替比夫定治療慢性HBV感染孕婦分娩停藥后生化學(xué)和病毒學(xué)研究

替比夫定治療慢性HBV感染孕婦分娩停藥后生化學(xué)和病毒學(xué)研究

王習(xí)習(xí)1,2, 韓國榮1, 王翠敏1, 丁祎1

(1. 東南大學(xué)附屬第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 江蘇 南京, 210003; 2. 江蘇省江陰市婦幼保健院(所), 江蘇 無錫, 214400)

關(guān)鍵詞:替比夫定; 乙型肝炎; 妊娠; 肝功能

母嬰傳播阻斷失敗的獨立危險因素是孕婦體內(nèi)高水平的病毒載量。越來越多的臨床研究[1]顯示，對于高病毒載量的慢性HBV感染孕婦來說，有效的阻斷方法是在主動-被動聯(lián)合免疫的基礎(chǔ)上給予抗病毒治療。本科前期研究結(jié)果顯示,對于高病毒載量、HBsAg和HBeAg雙陽的孕婦，于妊娠20周開始替比夫定干預(yù)治療，在阻斷乙型肝炎病毒(HBV)宮內(nèi)感染方面療效顯著[2]。有關(guān)孕期應(yīng)用替比夫定分娩停藥后孕產(chǎn)婦生化學(xué)與病毒學(xué)方面的變化研究目前較少。本研究探討替比夫定停藥后孕產(chǎn)婦的病毒學(xué)和生化學(xué)方面的變化，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

選取2011年1月—2014年3月在東南大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科分娩及定期隨訪的慢性HBV感染孕婦共286例，經(jīng)院方倫理委員會批準(zhǔn)，孕婦知情并簽署同意書。治療組于孕中晚期開始服替比夫定至分娩后1～3個月停藥，停藥時檢測HBV DNA陽性、HBeAg陽性、肝功能正常而停止服藥或自行停藥。對照組孕期不予抗病毒治療。2組孕婦分娩/停藥后肝功能異常者應(yīng)用常規(guī)保肝藥復(fù)方甘草酸苷片治療。孕婦年齡21～37歲，平均(27.9±2.9)歲，分娩孕周34～40周，三維B超排除胎兒表面畸形。HBsAg和HBeAg均持續(xù)陽性>6個月且HBV DNA≥106copies/mL。孕期ALT和AST保持正?；騼HALT/AST升高1次且<1.5倍正常值上限(<60 U/L)。孕早期無保胎史。孕期無嚴(yán)重妊娠合并癥和產(chǎn)后并發(fā)癥。孕期或產(chǎn)后未使用其他藥物免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物和抗病毒藥物。血清甲、丙、丁、戊型肝炎標(biāo)志物和HIV血清抗體檢查呈陰性。

將286例孕婦根據(jù)孕期是否應(yīng)用替比夫定干預(yù)治療分為治療組165例和對照組121例。治療組于孕中晚期開始服替比夫定(600 mg/d)至分娩后1～3個月，檢測HBV DNA陽性、HBeAg陽性、肝功能正常達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)而停止服藥或自行停藥。對照組121例孕期不予任何抗病毒治療。2組孕婦分娩/停藥后肝功能異常者應(yīng)用常規(guī)保肝藥復(fù)方甘草酸苷片治療。2組孕婦分別于分娩，停藥后1、3、6個月檢測肝功能生化指標(biāo)(ALT和AST)、HBV DNA定量。

2結(jié)果

2.1　一般情況

2組孕婦年齡、孕產(chǎn)次、分娩孕周、分娩方式、治療前HBV DNA定量和HBeAg平均水平、孕期ALT/AST均值、新生兒基線情況等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組孕婦共分娩287例活嬰，治療組一對雙胞胎。

2.2　2組孕產(chǎn)婦分娩/停藥后ALT檢測結(jié)果

治療組分娩停藥后1、3、6個月時的ALT異常發(fā)生率分別為13.94%、7.27%、4.85%, 對照組產(chǎn)后1、3、6個月時的ALT異常發(fā)生率分別為31.4%、44.63%、19.01%。2組孕婦分娩/停藥后ALT異常發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。治療組停藥后6個月內(nèi)無1例發(fā)生重度肝功能異常，停藥6個月時僅8例發(fā)生輕度肝功能異常。對照組3個月內(nèi)有4例發(fā)生重度肝功能異常，產(chǎn)后6個月時有23例發(fā)生輕中度肝功能異常(60～249 U/L)。2組孕產(chǎn)婦主要在分娩/停藥后3個月內(nèi)發(fā)生肝功能異常。因此，孕產(chǎn)婦尤其要在停藥/產(chǎn)后的3個月內(nèi)定期檢測肝功能，對肝功異常者需定期隨訪并行保肝干預(yù)治療，以防重癥肝炎的發(fā)生。

表1　2組孕產(chǎn)婦分娩/停藥后ALT和(或)AST異常率比較[n(%)]

與對照組比較，**P<0.01。

2.3　2組孕產(chǎn)婦分娩/停藥后HBV DNA檢測結(jié)果

HBV DNA病毒定量，對照組分娩后1、3、6個月和治療組停藥后同期相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。治療組分娩前與停藥后1、3、6個月HBV DNA病毒定量相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組則無顯著差異。孕期治療前與停藥后1、3、6個月HBV DNA病毒定量相比，2組均無顯著差異(P>0.05)。停藥1個月時，HBV DNA病毒定量基本恢復(fù)至治療前水平。治療組停藥后1個月有163例反彈至抗病毒治療前水平，有2例HBV DNA定量持續(xù)轉(zhuǎn)陰，隨訪至停藥后6個月仍保持HBV DNA陰性，2組各有1例患者于產(chǎn)后3月爆發(fā)中-重度肝功能異常，接受抗病毒治療，于停藥/產(chǎn)后6月復(fù)查發(fā)現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰，對照組其余患者均未發(fā)生HBV DNA轉(zhuǎn)陰。

表2　2組孕產(chǎn)婦孕期與分娩/停藥后HBV DNA水平的比較(log copies/mL)

與同組分娩前比較，*P<0.05; 與同期對照組比較，#P<0.05。

2.4　2組孕產(chǎn)婦分娩/停藥后隨訪結(jié)局

治療組產(chǎn)婦停藥后肝功能異常發(fā)生率明顯低于對照組。2組孕產(chǎn)婦肝功能異常者接受常規(guī)保肝藥復(fù)方甘草酸苷片治療或自行恢復(fù)。治療組停藥后1個月時，有23例發(fā)生輕度肝功能異常(64.5～141.6 U/L); 停藥后3個月時，有3例出現(xiàn)中度肝功能異常，其中1例再次接受抗病毒治療，至停藥后6月復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝功復(fù)常、HBV DNA轉(zhuǎn)陰和HBeAg轉(zhuǎn)陰；隨訪至1年時，僅有2例輕度肝功能異常(67.2～80 U/L), 目前仍在口服保肝藥及隨訪中。對照組產(chǎn)后1個月時，肝功能異常者34例，其中中度和重度異常者各4例(61～599.1 U/L); 至產(chǎn)后3個月時發(fā)生中度和重度肝功異常者各3例，其中1例重度肝功能異?；颊呓邮芏魈婵f抗病毒治療，于產(chǎn)后1年復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝功復(fù)常和HBV DNA轉(zhuǎn)陰；產(chǎn)后6個月時仍有5例中度異常者，予抗病毒或干擾素治療，隨訪至產(chǎn)后1年時復(fù)查發(fā)現(xiàn)有3例肝功能復(fù)常, 2例輕度肝功異常(63.9～197.8 U/L), 后期繼續(xù)治療與隨訪。對照組肝功能復(fù)常后失訪9例。

3討論

在中國，母嬰垂直傳播感染HBV所致的比例占一半以上，而且慢性HBV感染是與年齡成反比的，如嬰幼兒時期的HBV感染有25%～30%將發(fā)展為慢性，而圍產(chǎn)期感染發(fā)展為慢性感染的比率可升至90%[3-4]。慢性HBV感染可向肝硬化、原發(fā)性肝癌等方向進(jìn)展。阻斷母嬰垂直傳播的重點和難點是宮內(nèi)感染的阻斷。宮內(nèi)新生兒HBV感染主要與孕婦血清內(nèi)HBV DNA的高載量有關(guān)。目前，全球多中心臨床試驗和臨床應(yīng)用[5-7]顯示，e抗原陽性的高病毒含量的慢性HBV感染孕婦，于妊娠期接受替比夫定抗病毒治療，從而有效降低新生兒HBV感染，且收到理想的耐受性和安全性。

替比夫定阻斷HBV母嬰傳播的機制主要是快速而有效地降低孕婦血清HBV DNA含量[8-9]，使病毒復(fù)制繁殖停止，從而達(dá)到預(yù)防宮內(nèi)感染的目標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療組分娩前血清HBV DNA的濃度明顯低于治療前水平，分娩后1～3個月停藥。停藥1個月時，治療組165例患者HBV DNA病毒定量基本恢復(fù)至治療前水平，有163例反彈至抗病毒治療前水平，有2例HBV DNA定量持續(xù)轉(zhuǎn)陰，隨訪至停藥后6個月仍保持HBV DNA陰性，其中1例分娩前HBV DNA已轉(zhuǎn)陰，至產(chǎn)后1個月停藥后持續(xù)保持陰性；另1例分娩即停藥，產(chǎn)后1月檢測HBV DNA已轉(zhuǎn)陰并保持。對照組分娩前后血清HBV DNA的濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，除了有1例患者于產(chǎn)后3月爆發(fā)重度肝功能異常接受抗病毒治療，于產(chǎn)后6月復(fù)查發(fā)現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰和HBeAg轉(zhuǎn)陰外，其余均未發(fā)生HBV DNA轉(zhuǎn)陰。陳蓉等[10]也報道妊娠25周開始口服替比夫定100 mg/d, 分娩后4、12周停藥者，停藥后1個月均達(dá)到抗病毒治療前水平，未用藥者產(chǎn)后HBV DNA定量無明顯變化。

一旦妊娠，機體更加傾向于免疫耐受狀態(tài)，細(xì)胞因子Th1/Th2型在這一免疫耐受背景的維持中發(fā)揮相當(dāng)?shù)淖饔茫蔜h2型細(xì)胞因子分泌增多而Th1型細(xì)胞因子分泌減少的狀態(tài)，即Th2優(yōu)勢應(yīng)答，使得母親的免疫應(yīng)答得以逃避[11-12]。所以，即使妊娠后母體內(nèi)激素水平的變化和肝臟負(fù)擔(dān)的加重，但ALT一般仍能保持持續(xù)正常和高水平的HBV DNA復(fù)制，若出現(xiàn)ALT波動，則提示機體進(jìn)入免疫活化狀態(tài)即清除HBV[13]。而分娩時的生理需要與變化等因素亦可加重肝臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致產(chǎn)后肝功能相關(guān)指標(biāo)隨之發(fā)生異常。本研究結(jié)果顯示，對照組免疫耐受期的孕婦，產(chǎn)后1、3個月時的ALT異常發(fā)生率分別為31.4%、42.98%。另有報道[14]顯示，免疫耐受期HBV感染的妊娠婦女產(chǎn)后ALT升高的發(fā)生率為32.6%, 也與本研究基本一致。本研究重在分析產(chǎn)后不同時間點的發(fā)生率，而不是所有孕產(chǎn)婦中產(chǎn)后發(fā)生異常的個體與總體的比較。Tan等[15]報道指出，HBV感染的孕婦有一半以上產(chǎn)后會發(fā)生ALT升高，HBsAg和HBeAg雙陽母親產(chǎn)后ALT異常者高達(dá)66.7%, 該報道中部分母親處于免疫活化狀態(tài)，孕期ALT異常升高，而本研究中對照組所有產(chǎn)婦均為免疫耐受期，這就和產(chǎn)后ALT異常發(fā)生率偏高有關(guān)。孕期肝功能波動或者升高者，產(chǎn)后ALT發(fā)生異常率可有所升高。本研究中替比夫定于妊娠中晚期應(yīng)用，分娩停藥后ALT異常發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療組停藥后半年內(nèi)無1例發(fā)生重度肝功能異常，與陳蓉等[12]研究結(jié)果一致。而對照組產(chǎn)后1個月時，重度異常者4例(61～599.1 U/L); 至產(chǎn)后3個月時，重度肝功能異常者3例。可見替比夫定降低HBV DNA含量的同時還有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，除了能更好地復(fù)常孕期肝功能，還能穩(wěn)定分娩停藥后的肝功能變化，減少重度肝功異常的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1]Singh A E, Plitt S S, Osiowy C, et al. Factors associated with vaccine failure and vertical transmission of hepatitis B among acohort of Canadian mothers and infants[J]. J Viral Hepat, 2011, 18: 468.

[2]Han G R, Cao M K, Zhao W, et al.A prospettive and open-label study for the efficacy of and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention ofperinatal transmission of hepatitis B virus infection[J]. JHepatol, 2011, 55: 1215.

[3]Tran T T. Management of hepatitis B in pregnancy: weighing the options[J]. Cleve Clin J Med, 2009, 76 (Suppl 3): S25.

[4]盧永平, 陳友鵬, 梁旭競. 替比夫定阻斷乙型肝炎病毒宮內(nèi)感染的研究進(jìn)展[J]. 中華傳染病雜志, 2013, 31(4): 254.

[5]HAN G R, JIANG H X, WANG G J, et al.Efficacy and safety of telbivudine in pregnant women to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus[J]. Chin J Hepatol, 2012, 20(3): 201.

[6]PAN C Q, HAN G R, JIANG H X, et al. Telbivudine prevents vertical transmission from HbeAg-positive women with chronic hepatitis B[J]. Chin J Hepatol, 2012, 10(5): 520.

[7]孫維會, 初蕾蕾, 柳維林, 等. 替比夫定阻斷HBV DNA高載量孕婦母嬰傳播的療效和安全性觀察[J]. 臨床肝膽病雜志, 2013, 29(8): 596.

[8]姜捷, 丁登森, 劉國慶.替比夫定與阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎近期病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答比較[J]. 山東醫(yī)藥.2010, 50(13): 47.

[9]黃鴻菲, 何登明, 吳全新, 等. HBeAg陽性慢性乙型肝炎孕婦替比夫定治療前后血清Th1/Th2型細(xì)胞因子的水平變化[J]. 臨床肝膽病雜志, 2014, 30(6): 522.

[10]陳蓉, 劉壽榮, 張素英, 等. 替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰垂直傳播及分娩后停藥時間對母親安全性的影響[J]. 中華肝臟病雜志, 2012, 20(9): 703.

[11]BETZ A G. Immunology: tolerating pregnancy[J]. Nature, 2012, 490: 47.

[12]YUE L, TAN J Y, LI S H, et al. Research advances in mechanisms of immune tolerance during pregnancy[J]. Meteral Child Health Care, 2012, 27(5): 784.

[13]HAY JE.Liver disease in pregnancy[J]. Hepatology, 2008, 47(3): 1067.

[14]曹彥君, 易為, 劉敏, 等. 免疫耐受期HBV感染的孕婦產(chǎn)后肝功能變化的觀察[J]. 中華實驗和臨床感染病雜志, 2013, 7(3): 444.

[15]Tan H H, Lui H F, Chow W C. Chronic hepatitis B virus (HBV) infectionin pregnancy[J]. Hepatol Int, 2008, 2(3): 370.

收稿日期:2014-09-16

中圖分類號:R 512.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)07-136-03DOI: 10.7619/jcmp.201507044