五廠家維C銀翹片對乙酰氨基酚的體外溶出度評價

王 翼，王 偉，張 倩，卞華晴

五廠家維C銀翹片對乙酰氨基酚的體外溶出度評價

王 翼*，王 偉，張 倩，卞華晴

目的 測定市售維C銀翹片對乙酰氨基酚的體外溶出度，反映產(chǎn)品的內(nèi)在質量。方法 采用高效液相色譜法，根據(jù)我國藥典和日本橙皮書對對乙酰氨基酚片的體外溶出要求，分別在5種介質中測定其體外溶出度。結果 5個廠家的維C銀翹片對乙酰氨基酚片的體外溶出均達不到要求。結論 維C銀翹片應增加體外溶出度檢測，以提高產(chǎn)品質量。

維C銀翹片；對乙酰氨基酚；溶出；高效液相色譜

0 引言

維C銀翹片為中西藥復方制劑，疏風解表，清熱解毒，臨床上常用于外感風熱所致的流行性感冒[1]。到目前為止，國家食品藥品監(jiān)督管理局已陸續(xù)頒布了338個生產(chǎn)批文[2]，生產(chǎn)廠家眾多。但在其質量控制(2010版中國藥典一部)上，對發(fā)揮藥效的主要成分對乙酰氨基酚(每片含105 mg)僅有含量要求。而對于口服固體制劑，體外溶出度是評價藥品質量非常重要的一個指標，且在我國和日本的藥品質量標準[3-4]中，對“單方制劑”——對乙酰氨基酚片均有溶出度要求，且后者更加嚴格。目前已有文獻[5-8]報道了維C銀翹片的溶出度相關問題，但其共同點都是采用單一溶出介質來評價產(chǎn)品的溶出情況。鑒于此，本文分別按照我國和日本對對乙酰氨基酚片的溶出要求，以上市的5個不同廠家生產(chǎn)的維C銀翹片為對象，采用高效液相色譜法，在不同溶出介質中，對其主要成分——對乙酰氨基酚進行體外溶出測定，以反映不同廠家產(chǎn)品間的內(nèi)在質量差異，也進一步說明溶出度檢測的必要性。

1 儀器與試藥

高效液相色譜儀(日本島津公司，包括LC-20AT泵，DGU-20A3在線脫氣機，CTO-10AS VP柱溫箱，SPD-20A紫外檢測器)，AL-104電子天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司]，ZRS-8L智能溶出試驗儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)。

維C銀翹片(A、B、C、D、E共5個廠家，批號：130310、20140124、130602、130906、20131202)，對乙酰氨基酚對照品[批號：71302229，河北冀衡(集團)藥業(yè)有限公司]；甲醇(色譜純，批號：20130115，上海強順化學試劑有限公司)，鹽酸、氯化鈉、冰醋酸、醋酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀均為分析純。

2 方法與結果

2.1 對乙酰氨基酚的含量測定

2.1.1 對照品和供試品溶液的制備 對照品溶液的制備：精密稱定對乙酰氨基酚對照品20 mg于100 mL容量瓶中，加流動相超聲溶解并稀釋至刻度，搖勻，得濃度為200 μg/mL的對照品儲備液。精密移取對照品儲備液5 mL于100 mL容量瓶，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得濃度為10 μg/mL的對照品溶液。

供試品溶液的制備：取本品20片，去包衣，精密稱定，研細。精密稱取細粉約0.03 g至100 mL容量瓶中，加流動相超聲溶解，并稀釋至刻度，搖勻，過濾。精密移取續(xù)濾液1 mL至10 mL容量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾，即得供試品溶液。

2.1.2 色譜條件及系統(tǒng)適應性試驗 色譜柱：Inertsil ODS-SP(4.6 mm×250 mm，5 μm)；流動相：磷酸鹽緩沖液(pH 4.5)-甲醇(50∶50)；柱溫：30.0 ℃；流速：0.800 mL/min；檢測波長：243 nm；進樣體積：20 μL。分別取對照品溶液和供試品溶液注入色譜儀，色譜圖見圖1，理論塔板數(shù)按對乙酰氨基酚計算不低于3 500，拖尾因子為1.09、分離度為2.18。

圖1 對照品(A)及供試品(B)色譜圖

2.1.3 線性關系考察 以流動相為溶劑對對照品儲備液進行系列稀釋，得不同濃度的對照品溶液，分別注入色譜儀，以峰面積對濃度進行線性回歸，得回歸方程為A=122 543 C-50 147，相關系數(shù)r=0.999 9，在2～140 μg/mL范圍內(nèi)，線性關系良好。

2.1.4 精密度試驗 取對照品溶液，連續(xù)進樣6次，記錄峰面積，結果對乙酰氨基酚的峰面積RSD值為1.1%。

2.1.5 重復性試驗 按“2.1.1”項方法平行制備6份供試品，分別進樣，記錄對乙酰氨基酚的峰面積，計算對乙酰氨基酚的含量，結果RSD為0.8%。

2.1.6 穩(wěn)定性試驗 取供試品溶液，室溫放置，每隔2 h進樣，記錄峰面積，結果12 h內(nèi)對乙酰氨基酚峰面積RSD為1.3%。

2.1.7 樣品含量測定 取待測樣品，按“2.1.1”項方法制備供試品溶液，進樣，記錄峰面積，根據(jù)標準曲線方程計算樣品含量。結果，5個廠家(A、B、C、D、E)產(chǎn)品的對乙酰氨基酚的含量均符合要求，分別為標示量的106.7%±1.2%、104.0%±0.4%、99.7%±0.3%、92.8%±0.8%、105.4%±1.6%(n=3)。

2.1.8 回收率試驗 分別稱取已知含量(約相當于對乙酰氨基酚12 mg)的樣品細粉9份，精密稱定，置100 mL容量瓶中，分別按80%(約10 mg)、100%(約12 mg)、120%(約14 mg)加入對乙酰氨基酚對照品，用流動相超聲溶解，并稀釋至刻度，搖勻，過濾。精密移取續(xù)濾液1 mL至10 mL容量瓶，用流動相稀釋至刻度，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾，進樣，記錄峰面積，根據(jù)標準曲線方程，計算含量，結果平均回收率為98.3%±2.1%(n=9)。

2.2 對乙酰氨基酚的溶出度測定 根據(jù)對乙酰氨基酚片的我國現(xiàn)行質量標準[3]，采用轉籃法，轉速為100 r/min，以稀鹽酸(取鹽酸234 mL稀釋至1 000 mL)24 mL加水至1 000 mL為溶出介質。

根據(jù)對乙酰氨基酚片的日本橙皮書標準，采用槳法，轉速為50 r/min，介質分別為pH 1.2的溶液(pH=1.2鹽酸溶液：取氯化鈉2.0 g，加水適量使溶解，加鹽酸7 mL，再加水稀釋至1 000 mL，即得)、pH 4.0醋酸鹽緩沖液(0.05 mol/L醋酸溶液∶0.05 mol/L醋酸鈉溶液=16.4∶3.6)、pH 6.8磷酸鹽緩沖液(稱取磷酸二氫鉀3.4 g，十二水合磷酸氫二鈉8.96 g，加水溶解，稀釋至1 000 mL，再用水稀釋一倍，即得)和水，體積均為900 mL。

照中國藥典溶出度測定法(附錄XC)，分別于5、10、15、30、45、60 min取樣10 mL，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液進樣，測得對乙酰氨基酚的峰面積，代入標準曲線方程，求得對應的溶出度，溶出曲線見圖2。

根據(jù)我國對乙酰氨基酚片現(xiàn)行的質量標準，要求在30 min時的溶出度不低于80%，而根據(jù)日本橙皮書的要求，要求在以上4種不同的溶出介質中，在15 min時，溶出度均不低于80%。所以，從溶出度測定結果可以看出，所考察的5個廠家產(chǎn)品的對乙酰氨基酚的溶出度均十分不理想，且各廠家之間差異較大。

3 討論

體外溶出度的測定是反映口服固體制劑內(nèi)在質量的一個非常重要的指標。筆者認為，既然“單方制劑”對乙酰氨基酚片有溶出度要求，則以對乙酰氨基酚作為主要發(fā)揮藥效的口服復方固體制劑，也應把“對乙酰氨基酚的體外溶出”作為其一項質量要求。從本文中可以看出，5個廠家產(chǎn)品的含量均合格，但溶出度卻差強人意。

圖2 五廠家(A、B、C、D、E)維C銀翹片體外溶出曲線圖

目前，我國正在開展仿制藥質量一致性評價工作[9]，測定產(chǎn)品在不同介質中的體外溶出行為，以更好地反映和控制產(chǎn)品質量，但其主要是針對“西藥”的口服固體仿制制劑。對于口服中藥固體制劑，筆者認為不僅應盡快增加“溶出度測定”這一檢測項目，也應根據(jù)“藥品質量一致性評價”的方法思路對市售的不同廠家生產(chǎn)的同一中成藥進行內(nèi)在質量評價，督促生產(chǎn)廠家提高產(chǎn)品質量，保證患者用藥的療效一致。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:1141.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品查詢.[EB/OL].http://app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base.jsp.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[S].北京,中國醫(yī)藥科技出版社,2010:235.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心.藥品體外溶出試驗信息庫[EB/OL].http://www.cde.org.cn/recommend.do?method=view&id=8.

[5]辛勛,朱輝.維C銀翹片的體外溶出度檢測[J].基層中藥雜志,1999,13(2)：6-7.

[6]沈春鳴.雙波長分光光度法測定維C銀翹片溶出速率[J].中國藥業(yè),2003,12(9):35-36.

[7]王彤,孫冶.HPLC法測定維C銀翹片中對乙酰氨基酚的溶出度[J].中國藥事,2005,19(10):617-618.

[8]郭懷忠,龐曉敏,王進文,等.高效液相色譜法測定維C銀翹片溶出度的研究[J].中成藥,2011,33(7):1178-1182.

[9]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理局關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知[EB/OL].2013-2-16.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/78516.html

Dissolution of paracetamol from 5 different brands of Vitamin C Yinqiao Tablets

WANG Yi*,WANG Wei,ZHANG Qian,BIAN Hua-qing

(Department of Chemistry，Taizhou Institute of Sci.&Tech.,NUST,Taizhou 225300,China)

Objective To determine the dissolution of paracetamol from 5 different brands of Vitamin C Yinqiao Tablets and to reflect the intrinsic quality.Methods The dissolution was determined in 5 different medium using HPLC according to the dissolution requirements of paracetamol tablets.Results The dissolution of Vitamin C Yinqiao Tablets from 5 factories failed to achieve the standards of Ch.P.and orange book.Conclusion The dissolution should be detected so as to improve the quality of Vitamin C Yinqiao Tablets.

Vitamin C Yinqiao Tablets; Paracetamol; Dissolution; HPLC

2014-12-09

南京理工大學泰州科技學院化工學院，江蘇 泰州 225300

江蘇省大學生實踐創(chuàng)新訓練計劃項目(201413842015Y)

10.14053/j.cnki.ppcr.201507018

*通信作者