不同分子亞型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌組織中Integrin β4、S100A4的表達(dá)及意義

孫運(yùn)坡, 應(yīng)學(xué)翔, 何萍青

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 普外科, 上海, 200233)

不同分子亞型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌組織中Integrin β4、S100A4的表達(dá)及意義

孫運(yùn)坡, 應(yīng)學(xué)翔, 何萍青

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 普外科, 上海, 200233)

摘要:目的探討不同分子亞型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌組織中整合素β4(Integrin β4)、S100鈣結(jié)合蛋白A4(S100A4)的表達(dá)及意義。方法以2008年2月—2013年1月217例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者為研究對象，免疫組織化學(xué)法檢測各癌組織中Integrin β4、S100A4的表達(dá)情況，并分析其與分子分型的關(guān)系。結(jié)果不同分子亞型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的腫瘤原發(fā)灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及組織學(xué)分級差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Integrin β4在Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+)、Erb-B2過表達(dá)型、基底樣型中的陽性表達(dá)率分別為17.39%、5.88%、6.06%、65.96%、67.86%; S100A4陽性率分別為26.09%、29.41%、27.27%、72.34%、71.43%。Integrin β4蛋白表達(dá)在各型中的陽性表達(dá)均有顯著差異, S100A4蛋白在LuminalA型、Erb-B2過表達(dá)型及基底樣型中均有顯著差異(P<0.05或P<0.01)。結(jié)論Integrin β4、S100A4在Erb-B2過表達(dá)型、基底樣型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中高度表達(dá)，可能與腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

關(guān)鍵詞:乳腺浸潤性導(dǎo)管癌; 分子亞型; 整合素β4; 鈣結(jié)合蛋白A4; 免疫組織化學(xué)

乳腺浸潤性導(dǎo)管癌是乳腺癌的主要類型，組織病理學(xué)為腫瘤無明顯界限，質(zhì)硬，呈團(tuán)塊狀或條索狀[1], B超、MRI等影像學(xué)檢查顯示乳腺實(shí)質(zhì)腫塊，多存在占位改變。研究[2-3]表明，整合素β4(Integrin β4)、S100鈣結(jié)合蛋白A4(S100A4)在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中起到重要作用。本研究對不同分子亞型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌組織中Integrin β4、S100A4的表達(dá)情況進(jìn)行對比分析，并探討其臨床意義，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2008年2月—2013年1月收治的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者217例，所有患者均經(jīng)病理學(xué)確診，年齡25～72歲，平均(41.2±5.8)歲；病程2～84周，平均(6.4±1.2)周；根據(jù)“St Gallen共識”[4]進(jìn)行乳腺癌分子分型: Luminal A型92例，Luminal B(HER2-)型17例，Luminal B(HER2+)型33例, Erb-B2過表達(dá)型47例，基底樣型28例。各型患者年齡無顯著差異(P>0.05), 但腫瘤原發(fā)灶分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及組織學(xué)分型之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

1.2　方法

采用免疫組化法檢測Integrin β4及S100A4蛋白在各組織中的表達(dá), ER、PR、Ki-67及HER2以已知陽性乳腺癌為陽性對照, Integrin β4以癌旁乳腺導(dǎo)管上皮為陽性對照, S100A4以扁桃體為陽性對照，以PBS溶液為陰性對照。

表1　不同亞型患者臨床病理特征[n(%)]

1.3　觀察指標(biāo)

觀察不同分子亞型癌組織中Integrin β4、S100A4陽性表達(dá)率的差異，分析Integrin β4、S100A4蛋白與不同分子亞型的相關(guān)性。

1.4　結(jié)果判定

Integrin β4蛋白以包膜及包漿內(nèi)出現(xiàn)棕黃色為陽性細(xì)胞，陽性細(xì)胞數(shù)≥30%為表達(dá)陽性。S100A4蛋白以包漿內(nèi)出現(xiàn)棕黃色為陽性細(xì)胞，陽性細(xì)胞數(shù)≥10%為表達(dá)陽性。

2結(jié)果

2.1　不同分子亞型癌組織中Integrin β4、S100A4陽性表達(dá)率

Integrin β4、S100A4在各型癌組織中的陽性表達(dá)率見表2。其中, Erb-B2過表達(dá)型、基底樣型的Integrin β4、S100A4陽性率均明顯高于Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、LuminalB型(HER2+), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表2　不同分子亞型癌組織中Integrin β4、S100A4的表達(dá)[n(%)]

2.2　Integrin β4、S100A4蛋白與不同分子亞型的相關(guān)性

Integrin β4蛋白表達(dá)在Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+)、Erb-B2過表達(dá)型及基底樣型中均有顯著差異(P<0.05或P<0.01); S100A4蛋白在LuminalA型、Erb-B2過表達(dá)型及基底樣型中均有顯著差異(P<0.01)。見表3。

表3　Integrin β4、S100A4蛋白與不同分子亞型的相關(guān)性[n(%)]

3討論

乳腺癌是一種常見的惡性腫瘤，發(fā)病率及致死率居高不下，威脅女性身體健康，嚴(yán)重時(shí)可危及患者生命[5]?；颊咧饕憩F(xiàn)為乳腺腫塊、乳頭溢液、乳暈異常及腋窩淋巴結(jié)腫等[6], 迄今為止，乳腺癌的病因尚不十分明確。

Integrin β4是一種結(jié)構(gòu)性黏附分子蛋白，以半橋粒為介導(dǎo)發(fā)揮作用[7]。Integrin β4能夠刺激MMP-2分泌，降解基膜，從而破壞癌變細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[8-9]。目前，有關(guān)Integrin β4在乳腺癌中表達(dá)的研究較少，其作用于乳腺癌浸潤及轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制尚不明確。S100A4是由101個(gè)氨基酸組成的多肽鏈，是一種同源二聚體，能夠與多種蛋白質(zhì)結(jié)合后以共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合二聚體的形式存在，具有較強(qiáng)的結(jié)構(gòu)可變性[10], 其首次于小鼠成纖維瘤細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。S100A4與Ca2+結(jié)合后，可經(jīng)Ca2+途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡，控制基因表達(dá)[11-12]。S100A4蛋白并不能使細(xì)胞癌化，但對癌變細(xì)胞具有促進(jìn)轉(zhuǎn)移的作用[13]。S100A4在乳腺癌轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制主要包括: ① 與腫瘤抑制蛋白p53結(jié)合，延遲腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)癌變細(xì)胞增殖; ② 影響細(xì)胞骨架重排，促進(jìn)癌變細(xì)胞轉(zhuǎn)移; ③ 誘導(dǎo)癌變組織血管生成，加速癌變細(xì)胞擴(kuò)散; ④ 降低腫瘤細(xì)胞黏附力，使腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶，進(jìn)行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移; ⑤ 促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解劑重塑，增強(qiáng)癌變細(xì)胞擴(kuò)散能力。王群[14]等人的研究結(jié)果表明, S100A4蛋白陽性表達(dá)者生存率較陰性表達(dá)者更低，是預(yù)測患者預(yù)后的重要指標(biāo)。

本研究通過對樣本的一般資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示各型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤原發(fā)病灶分期及組織學(xué)分期存在顯著差異，Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯低于Erb-B2過表達(dá)型、基底樣型，且Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+)的組織學(xué)分期多為Ⅰ、Ⅱ期, Erb-B2過表達(dá)型、基底樣型的組織學(xué)分期多為Ⅱ、Ⅲ期，提示Erb-B2過表達(dá)型、基底樣型具有高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和低分化水平，其表達(dá)可能與癌組織浸潤及轉(zhuǎn)移相關(guān)[15]。本研究顯示, Erb-B2過表達(dá)型、基底樣型的Integrin β4、S100A4陽性率明顯高于Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+), 且Integrin β4蛋白表達(dá)在各型中的陽性表達(dá)均有顯著差異, S100A4蛋白在Luminal A型、Erb-B2過表達(dá)型及基底樣型中均有顯著差異，提示Integrin β4蛋白可能與Luminal A型、Luminal B型(HER2-)、Luminal B型(HER2+)存在負(fù)相關(guān)，與Erb-B2過表達(dá)型、基底樣型正相關(guān); S100A4蛋白可能與Luminal A型負(fù)相關(guān)，與Erb-B2過表達(dá)型、基底樣型正相關(guān)，與曹穎等[16]報(bào)道基本一致。

綜上所述, Integrin β4、S100A4在Erb-B2過表達(dá)型、基底樣型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中高度表達(dá)，可能與腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)，可作為評估乳腺癌癌變程度及指導(dǎo)治療的參考指標(biāo)。

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Expressions and significance of integrin β4 and S100A4 in different molecular subtypes of invasive ductal carcinoma of breast

SUN Yunpo, YING Xuexiang, HE Pingqing

(DepartmentofGeneralSurgery,TheSixthPeople′sHospitalAffiliatedtoShanghai

JiaoTongUniversity,Shanghai, 200233)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the expressions and significance of integrin β4 and S100A4 in different molecular subtypes of invasive ductal carcinoma of breast. MethodsA total of 217 patients with invasive ductal carcinoma of breast from February 2008 to January 2013 were selected. The expressions of integrin β4 and S100A4 in each cancer tissue were detected by immunohistochemical method, and its relationship with molecular subtypes was analyzed. ResultsThere were significant differences in tumor primary lesions, lymphatic metastases and histological grading of different molecular subtypes of invasive ductal carcinoma of breast (P<0.05). The positive rates of integrin β4 in LuminalA, LuminalB (HER2-), LuminalB (HER2+), Erb-B2 over-expression and basal-like types were 17.39%, 5.88%, 6.06%, 65.96% and 67.86% respectively, while positive rates of S100A4 in these types were 26.09%, 29.41%, 27.27%, 72.34% and 71.43%. There were significant differences of positive rates of integrin β4 protein expression in each type, whereas there were significant differences of positive rates of S100A4 protein expression in LuminalA, Erb-B2 over-expression and basal-like types (P<0.05 or P<0.01). ConclusionBoth Integrin β4 and S100A4 are highly expressed in Erb-B2 over-expression and basal-like types of invasive ductal carcinoma of breast, which may be correlated with tumor cell infiltration and metastasis.

KEYWORDS:invasive ductal carcinoma of breast; molecular subtypes; integrin β4; S100A4; immunohistochemistry

通信作者:何萍青, E-mail：hpq0916@aliyun.com

基金項(xiàng)目:中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項(xiàng)資金(11321394)

收稿日期:2015-01-11

中圖分類號:R 737.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)05-028-04DOI: 10.7619/jcmp.201505009