIE是因使用甲硝唑所導(dǎo)致的一種中毒性腦病，通常急性或亞急性起病，以眩暈、惡心、嘔吐、步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙、癲癇發(fā)作、精神意識改變?yōu)橹饕R床癥狀。甲硝唑引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害多具有可逆性，及時停藥后，臨床癥狀可在短期內(nèi)改善或消失。

Kuriyama等[5]對63例MIE患者的臨床資料進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)這些患者的甲硝唑使用平均日劑量為719 mg，平均累積劑量為93.4 g，平均服藥時間為54 d。而本例患者，口服甲硝唑時間約為210 d，日劑量為1 800 mg，累積劑量約為378 g。有研究顯示，長期使用甲硝唑或伴營養(yǎng)不良、惡性腫瘤、肝腎功能不全等的患者更容易患MIE[6]。

MRI是MIE的首選影像學(xué)檢查方法。MRI圖片可見特征性病灶分布：典型病變區(qū)域位于小腦齒狀核、中腦、腦橋被蓋、延髓背側(cè)及胼胝體壓部，通常雙側(cè)對稱受累；小腦齒狀核和中腦下丘對稱性病灶被認(rèn)為是MIE的特征性表現(xiàn)；其他區(qū)域包括大腦半球的白質(zhì)和下橄欖核等[7]。動物毒理學(xué)實驗也證實上述部位為MIE的易感部位[8]。

本例患者臨床表現(xiàn)為頭暈、惡心嘔吐、步態(tài)不穩(wěn)，雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，定位于前庭小腦系統(tǒng)，結(jié)合顱腦MRI可見延髓背側(cè)對稱性DWI高信號，考慮與雙側(cè)前庭神經(jīng)核受累有關(guān)；雙耳聽力明顯下降，定位于聽覺通路，顱腦MRI顯示雙側(cè)中腦下丘對稱性異常信號，聽覺誘發(fā)電位顯示雙側(cè)Ⅲ～Ⅴ波潛伏期延長，提示與雙側(cè)下丘核受累有關(guān)。下丘位于中腦頂蓋下部，主要由位于下丘中央大部分區(qū)域的下丘核及其周邊的薄層灰質(zhì)構(gòu)成，下丘核是聽覺傳導(dǎo)通路的重要中繼站，受損后可導(dǎo)致聽力下降。雙眼視力下降，提示視覺通路受損，視覺誘發(fā)電位顯示雙側(cè)P100潛伏期正常，波幅輕度降低，考慮與視神經(jīng)損害有關(guān)；四肢遠(yuǎn)端痛溫覺減退，肌電圖顯示雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)誘發(fā)電位未引出，雙側(cè)腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)誘發(fā)電位未引出，考慮與周圍神經(jīng)損害有關(guān)。上述表現(xiàn)與甲硝唑神經(jīng)系統(tǒng)損害部位一致，故將患者明確診斷為MIE。

MIE的發(fā)病機(jī)制尚不明確。甲硝唑的代謝中間產(chǎn)物為一種維生素B1類似物，可抑制維生素B1焦磷酸化，導(dǎo)致腸道吸收維生素B1減少[9]。故有學(xué)者認(rèn)為，MIE與韋尼克(Wernicke)腦病存在一定的共同病理生理途徑[10]。因MIE的臨床癥狀具有可逆性，及時停藥后可消失，故部分學(xué)者認(rèn)為，該病從本質(zhì)上看是可逆的軸突水腫過程，而不是脫髓鞘過程，不同于咪唑類驅(qū)蟲藥，如左旋咪唑、阿苯達(dá)唑等所致的脫髓鞘腦病[11]。

MIE的鑒別診斷主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病及其他代謝和中毒性腦病。如Wernicke腦病、多發(fā)性硬化、滲透性髓鞘溶解癥等。其中，Wernicke腦病是最需與MIE鑒別，也是最難鑒別的疾病，因為兩者具有相似的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征。Wernicke腦病由維生素B1缺乏引起，長期飲酒和營養(yǎng)不良是最常見病因。其典型臨床表現(xiàn)為眼球運(yùn)動障礙、精神意識改變、小腦性共濟(jì)失調(diào)、周圍神經(jīng)病變。特征性MRI表現(xiàn)為第三和第四腦室旁、導(dǎo)水管周圍、乳頭體、四疊體、丘腦對稱性病灶，小腦齒狀核、腦橋被蓋、紅核、中腦頂蓋、尾狀核及大腦皮質(zhì)等部位也可受累。Bae等[12]和Kang等[13]對具有不典型MRI表現(xiàn)的急性非酒精性Wernicke腦病患者進(jìn)行了報道，除雙側(cè)齒狀核受累外，患者腦神經(jīng)核(如前庭神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)核)也可選擇性受累，這與MIE的影像學(xué)特征類似。

臨床上MIE的治療，應(yīng)首先停用甲硝唑，并給予支持和對癥治療，同時輔以維生素B1和B12。

綜上所述，MIE是由過量使用甲硝唑所導(dǎo)致的一種中毒性腦病，臨床較為罕見，具有特征性影像學(xué)表現(xiàn)，及時停藥后癥狀可緩解，與具有不典型MRI表現(xiàn)的Wernicke腦病間關(guān)系尚待闡明。由于甲硝唑在臨床上的應(yīng)用較為廣泛，故臨床醫(yī)生應(yīng)注意，對于長期使用甲硝唑的患者，一旦出現(xiàn)神經(jīng)功能受損表現(xiàn)，應(yīng)考慮到MIE的可能性，及時行MRI檢查，以做到早期診斷和治療。

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修回日期：2015-08-04)

(本文編輯：王鳳微)

Metronidazole-induced Encephalopathy:A Case Report and Literature Review

CHENPing,CHENHui-sheng,XIACheng.

DepartmentofNeurology,ShenyangGeneralHospitalofPLA,Shenyang110840,China

Metronidazole-induced encephalopathy(MIE) is a rare and critical disease with adverse reactions.Domestic reports about this disease are uncommon.The paper reported the treatment process of a case of MIE and made a review of relevant literatures.We suggest that clinical doctors should consider the possibility of MIE if neurological function damage occurs in a patient with long-term administration of metronidazole.

Metronidazole;Brain diseases;Magnetic resonance imaging

110840 遼寧省沈陽市，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

夏程，110840 遼寧省沈陽市，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；

E-mail：xiacheng1975@sina.com

R 742

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.25.029

2015-05-03；