類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺癌一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃文輝，朱俊卿，徐 娟，賈二濤，聶曉莉，李 娟

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類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺癌一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃文輝，朱俊卿，徐 娟，賈二濤，聶曉莉，李 娟

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見的自身免疫性疾病，RA患者腫瘤發(fā)生率較高，且臨床不容易發(fā)現(xiàn)。本文報(bào)道了1例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺癌患者的臨床診治經(jīng)過(guò)，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期能提高臨床醫(yī)生對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)。

關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；肺腫瘤

黃文輝，朱俊卿，徐娟，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺癌一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(25)：3121-3123.[www.chinagp.net]

Huang WH,Zhu JQ,Xu J,et al.Rheumatoid arthritis combined with lung cancer:a case report and literature review[J].Chinese General Practice，2015，18(25)：3121-3123.

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見的自身免疫性疾病，以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，肺部病變、尤其是肺間質(zhì)病變?yōu)槠涑Ｒ婈P(guān)節(jié)外表現(xiàn)[1]。自身免疫性疾病患者因具有腫瘤易患性，且長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，故腫瘤發(fā)生率較高[2]。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并腫瘤的報(bào)道較多，但我國(guó)關(guān)于類風(fēng)淡關(guān)節(jié)炎合并肺癌的報(bào)道較少。本文對(duì)本院收治的1例類風(fēng)淡關(guān)節(jié)炎合并肺癌患者的臨床診治經(jīng)過(guò)進(jìn)行報(bào)道，以期能為該病的臨床診治提供依據(jù)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，39歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰3年余，多關(guān)節(jié)對(duì)稱性腫痛2年余”于2014-04-21入住南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院中醫(yī)科。2010年10月，患者因無(wú)誘因咳嗽、咳少量白色黏痰，偶伴胸痛，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。肺部CT示右上肺浸潤(rùn)型結(jié)核，予以四聯(lián)抗結(jié)核治療7個(gè)月(未見詳細(xì)資料)，咳嗽、咳痰癥狀無(wú)明顯改善。2011年5月，患者因雙手腕、掌指、指間、雙髖、雙膝及雙踝關(guān)節(jié)對(duì)稱性疼痛、伴晨僵(約30 min)，至上海某三甲醫(yī)院就診。就診期間實(shí)驗(yàn)室檢查示紅細(xì)胞沉降率(ESR)、類風(fēng)濕因子(RF)及C反應(yīng)蛋白(CRP)均升高，診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，先后予以潑尼松、環(huán)磷酰胺、反應(yīng)停及羥氯喹等治療，關(guān)節(jié)疼痛癥狀緩解，但咳嗽、咳痰、胸痛癥狀時(shí)有發(fā)生。2012年8月，患者因關(guān)節(jié)腫痛加重至本院就診。實(shí)驗(yàn)室檢查示球蛋白44.4 g/L(參考值20.0～30.0 g/L)，ESR 25 mm/1 h(參考值0～20 mm/1 h)，CRP 7.8 mg/L(參考值0～5.0 mg/L)，RF 62.8 U/ml(參考值0～15.9 U/ml)，抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(抗CCP)23.8 U/ml(參考值0～5.0 U/ml)；反復(fù)多次痰液檢查、自身抗體十四項(xiàng)檢查、人體白細(xì)胞抗原(HLA-B27)檢查均未見異常；肺部CT示雙肺多發(fā)條索狀、網(wǎng)格狀高密度影，以右肺上葉、中葉外側(cè)段、下葉后基底段為著，肺組織呈蜂窩狀改變。診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性肺炎，予以艾德辛、柳氮磺吡啶、注射用鹽酸氨溴索、秋水仙堿、雷米普利、乙酰半胱氨酸等治療，關(guān)節(jié)疼痛癥狀緩解，但咳嗽、咳痰癥狀改善不明顯。后停用上藥近1年，關(guān)節(jié)疼痛癥狀反復(fù)發(fā)作，咳嗽、咳痰癥狀偶有出現(xiàn)。

為求進(jìn)一步診治，患者于2014-04-21至本科接受住院治療。入院后體格檢查：體溫36.3 ℃，脈搏76次/min，呼吸20次/min，血壓112/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；右上肺呼吸音粗，雙肺未聞及明顯干、濕啰音；心腹檢查無(wú)異常；雙腕、雙手第3、5掌指關(guān)節(jié)和第3～5近指關(guān)節(jié)I°腫脹、有壓痛，雙手手指呈輕度杵狀改變?；颊咂鸩∫詠?lái)，意識(shí)清，精神可，間或有咳嗽癥狀，伴少量白色黏痰，無(wú)發(fā)熱、盜汗，無(wú)氣促、呼吸困難，無(wú)光敏感性、口腔潰瘍，無(wú)尿頻、尿急、尿痛，無(wú)口干、眼干，飲食和睡眠尚可，近3年來(lái)體質(zhì)量無(wú)明顯變化。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查示，RF 222.0 U/ml，抗CCP>1 200.0 U/ml，ESR 42 mm/1 h，CRP 20.9 mg/L，球蛋白41.0 g/L；自身抗體十四項(xiàng)檢查示，抗核抗體(ANA，±)，其他抗體均正常；血清蛋白電泳示，E-Alb 45.1%(參考值15.0%～74.0%)，α2-G 13.4%(參考值4.0%～9.0%)，γ-G 28.0%(參考值10.0%～19.0%)；血清免疫固定電泳，未見異常單克隆條帶；骨髓穿刺示，成熟紅細(xì)胞呈緡錢狀排列；其他檢查未見明顯異常。肺部CT示雙肺可見多發(fā)條索狀、斑片狀及網(wǎng)格狀高密度影，以右肺上葉和下葉為著，肺組織呈蜂窩狀改變(見圖1)。診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、右肺彌漫性間質(zhì)實(shí)性變?cè)虼椤Ｓ枰晕鳂份?0.2 g/次，1次/d)、羥氯喹(0.2 g/次，2次/d)、昆仙膠囊(0.3 g/次，2次/d)等治療，關(guān)節(jié)疼痛癥狀改善。2014-04-30，轉(zhuǎn)診至本院呼吸科，考慮為肺部感染(真菌感染可能性大)，予以伏立康唑(0.2 g/次，2次/d)抗真菌診斷性治療。2個(gè)月后，患者咳嗽、咳痰癥狀仍無(wú)明顯改善。2014-07-09，復(fù)查肺部CT示雙肺多發(fā)條索狀、斑片狀及網(wǎng)格狀高密度影，以右肺上葉及下葉為著，小葉間隔增厚，呈蜂窩狀改變，右肺上葉前段實(shí)變部分病灶較前略增大，其內(nèi)尚可見少許點(diǎn)狀鈣化，余肺野病灶大致同前。2014-07-14，患者再次轉(zhuǎn)診至本科。實(shí)驗(yàn)室檢查示，RF 83.7 U/ml，抗CCP 729.6 U/ml，ESR 22 mm/1 h，CRP 8.6 mg/L；肝功能檢查示，清蛋白37.3 g/L(參考值40.0～55.0 g/L)，球蛋白33.5 g/L(參考值20.0～30.0 g/L)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)72 U/L(參考值10～60 U/L)；其他檢查未見明顯異常。心電圖示竇性心律，左前分支傳導(dǎo)阻滯。右上肺穿刺病理示中低分化腺癌。PET-CT示，右肺尖塊狀高代謝病灶，考慮為右肺癌(瘢痕癌)；雙肺尖、右中肺外側(cè)段、右下肺及左下肺后基底段見大片網(wǎng)格狀陰影，部分代謝增高，考慮為間質(zhì)性肺炎伴肺纖維化，其中以右下肺尤明顯；右側(cè)縱隔、肺主動(dòng)脈窗及氣管隆突下淋巴結(jié)增大，輕度代謝增高，考慮為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶；雙側(cè)篩竇慢性炎性病變；雙側(cè)扁桃體炎性病變；雙側(cè)頸部、雙側(cè)腋窩、右側(cè)鎖骨下窩及中下腹部腸系膜間多發(fā)淋巴結(jié)炎性增生；雙肺多發(fā)肺大泡；全身多處肌肉生理性濃聚；其他部位未見明顯異常(見圖2)。2014-07-25，患者轉(zhuǎn)診至本院胸外科，在全身麻醉情況下，行胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)+右肺下葉活檢術(shù)。術(shù)后病理檢查示高至中分化腺癌(右上肺、右下肺)，腺泡型；無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(見圖3)。確診為右肺腺癌(腺泡型，pT4N0M0)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。分別于2014-08-06、2014-09-11、2014-10-13、2014-11-18，行順鉑注射液80 mg+培美曲塞二鈉凍干粉針0.8 g方案化療。術(shù)后及化療后，患者一般情況尚可，無(wú)其他明顯不適。

圖1 患者的肺部CT檢查

圖2 患者的PET-CT檢查

圖3 患者的術(shù)后病理組織切片

2 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以慢性、對(duì)稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性疾病[1]。我國(guó)大陸地區(qū)發(fā)病率為0.2%～0.4%，以女性多發(fā)，男女患者比例約為1∶3；可發(fā)于任何年齡，30～50歲為高發(fā)年齡段[3]。有研究顯示，自身免疫性疾病患者因?yàn)榫哂心[瘤易患性和長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，容易合并腫瘤[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)自身免疫性疾病患者的腫瘤發(fā)生率約為2.03%[4]，而國(guó)際為0.95%～1.07%[5]。

腫瘤可以在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病之前或之后發(fā)生，也可以兩者同時(shí)發(fā)生。發(fā)病機(jī)制可能為：(1)環(huán)境，如吸煙。Baruch等[6]報(bào)道了1例62歲女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺癌患者的臨床診治經(jīng)過(guò)，通過(guò)流行病學(xué)資料發(fā)現(xiàn)吸煙是其危險(xiǎn)因素；Albano等[7]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)吸煙是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)因素，也是呼吸道腫瘤等的危險(xiǎn)因素。(2)遺傳。Ekstr?m等[8]在對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并淋巴瘤患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，該兩種疾病有明顯家族聚集性。(3)治療藥物的影響。Matteson等[9]的研究表明，接受傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，其腫瘤發(fā)生率較未接受者高，尤其是淋巴系統(tǒng)增殖性疾??；Wolfe等[10]認(rèn)為，接受生物制劑治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體腫瘤的發(fā)生率較高。(4)病情活動(dòng)性。Baeeklund等[11]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，高炎性反應(yīng)與低炎性反應(yīng)的腫瘤發(fā)生相對(duì)危險(xiǎn)度為7∶1。(5)病毒感染，尤其是人類皰疹病毒(EBV)感染。

回顧該例患者的臨床診治經(jīng)過(guò)，其重、難點(diǎn)為肺部影像學(xué)檢查，該例患者的肺部影像學(xué)檢查以單側(cè)彌漫性間質(zhì)性病變、實(shí)性變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，需與下列肺部疾病進(jìn)行鑒別：(1)結(jié)締組織病相關(guān)的間質(zhì)性肺病(CTD-ILD)，其發(fā)病機(jī)制為巨噬細(xì)胞和活化的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、蛋白酶及氧自由基等，導(dǎo)致肺組織損傷。間質(zhì)性肺疾病(ILD)急性期為肺泡炎，此階段若能得到有效地治療，則明顯改善肺間質(zhì)病變，甚至使肺泡炎完全消退；但若未及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療，則病情可發(fā)展至慢性，出現(xiàn)進(jìn)行性加重的肺間質(zhì)內(nèi)膠原紊亂，廣泛纖維組織增生，肺泡隔破壞，形成囊性纖維化；進(jìn)一步發(fā)展，可導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)完全損害，呈蜂窩樣肺或肺大泡，病變不可逆轉(zhuǎn)。ILD 在結(jié)締組織病(CTD)中十分常見，發(fā)生率在數(shù)個(gè)CTD病種中均超過(guò)50%[12]。15%～30%初診為特發(fā)型間質(zhì)性肺炎(idiopathicinterstitial pneumonia，IIP)的患者最終可被確診為CTD-ILD，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的ILD發(fā)生率為20%～40%[13]。肺部高分辨CT對(duì)早期肺纖維化和蜂窩肺有較大診斷價(jià)值，其診斷特異度高達(dá)90%[14]。CTD-ILD影像學(xué)的主要診斷部位為兩側(cè)外帶和下肺葉底部。該例患者表現(xiàn)為單側(cè)肺彌漫性間質(zhì)性病變、實(shí)性變，經(jīng)抗纖維化治療后改善不大，因此不考慮CTD-ILD。(2)感染性肺部疾病，該例患者雖有反復(fù)咳嗽、咳痰癥狀，且病程較長(zhǎng)，但無(wú)發(fā)熱、盜汗等癥狀，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查未見明顯異常，且抗感染治療效果不佳，感染性肺部疾病證據(jù)不足。(3)肺部腫瘤，患者既往被診斷為右上肺浸潤(rùn)型肺結(jié)核，但抗結(jié)核治療效果不佳。因患者未能提供既往病歷資料，故無(wú)法明確既往是否為肺結(jié)核。流行病學(xué)資料表明，引起瘢痕的肺結(jié)核是肺癌的危險(xiǎn)因素，且其病史越長(zhǎng)，越容易導(dǎo)致病情惡化。病理特點(diǎn)為：炎性滲出、增生及干酪樣壞死過(guò)程中，纖維組織反復(fù)增生、瘢痕形成，同時(shí)免疫功能低下，機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫監(jiān)視功能減弱，周邊上皮細(xì)胞惡變。結(jié)合肺部影像學(xué)表現(xiàn)，考慮本例患者有合并腫瘤可能性。Smitten等[15]進(jìn)行了1項(xiàng)關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并惡性腫瘤的薈萃分析，結(jié)果顯示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的肺癌發(fā)生率較高，為1.63%〔95%CI(1.43，1.87)〕。Hashimoto等[16]對(duì)7 556例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨訪4年，發(fā)現(xiàn)其肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，發(fā)病率為2.29%〔95%CI(1.57，3.21)〕。最后，根據(jù)患者肺穿刺手術(shù)和術(shù)后病理檢查，將患者明確診斷為右肺腺癌(腺泡型，pT4N0M0)。

綜上所述，隨著治療方法的進(jìn)步，自身免疫性疾病患者的生存率有所上升，但當(dāng)其合并惡性腫瘤后，生存時(shí)間明顯縮短。惡性腫瘤已經(jīng)成為自身免疫性疾病患者死亡率和生存質(zhì)量的重要決定因素，因此預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生對(duì)自身免疫性疾病患者來(lái)說(shuō)十分必要。在自身免疫性疾病患者的治療和隨訪過(guò)程中，應(yīng)定期進(jìn)行腫瘤相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者存在合并腫瘤征象時(shí)，應(yīng)盡量進(jìn)行病理學(xué)檢查，以做到早期診斷和治療。

[1]García-Magallón B,Silva-Fernández L,Andreu-Sánchez JL.Update on the use of steroids in rheumatoid arthritis[J].Reumatol Clin,2013,9(5):297-302.

[2]溫志惠，孫凌云.自身免疫病并發(fā)腫瘤的臨床分析[J].江蘇醫(yī)藥雜志，2002，28(6)：468-469.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14(4)：265-270.

[4]吳名波，沈鷹.風(fēng)濕病與腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床保健雜志，2008，11(5)：548-550.

[5]Bernatsky S,Ramsey-Goldman R,Clarke A.Malignancy and autoimmunity[J].Curr Opin Rheumatol,2006,18(2):129-134.

[6]Baruch AC,Steinbronn K,Sobonya R.Pulmonary adenocarcinomas associated with rheumatoid nodules:a case report and review of the literature[J].Arch Pathol Lab Med,2005,129(1):104-106.

[7]Albano SA,Santana-Sahagun E,Weisman MH.Cigarette smoking and rheumatoid arthritis[J].Semin Arthritis Rheum,2001,31(3):146-159.

[8]Ekstr?m K,Hjalgrim H,Brandt L,et al.Risk of malignant lymphomas in patients with rheumatoid arthritis and in their first-degree relatives[J].Arthritis Rheum,2003,48(4):963-970.

[9]Matteson EL,Hickey AR,Maguire L,et al.Occurrence of neoplasia in patients with rheumatoid arthritis enrolled in a DMARD Registry.Rheumatoid Arthritis Azathioprine Registry Steering Committee[J].J Rheumatol,1991,18(6):809-814.

[10]Wolfe F,Michaud K.Lymphoma in rheumatoid arthritis:the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18 572 patients[J].Arthritis Rheum,2004,50(6):1740-1751.

[11]Baeeklund E,Ekbom A,Sehelius N,et al..Disease activity but not DMARD use increasese risk formalignant lymphoma in rheumatoid arthritis a case-control study of 378 RA lymphoma patients[J].Ann Rheum Dis,2004,63(Suppl 1):S103.

[12]潘解萍.結(jié)締組織病伴肺間質(zhì)性疾病的診治進(jìn)展[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2007，11(4)：26-29.

[13]Mittoo S,Gelber AC,Christopher-Stine L,et al.Ascertainment of collagen vascular disease in patients presenting with interstitial lung disease[J].Respir Med,2009,103(8):1152-1158.

[14]張永林，茹晉麗，薛雁山，等.多層螺旋CT掃描冠狀位圖像重建診斷肺間質(zhì)性病變的價(jià)值[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2005，13(2)：148-149.

[15]Smitten AL,Simon TA,Hochberg MC,et al.A meta-analysis of the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther,2008,10(2):R45.

[16]Hashimoto A,Chiba N,Tsuno H,et al.Incidence of malignancy and the risk of lymphoma in Japanese patients with rheumatoid arthritis compared to the general population[J].J Rheumatol,2015,42(4):564-571.

修回日期：2015-07-26)

(本文編輯：王鳳微)

Rheumatoid Arthritis Combined With Lung Cancer:A Case Report and Literature Review

HUANGWen-hui,ZHUJun-qing,XUJuan,etal.

SchoolofTraditionalChineseMedicine,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China

Rheumatoid arthritis is a common autoimmune disease,which causes high incidence of tumor and is difficult to detect.The paper reported the process of clinical diagnosis and treatment of a patient with rheumatoid arthritis combined with lung cancer and made a literature review,in order to improve clinical doctors′ understanding of this disease.

Arthritis,rheumatoid;Lung neoplasms

510515 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院(黃文輝，朱俊卿，徐娟，賈二濤，聶曉莉，李娟)；南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院中醫(yī)科(朱俊卿，聶曉莉，李娟)

李娟，510515 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院中醫(yī)科；E-mail：lj40038@126.com

R 593.22 R 734.2

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.25.028

2015-05-22；