臨床藥師對應(yīng)用來那度胺后產(chǎn)生重度藥物疹患者的藥學(xué)服務(wù)

伊 佳，黃立峰，陳萬生

臨床藥師對應(yīng)用來那度胺后產(chǎn)生重度藥物疹患者的藥學(xué)服務(wù)

伊 佳，黃立峰，陳萬生*

目的 探討對非霍奇金淋巴瘤患者應(yīng)用來那度胺后產(chǎn)生重度藥物疹的藥學(xué)服務(wù)，促進(jìn)合理用藥。方法 臨床藥師協(xié)助醫(yī)師為患者制定個體化治療方案，從藥物的選擇、給藥劑量以及不良反應(yīng)預(yù)計等方面，提出藥學(xué)觀點(diǎn)并提供合理的藥學(xué)服務(wù)。結(jié)果 經(jīng)治療后患者逐步恢復(fù)正常，臨床藥師與醫(yī)師共同制定藥物治療方案，對患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提高了患者治療效果，減少了藥物的不良反應(yīng)。結(jié)論 臨床藥師利用自己的專業(yè)知識參與到重癥藥物疹患者的臨床治療過程，使患者得到最大的收益。

藥物疹；非霍奇淋巴瘤；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

0 引言

藥物疹是一種常見的藥物不良反應(yīng)(ADR)，是藥物通過靜脈、肌肉、口服、吸入等途徑進(jìn)入人體引起的皮膚粘膜反應(yīng)，且累及機(jī)體多器官，若未得到及時、有效治療可導(dǎo)致死亡[1]，因此對于嚴(yán)重的藥物疹，應(yīng)及時有效地進(jìn)行治療。藥學(xué)監(jiān)護(hù)是臨床藥師工作的一部分，也是藥師工作模式從傳統(tǒng)的藥品供應(yīng)向提供藥學(xué)技術(shù)型服務(wù)轉(zhuǎn)變的重要區(qū)別與標(biāo)志。筆者在血液科查房，監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)對象為淋巴瘤患者，發(fā)現(xiàn)有藥物不良反應(yīng)發(fā)生的情況都會及時介入，為醫(yī)護(hù)人員與患者提供有效的藥學(xué)支持與服務(wù)。本文主要闡述臨床藥師參與1例非霍奇淋巴瘤患者應(yīng)用來那度胺后產(chǎn)生重度藥物疹病例的工作體會及臨床藥師在治療中發(fā)揮的作用。

1 病例情況

患者，老年男性，因淋巴結(jié)腫大11個月，發(fā)熱、腹瀉伴全身廣泛皮疹4 d入院求治。患者2014年8月開始無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，伴乏力盜汗等，頸部淋巴結(jié)活檢示非霍奇金淋巴瘤。2014年9月開始予CHOP(環(huán)磷酰胺800 mg d1+長春地辛4 mg d1+多美素60 mg d1+強(qiáng)的松片60 mg d1-d5)化療，至2014年12月期間共進(jìn)行2次化療，此間患者反復(fù)發(fā)熱，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查確定為肺部感染，進(jìn)行相應(yīng)抗感染治療。12月15日起自服來那度胺10 mg 1次/d+強(qiáng)的松30 mg 1次/d方案化療，21日起患者再次發(fā)熱，伴有腹瀉和全身皮疹，于12月30日入我院，患者入院時查體：體溫38 ℃，心率67次/min，呼吸21次/min，血壓145/70 mmHg。貧血貌，顏面部、全身軀干出現(xiàn)廣泛暗紅色皮疹，壓力下不褪色，局部融合，有水皰并伴破潰滲出。白細(xì)胞0.8×109/L，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞均不可見，紅細(xì)胞3.01×1012/L，血小板35×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白69 mg/L，淀粉酶217 U/L。入院診斷：非霍奇金淋巴瘤；藥物疹(重型)；急性胃腸炎；高血壓。

2 治療經(jīng)過

第1日患者體溫38 ℃，全身軀干廣泛暗紅色皮疹，部分皮膚出現(xiàn)水皰，部分皮膚有破潰，腹瀉為水樣便，精神差，予禁食，停所有在用藥物，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg bid治療藥物疹；注射用亞胺培南西司他丁鈉0.5 g bid抗感染；粒細(xì)胞集落刺激因子300 μg qd升白細(xì)胞；注射用蘭索拉唑鈉30 mg bid抑酸護(hù)胃；醋酸奧曲肽注射液1.2 mg qd減少胰液分泌；還原型谷胱甘肽1.8 g qd護(hù)肝；鹽酸洛哌丁胺膠囊 12 mg每日累積，蒙脫石散3 g tid止瀉；厄貝沙坦150 mg qd降壓；脂肪乳、復(fù)合氨基酸、復(fù)合維生素、電解質(zhì)營養(yǎng)支持，平衡電解質(zhì)。皮膚局部給予甲紫溶液外敷。第2日患者仍有發(fā)熱，皮疹顏色變深，水皰部分破潰有滲出，口唇及會陰部糜爛明顯，口腔潰瘍疼痛難忍，水樣便一日10余次，無法入睡。皮膚科會診后，皮疹治療方案改為予丙種球蛋白20 g/d×3+甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg bid治療，同時加用丙酸倍氯米松和重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子外敷皮膚表面，口腔潰瘍膜敷口內(nèi)潰瘍處。第4日患者血壓147/90 mmHg低熱，皮膚顏色轉(zhuǎn)深，腹瀉仍無好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞6×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)5.05×109/L淋巴細(xì)胞計數(shù)0.86×109/L，紅細(xì)胞3.09×1012/L，血小板27×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白22 mg/L，電解質(zhì)水平正常，糞檢有粘液及隱血，考慮胃腸道感染，加用鹽酸黃連素0.4 g tid口服，同時蒙脫石散晨起加倍。第5日患者仍發(fā)熱、腹瀉，背部皮膚皮疹顏色轉(zhuǎn)深明顯，破潰部分剝脫松懈，會陰部糜爛明顯，血培養(yǎng)結(jié)果顯示為革蘭陽性菌感染，考慮患者同時存在皮膚感染及腸道感染，因此停用亞胺培南西司他丁鈉，改用注射用替考拉寧0.4 g qd抗感染。第8日患者少部分皮膚脫落，表面少許滲出，調(diào)整抗感染用藥為利福昔明片0.2 g bid，同時予雙歧三聯(lián)活菌膠囊調(diào)節(jié)腸道菌群，甲潑尼龍琥珀酸鈉調(diào)整為20 mg bid，其余治療不變。第13日患者無發(fā)熱，腹瀉較前好轉(zhuǎn)，顏面及軀干大部分皮膚脫落，以背部為明顯，少許表面有滲出，會陰部皮膚仍有糜爛，停用利福昔明。第19日患者無發(fā)熱，仍有腹瀉，為4～5次/d，顏面及軀干部大部分皮膚脫落更新完畢，背部及陰囊皮膚少許表面有破潰滲出，口腔潰瘍好轉(zhuǎn)，陰囊腫脹，要求轉(zhuǎn)地區(qū)醫(yī)院進(jìn)行繼續(xù)治療。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)與分析

3.1 重型藥物疹的用藥方案與監(jiān)護(hù) 藥物疹是一種常見的藥物不良反應(yīng)，是藥物通過靜脈、肌肉、口服、吸入等途徑進(jìn)入人體引起的皮膚粘膜反應(yīng)。其中大皰性表皮松解萎縮壞死型藥疹是最嚴(yán)重的類型之一[2]，由于黏膜皮膚廣泛受損并伴有全身中毒癥狀及內(nèi)臟受累，很容易繼發(fā)皮膚及系統(tǒng)性感染等合并癥，治療不及時可導(dǎo)致死亡。本病的治療應(yīng)早期、足量使用糖皮質(zhì)激素；預(yù)防繼發(fā)感染；進(jìn)行營養(yǎng)支持及維持水電平衡；加強(qiáng)局部治療與護(hù)理。重癥藥疹目前尚無特效治療方法，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是臨床首選治療方法，但長時間、大劑量應(yīng)用激素易發(fā)生不良反應(yīng)，增加患者病死率，尤其是高血壓、糖尿病等患者[3]。本例選擇的是丙種球蛋白20 g/d×3+甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg bid治療，丙酸倍氯米松和重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子外敷皮膚表面。根據(jù)《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，糖皮質(zhì)及時沖擊治療適用于危重癥病人的搶救，如暴發(fā)性感染、過敏性休克、嚴(yán)重哮喘持續(xù)狀態(tài)、過敏性喉頭水腫、狼瘡性腦病、重癥大皰性皮膚病、重癥藥疹、急進(jìn)性腎炎等，藥師曾建議使用更大劑量的沖擊療法，以迅速控制病情發(fā)展，但醫(yī)師考慮后未予采納，是由于患者本身基礎(chǔ)疾病為非霍奇淋巴瘤，基礎(chǔ)條件差，且既往有過150/110 mmHg的血壓史，恐大量使用糖皮質(zhì)激素后帶來不可預(yù)知的影響。甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg bid治療7 d后，患者有明顯好轉(zhuǎn)，即及時予以減量。

3.2 抗菌藥物的選擇與監(jiān)護(hù) 對于化療后處于粒細(xì)胞缺乏期的非霍奇金淋巴瘤患者，出現(xiàn)發(fā)熱伴腹瀉癥狀首先考慮是否存在重度感染的可能。按《2012年中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》標(biāo)準(zhǔn)，本例患者同時存在嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏(首診日中性粒細(xì)胞無法檢出)、口腔黏膜炎、胃腸道癥狀，在風(fēng)險評估中應(yīng)屬極高?；颊撸o脈應(yīng)用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。對于高危患者，指南推薦單一使用抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類藥物，包括哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯類(亞胺培南-西司他丁、美羅培南或帕尼培南-倍他米隆)、頭孢吡肟或頭孢他啶。因此初始的抗感染藥物選擇使用注射用亞胺培南西司他丁鈉是正確的。在使用亞胺培南西司他丁4 d后，患者仍有低燒，且有大面積的皮膚感染，同時血培養(yǎng)結(jié)果顯示有陽性菌感染，因此根據(jù)指南選擇了不良反應(yīng)較小的替考拉寧。在使用替考拉寧3 d后，患者無發(fā)熱，皮膚感染轉(zhuǎn)好，但是胃腸道感染仍然存在，藥師建議可選用利福昔明，同時應(yīng)加用微生態(tài)藥物以調(diào)節(jié)腸道菌群。利福昔明是利福霉素衍生物，對多數(shù)革蘭陽性和革蘭陰性細(xì)菌，包括需氧菌和厭氧菌的感染具有殺菌作用，對革蘭陽性需氧菌中的金黃色釀膿葡萄球菌、表皮葡萄球菌及糞鏈球菌； 對革蘭陰性不規(guī)則氧菌中的沙門菌屬、大腸桿菌、志賀菌屬、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、球菌；革蘭陰性厭氧菌中的擬桿菌屬有高度活性，因此已廣泛應(yīng)用于感染性腹瀉的治療過程中。利福昔明口服時不被腸道吸收，通過殺滅腸道的病原體而在局部發(fā)揮抗菌作用，與其他藥物幾乎不發(fā)生相互作用，引起全身不良反應(yīng)的危險很低[4]。腹瀉發(fā)生時，腸道中的雙歧桿菌、乳酸桿菌及類桿菌等有益菌群顯著減少，使腸道內(nèi)環(huán)境發(fā)生紊亂，導(dǎo)致嚴(yán)重的菌群失調(diào)，使用抗菌藥物可進(jìn)一步破壞腸道內(nèi)微生態(tài)平衡，因此加用微生態(tài)制劑可以改善腸道菌群失調(diào)，維持腸道微生態(tài)平衡。

3.3 血壓的控制與監(jiān)護(hù) 患者入院時血壓為服藥后145/70 mmHg，所用藥物為厄貝沙坦150 mg qd，至入院第4日，晨起血壓為147/90 mmHg，醫(yī)師計劃更換降壓藥，但是藥師建議在藥疹治療尚未見效前，勿更改降壓藥，但用藥頻次可改為厄貝沙坦150 mg bid，此后血壓控制一直平穩(wěn)。

4 討論

4.1 來那度胺的不良反應(yīng)及防治 來那度胺是沙利度胺的4-氨-戊二?；苌铮抢^沙利度胺之后的新一代免疫調(diào)節(jié)藥物?，F(xiàn)臨床上主要用于多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病以及骨髓增生異常綜合征等血液系統(tǒng)疾病的治療。來那度胺已確認(rèn)的不良反應(yīng)包括感染、嗜中性粒細(xì)胞減少、皮疹、血小板減少和血栓并發(fā)癥(包括深靜脈血栓和肺栓塞)、新惡性腫瘤等[5]。來那度胺能減少腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-1、IL-6等炎性細(xì)胞因子的生成，研究表明，來那度胺可以通過調(diào)節(jié)IL-10水平來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和微環(huán)境中某些細(xì)胞因子的水平，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[6]。

由于與沙利度胺的結(jié)構(gòu)相似，來那度胺可能在人體上表現(xiàn)出生殖毒性，而FDA已就此要求其說明書上以黑框警示此風(fēng)險。來那度胺一個較高發(fā)生率的不良反應(yīng)就是嗜中性粒細(xì)胞及血小板減少[7]，由于其對血液系統(tǒng)的毒性與劑量具有相關(guān)性，可以通過降低劑量預(yù)防或降低風(fēng)險；在發(fā)生不良反應(yīng)后，患者可能需要中斷用藥或降低劑量或使用血液制品和生長因子。當(dāng)與其他藥物如地塞米松等聯(lián)用的時候[8]，患者深靜脈血栓和肺栓塞的風(fēng)險將升高，但是預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林、華法林以及依諾肝素等常規(guī)抗凝藥物可降低血栓事件風(fēng)險，如發(fā)生血栓事件時，應(yīng)立即停藥，并開始抗凝治療。應(yīng)用來那度胺時，可能會出現(xiàn)消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)諸如惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等。對腹瀉患者，在排除活動性感染后可適當(dāng)使用止瀉藥；出現(xiàn)便秘時，必要時使用緩瀉藥。此外，來那度胺還會增加第二原發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險、引起肝損傷、引發(fā)皮膚病變等。同時，有些患者疾病再次復(fù)發(fā)后對此藥應(yīng)答減低、甚至出現(xiàn)耐藥[9]，也為臨床的合理使用提出了新的難題。

4.2 普通非霍奇淋巴瘤患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn) 非霍奇金淋巴瘤是我院血液科經(jīng)常收治的病種，也是臨床藥師查房中重點(diǎn)觀察和監(jiān)護(hù)的對象，由于其惡性度高，發(fā)展迅速，死亡率高，且其治療方案較為固定，標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案為CHOP方案(環(huán)磷酰胺 750 mg/m2iv+柔紅霉素或多柔比星40 mg/m2iv+長春新堿1.4 mg/m2iv，d1，潑尼松100 mg po，dl-5)，因此大部分情況，筆者監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)主要在姑息治療及提高患者生存質(zhì)量方面。

對于化療患者，惡心嘔吐是最常見的不良反應(yīng)，因此在監(jiān)護(hù)其護(hù)胃用藥的同時，藥師囑家屬回家后準(zhǔn)備高蛋白低嘌呤、高維生素軟食或半流質(zhì)飲食，注意照顧患者情緒，在患者嘔吐時候表現(xiàn)出耐心與關(guān)懷，同時請患者飲食習(xí)慣改為少食多餐，以改善納差。骨髓抑制在化療后第7～14天最可能會產(chǎn)生，嚴(yán)重者可能會產(chǎn)生感染，若粒細(xì)胞缺乏時，感染可能更難以控制，本例患者就產(chǎn)生了長期的、難治的肺部感染。因此在監(jiān)護(hù)時，藥師應(yīng)密切監(jiān)察血常規(guī)，及時提請醫(yī)師對升白細(xì)胞及血小板的藥物進(jìn)行調(diào)整；同時也應(yīng)囑咐患者與家屬注意營養(yǎng)，加強(qiáng)自我保護(hù)與家中護(hù)理，避免去人多、陌生的環(huán)境，預(yù)防感染。而發(fā)生感染后，藥師的監(jiān)護(hù)重點(diǎn)就轉(zhuǎn)移到抗菌藥物的合理選擇、抗感染方案是否有效以及避免抗菌藥物濫用的方面。在監(jiān)護(hù)過程中，也應(yīng)監(jiān)測心率變化、肌張力變化，常規(guī)詢問是否有氣短、胸悶、漏尿、末梢麻木等情況，以及時發(fā)現(xiàn)化療可能帶來的不良反應(yīng)。非霍奇淋巴瘤的監(jiān)護(hù)，不應(yīng)單純對患者進(jìn)行用藥教育，還應(yīng)請患者家屬協(xié)助，共同及時發(fā)現(xiàn)異常，以提早干預(yù)，盡量使患者獲得較長、較高質(zhì)量的生存期。

這是一例非霍奇淋巴瘤患者應(yīng)用來那度胺后產(chǎn)生重度藥物疹的病例，入院后患者停用一切在用藥物，治療上迅速采用足量糖皮質(zhì)激素加丙種球蛋白迅速控制皮膚癥狀，同時禁食、抑酸、抑制胰酶分泌、控制感染、止瀉、降壓、營養(yǎng)支持、患者病情好轉(zhuǎn)要求出院。臨床藥師參與治療方案的制定與調(diào)整，保證用藥的安全、合理，同時積極與患者及家屬溝通，進(jìn)行用藥教育，最大程度地提高患者的生命質(zhì)量。

[1]楊勝,張冬惠,王紹謙,等.免疫吸附血液灌流治療重癥藥疹臨床觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2011,17(26):93-95.

[2]楊莉,鄭艷華,靳海燕.1例重癥藥物疹合并糖尿病患者的護(hù)理[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2010,5(14):196-197.

[3]劉榮榮,朱紅,何春滌.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療重癥藥疹臨床分析[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2012,26(7):698-699.

[4]謝晨,劉文芝,官永海,等.利福昔明治療成人急性細(xì)菌性腹瀉的臨床研究[J].國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志,2008,35(4):239-240.

[5]Alegre A,Vicuna I,Aguado B.Safety and Efficacy of lenalidomide in relapsed or refractory multiple myeloma[J].Clin Med Insights Oncol,2012,6:1-10.

[6]Ferrajoli A,Lee BN,Schlete EJ,et al.Lenalidomide inducescomplete and partial remissions in patients with replapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia[J].Blood,2008,111(11):5291-5297.

[7]Vij R.Treatment-related adverse events in patients with relapsed/refractory multiple myeloma[J].Oncology (Williston Park),2011,25(Suppl 2):45-55.

[8]Palumbo A,Freeman J,Weiss L,et al.The clinical safety of lenalidomide in multiple myeloma and myelodysplastic syndromes[J].Expert Opin Drug Saf,2012,11(1):107-120.

[9]Gretz MA,Kumar S,Lacy Mq,et al.Srem cell transplantation in multiple myeloma :impact of response failure thalidomide or lenadomide induction[J].Blood,2010,115(12):2348-2353.

Pharmaceutical care on the patient with severe drug eruption after application of lenalidomide

YI Jia,HUANG Li-feng,CHEN Wan-sheng*

(Department of Pharmacy，Changzheng Hospital Affiliated to Second Military Medical University，Shanghai 200003 China)

Objective To explore the method of the clinical pharmacist care for a patient with non-Hodgkin′s lymphoma and severe drug eruption after application of lenalidomide for promoting rational drug use. Methods Clinical pharmacists assisted physicians in making individual treatment plan,in respects of drug selection,drug dosage and adverse drug reaction monitoring. Results After treatment,the patient had recovered gradually. Clinical pharmacist participated in clinical treatment and provided pharmaceutical care for patients to enhance therapeutic efficacy and patient-based compliance and avoided adverse drug reactions.Conclusion Clinical pharmacists can participate in the clinical course of treatment,so that patients with severe drug eruption can get the maximum benefit.

Drug eruption; Non-Hodgkin′s lymphoma; Pharmaceutical care

2014-00-00

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200003

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201507021