E-cadherin在黏附連接的調(diào)控機(jī)制及腫瘤EMT中的作用研究進(jìn)展

楊心治，鐘 警綜述，文格波審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院：1.內(nèi)分泌科；2.臨床研究所，湖南衡陽(yáng)421001）

E-cadherin在黏附連接的調(diào)控機(jī)制及腫瘤EMT中的作用研究進(jìn)展

楊心治1，鐘 警2綜述，文格波1審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院：1.內(nèi)分泌科；2.臨床研究所，湖南衡陽(yáng)421001）

鈣黏著糖蛋白類(lèi)，黏著連接； 綜述； 上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮組織中細(xì)胞間連接主要由3種基本結(jié)構(gòu)構(gòu)成并維持穩(wěn)定：（1）緊密連接；（2）黏附連接；（3）橋粒體[1]。黏附連接的形成主要包括以下幾個(gè)步驟：（1）鈣離子介導(dǎo)的上皮型鈣黏蛋白（E-cadherin）胞外段發(fā)生同嗜性結(jié)合；（2）連環(huán)蛋白（catenin，主要包括β-catenin和p120-catenin）被招募至 E-cadherin的細(xì)胞質(zhì)段；（3）借助catenin，E-cadherin最終連接到肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架形成結(jié)構(gòu)和功能完整的黏附連接。而由鈣離子介導(dǎo)的E-cadherin的嗜同性結(jié)合是整個(gè)過(guò)程中的關(guān)鍵步驟。有學(xué)者認(rèn)為，E-cadherin與骨架蛋白連接的過(guò)程極可能由鈣粘素/連環(huán)蛋白復(fù)合物調(diào)節(jié)，復(fù)合物形成后大量匯聚α-catenin，而α-catenin的大量匯聚間接促使E-cadherin與細(xì)胞骨架蛋白——肌動(dòng)蛋白（actin）連接。

細(xì)胞間的連接缺失是腫瘤進(jìn)展的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。單個(gè)腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶侵入間質(zhì)后間充質(zhì)標(biāo)志物蛋白——波形蛋白（vimentin）、細(xì)胞間基質(zhì)降解蛋白——基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）和調(diào)控細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的蛋白表達(dá)均上調(diào)。腫瘤細(xì)胞發(fā)生的上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）與胚胎發(fā)育和神經(jīng)嵴細(xì)胞移行過(guò)程中的間充質(zhì)轉(zhuǎn)化性質(zhì)極為相似。腫瘤細(xì)胞EMT過(guò)程涉及E-cadherin的表達(dá)抑制及間質(zhì)性鈣黏素，如神經(jīng)鈣黏素（N-cadherin）和鈣黏素-11（cadherin-11）的表達(dá)增加[2]。E-cadherin的抑制，是整個(gè)EMT的核心環(huán)節(jié)。目前，已明確E-cadherin的調(diào)控涉及轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平，而且在EMT過(guò)程中，除黏附連接外往往還伴隨其他連接復(fù)合體的缺失或解體，這一現(xiàn)象的背后究竟是基因抑制的直接效應(yīng)還是細(xì)胞間連接弱化的連鎖事件，目前尚無(wú)定論。

1 E-cadherin的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和遺傳表觀沉默

目前，大量研究證實(shí)，在EMT過(guò)程中轉(zhuǎn)錄因子可通過(guò)與E-cadherin啟動(dòng)子區(qū)域的E-box增強(qiáng)子盒結(jié)合在轉(zhuǎn)錄水平對(duì)E-cadherin進(jìn)行調(diào)控。在眾多轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子中，鋅指轉(zhuǎn)錄因子 1（zinc finger transcription factor 1，Snail1）和Twist被認(rèn)為是目前主要的調(diào)控因子。除組蛋白去乙酰化外，Snail和 Twist還能通過(guò)蛋白激酶 B2（protein kinase B2，AKT2）調(diào)控蘇氨酸殘基磷酸化來(lái)完成對(duì)E-cadherin啟動(dòng)子的抑制[3]。

目前，有研究表明，E-cadherin在上皮源性的腫瘤中的缺失機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞干細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，EMT過(guò)程也可誘導(dǎo)普通腫瘤細(xì)胞獲得腫瘤干細(xì)胞的某些表觀遺傳特性，表示誘導(dǎo)EMT發(fā)生的轉(zhuǎn)錄因子可能協(xié)同表觀遺傳調(diào)控因子參與了調(diào)控腫瘤細(xì)胞向腫瘤干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[4]。近年來(lái)的研究成果進(jìn)一步證明，誘導(dǎo)EMT的轉(zhuǎn)錄因子可以與表觀遺傳調(diào)控因子——DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMTs）、polycomb及組蛋白H3賴氨酸9甲基轉(zhuǎn)移酶等相互作用，共同調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞干細(xì)胞化，因而為上皮性腫瘤中E-cadherin的沉默缺失機(jī)制提供了更為完整的闡述。

1.1 啟動(dòng)子甲基化 腫瘤細(xì)胞中E-cadherin啟動(dòng)子的過(guò)甲基化是其表達(dá)沉默的常見(jiàn)原因。有研究發(fā)現(xiàn)，在正常組織和腫瘤細(xì)胞中DNMTs均能抑制E-cadherin的表達(dá)。許多信號(hào)通路參與了EMT誘導(dǎo)及正常組織成瘤過(guò)程中的DNMTs激活過(guò)程，如上游激活蛋白——Ras信號(hào)通路、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號(hào)通路等。DNMTs能與不同組蛋白重組酶結(jié)合，如MMP8、NAD依賴性蛋白脫乙酰酶和常染色質(zhì)組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶2——G9a[5]。2011年Espada等[6]發(fā)現(xiàn)，DNMT1不僅能與Snail1共同抑制E-cadherin的表達(dá)，其本身還參與調(diào)控Snail1的表達(dá)[6]。隨后，有研究進(jìn)一步表明，Snail1協(xié)同G9a和組蛋白甲H3-K9甲基轉(zhuǎn)移酶1（histone H3-K9 methyltransferase 1，Suv39H1）促進(jìn)過(guò)甲基化的發(fā)生[7-8]。早在2006年就有研究發(fā)現(xiàn)，polycomb能招募DNMT完成DNA的過(guò)甲基化，因此，推測(cè)Snail1促進(jìn)啟動(dòng)子甲基化這一事件與組蛋白重組酶（如G9a、Suv39H1和polycomb）導(dǎo)致的DNA甲基化可能存在未被證實(shí)的關(guān)聯(lián)性。

1.2 polycomb與EMT誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同作用 polycomb是構(gòu)成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物的蛋白之一，其通過(guò)染色質(zhì)重組抑制基因表達(dá)。這種polycomb調(diào)控的基因表達(dá)對(duì)胚胎干細(xì)胞維持干細(xì)胞特性至關(guān)重要，而且還同時(shí)參與了胚胎發(fā)育和腫瘤抑制[9]。通過(guò)與polycomb抑制復(fù)合物1中的B細(xì)胞特異性Moloney鼠白血病病毒插入位點(diǎn)1（B cell specific Moloney murine leukemia virus insertion site-1，Bmi-1）相互作用，Snail1變得更加穩(wěn)定，并進(jìn)一步與Zeste增強(qiáng)子同源類(lèi)似物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）和Suz12（Zeste12）作用抑制E-cadherin的表達(dá)[10]。值得一提的是，EZH2通過(guò)參與TGF-β1信號(hào)通路，間接調(diào)控EMT的發(fā)生。而B(niǎo)mi-1在Twist誘導(dǎo)EMT的過(guò)程中也具有重要作用。因此，關(guān)于EMT誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子與染色質(zhì)重組復(fù)合物間相互作用的進(jìn)一步研究，有望在表觀遺傳學(xué)水平為逆轉(zhuǎn)甚至遏制EMT的發(fā)生提供新思路。

2 E-cadherin的內(nèi)吞

黏附連接是一種處于高度動(dòng)態(tài)變化的結(jié)構(gòu)，黏附連接的形成及相關(guān)蛋白的重組主要通過(guò)內(nèi)吞和復(fù)合體成分循環(huán)利用而實(shí)現(xiàn)。腫瘤細(xì)胞中的黏附連接內(nèi)吞調(diào)控常處于異常狀態(tài)，而且復(fù)合物的循環(huán)與降解一旦失衡，將導(dǎo)致E-cadherin的降解和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力增加[11]。內(nèi)吞涉及不同內(nèi)吞相關(guān)蛋白質(zhì)，目前研究較多的一類(lèi)蛋白為CD2相關(guān)蛋白[12]，而另一類(lèi)則具有發(fā)動(dòng)蛋白樣功能，如Rab蛋白家族、Rap蛋白家族和Rho蛋白GTP酶[13]。

E-cadherin內(nèi)吞可通過(guò)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的囊泡完成或非網(wǎng)格蛋白途徑，如質(zhì)膜小泡內(nèi)吞和大胞飲[13]。E-cadherin降解或再循環(huán)依賴于不同位點(diǎn)氨基酸殘基的磷酸化。Src蛋白酪氨酸激酶的激酶磷酸化酪氨酸占據(jù)E-cadherin胞漿段近膜端P120-catenin的結(jié)合位點(diǎn)，因此，使黏附連接復(fù)合物解體，進(jìn)而被泛素連接酶——Hakai或鼠雙微體基因2降解[14]。

2.1 非網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞 有研究發(fā)現(xiàn)，由質(zhì)膜微囊-1介導(dǎo)的內(nèi)吞及早期核內(nèi)體囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)的阻斷均可抑制酪氨酸蛋白磷酸酶非受體類(lèi)型23的表達(dá)，質(zhì)膜微囊-1在表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用，當(dāng)表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）信號(hào)通路激活時(shí)質(zhì)膜微囊-1表達(dá)下調(diào)，從而導(dǎo)致Snail1表達(dá)，促使EMT發(fā)生及E-cadherin的缺失。然而，在腫瘤細(xì)胞中EGF卻誘導(dǎo)由質(zhì)膜微囊-1介導(dǎo)的E-cadherin降解[15]。脂筏蛋白（Reggie/flotillins）是一種膜性結(jié)構(gòu)支架蛋白，參與調(diào)控質(zhì)膜成分的運(yùn)輸和循環(huán)；同時(shí)，還在Wnt和Shh信號(hào)通路中扮演重要角色[16]。此外，Reggie還參與了E-cadherin的內(nèi)吞和再循環(huán)。Reggie聯(lián)合朊病毒共同調(diào)節(jié)E-cadherin的內(nèi)吞和再循環(huán)，并促進(jìn)其與catenin結(jié)合，維持細(xì)胞黏附連接[17]。

2.2 網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞 網(wǎng)格蛋白有被小泡在鈣離子缺失的條件下可促進(jìn)E-cadherin的內(nèi)吞。該內(nèi)吞途徑中的某些連接蛋白，尤其是Numb和有絲分裂原反應(yīng)磷蛋白同源物2，還參與了EMT中黏附連接的構(gòu)成調(diào)控。Numb的功能復(fù)雜繁多，參與調(diào)控內(nèi)吞、細(xì)胞遷移、細(xì)胞連接形成、信號(hào)通路激活及細(xì)胞的非對(duì)稱(chēng)分裂等過(guò)程[18]。盡管目前已有的研究成果多數(shù)支持Numb的腫瘤抑制效應(yīng)，但Numb與腫瘤的關(guān)系至今仍未完全闡明。Numb不僅能抑制泛素化標(biāo)記和P53降解，還能阻止Rac1-GTP的蓄積。一方面Rac1的上調(diào)與黏附連接形成和E-cadherin的表達(dá)同步，但細(xì)胞間連接建立后Rac1卻迅速下調(diào)；另一方面Rac1-GTP的蓄積與細(xì)胞間的連接缺失和板狀偽足的形成有關(guān)。Numb中的賴氨酸磷酸化結(jié)合域與E-cadherin結(jié)合后完成胞膜亞定位，從而維持黏附連接的穩(wěn)定性[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，Numb與Hakai競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合E-cadherin的NVYY序列從而阻斷Hakai引起的E-cadherin降解，因此，Numb可能是維持細(xì)胞連接和細(xì)胞極性的一個(gè)重要調(diào)控因子。另有研究證明，Numb在細(xì)胞膜的表達(dá)能促進(jìn)細(xì)胞黏附連接的缺失。Sato等[20]研究發(fā)現(xiàn)，Numb可直接與p120-catenin結(jié)合，從而導(dǎo)致E-cadherin內(nèi)吞，但非典型性蛋白激酶C的磷酸化作用能阻止Numb與p120-catenin結(jié)合。目前，關(guān)于Numb在E-cadherin內(nèi)吞過(guò)程所扮演的角色仍需要大量研究闡明。

Dab-2也是一種內(nèi)吞相關(guān)蛋白，在多數(shù)腫瘤中Dab-2的表達(dá)常處于缺失狀態(tài)，因而Dab-2被認(rèn)為是一種腫瘤抑制因子。在TGF-β1誘導(dǎo)的EMT過(guò)程中Dab-2是信號(hào)通路激活的關(guān)鍵位點(diǎn)，當(dāng)AKT2磷酸化核不均一核糖核蛋白E1，解除了Dab-2啟動(dòng)子的抑制后作為T(mén)GF-β1的下游靶基因之一，Dab-2的表達(dá)上調(diào)[21]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Dab-2在表觀遺傳學(xué)水平發(fā)生沉默時(shí)TGF-β1信號(hào)通路由抑瘤效應(yīng)轉(zhuǎn)為促瘤效應(yīng)。此外，由經(jīng)典Smad信號(hào)通路Dab-2參與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體Ⅱ的內(nèi)吞，并促進(jìn)TGF-β通路的激活。Dab-2還能下調(diào)E-cadherin水平，上調(diào)間充質(zhì)組織標(biāo)志物的表達(dá)，如vimentin[22]，因此，研究人員推測(cè)，Dab-2不僅能促進(jìn)EMT，還參與了調(diào)控E-cadherin的表達(dá)。有關(guān)Dab-2與胚胎發(fā)育的研究指出，Dab-2能介導(dǎo)物質(zhì)定向運(yùn)輸和E-cadherin的極性分布。綜合以上發(fā)現(xiàn)，Dab-2可能直接影響E-cadherin的運(yùn)輸及降解，但詳細(xì)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 細(xì)胞黏附連接與腫瘤進(jìn)展

當(dāng)E-cadherin缺失時(shí)單個(gè)腫瘤細(xì)胞通過(guò)以下2種方式之一運(yùn)動(dòng)遷移：間充質(zhì)樣細(xì)胞運(yùn)動(dòng)（通過(guò)蛋白水解酶使腫瘤組織邊緣的單個(gè)細(xì)胞發(fā)生定向運(yùn)動(dòng)）或阿米巴運(yùn)動(dòng)，后者通常表現(xiàn)為細(xì)胞極性缺失的非定向運(yùn)動(dòng)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)E-cadherin時(shí)腫瘤則以集體遷移的方式完成轉(zhuǎn)移[23]。間充質(zhì)樣運(yùn)動(dòng)模式主要與腫瘤局部浸潤(rùn)?quán)徑M織有關(guān)，該運(yùn)動(dòng)模式難以完成腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。值得注意的是，目前有研究發(fā)現(xiàn)，在頭頸部的鱗狀細(xì)胞腫瘤中同時(shí)觀察到腫瘤細(xì)胞的單個(gè)和集體遷移2種運(yùn)動(dòng)方式。因此，在EMT發(fā)生后細(xì)胞間連接依然存在與否尚有待于進(jìn)一步觀察和研究。

3.1 N-cadherin構(gòu)成的黏附連接 EMT發(fā)生后引起細(xì)胞集體遷移，有研究成功發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了乳腺癌細(xì)胞中單個(gè)遷移和集體遷移2種轉(zhuǎn)移方式的相互轉(zhuǎn)換，并且該轉(zhuǎn)換過(guò)程依賴TGF-β1信號(hào)通路。實(shí)際上，這種細(xì)胞運(yùn)動(dòng)方式的相互轉(zhuǎn)換往往提示腫瘤細(xì)胞可能表達(dá)侵襲性更強(qiáng)的細(xì)胞表型。除黏附連接外，正常的細(xì)胞極性也是促進(jìn)集體遷移的重要條件。EMT的特征之一就是E-cadherin和N-cadherin的表達(dá)轉(zhuǎn)換[2]?！扳}黏素轉(zhuǎn)換”并非指N-cadherin取代 E-cadherin，EMT的發(fā)生僅上調(diào)了 N-cadherin的表達(dá)。有研究證實(shí)，N-cadherin在乳腺癌細(xì)胞中的異位表達(dá)促進(jìn)了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；同時(shí)，用TGF-β1處理小鼠乳腺上皮組織后也觀察到乳腺上皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力明顯增強(qiáng)。此外，還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象，在EMT過(guò)程中N-cadherin的上調(diào)雖然增強(qiáng)了細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力，但與形態(tài)學(xué)改變無(wú)必然聯(lián)系，而且，N-cadherin的表達(dá)往往早于細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變。盡管早前有研究指出，N-cadherin的上調(diào)可能與Twist調(diào)控相關(guān)，但具體調(diào)控機(jī)制仍不明確[24]。雖然，與N-cadherin構(gòu)成的細(xì)胞黏附相比E-cadherin形成的黏附較為薄弱，但在遷移過(guò)程中前者仍可穩(wěn)定維持細(xì)胞間聯(lián)系。在神經(jīng)嵴細(xì)胞的集體定向遷移過(guò)程中N-cadherin抑制細(xì)胞間形成的突出物，因此，神經(jīng)嵴細(xì)胞能不斷移動(dòng)[25]。N-cadherin介導(dǎo)的黏附連接形成除受Rac1的活性調(diào)控外，也與整合素密切相關(guān)。在三維環(huán)境中N-cadherin是調(diào)控細(xì)胞集體遷移的重要因素，模擬體內(nèi)的三維環(huán)境促進(jìn)細(xì)胞建立焦點(diǎn)黏附，而在如塑膠面的二維環(huán)境中黏附連接形成則可能受影響[26]。EMT發(fā)生前會(huì)發(fā)出微環(huán)境改變信號(hào)，如細(xì)胞外基質(zhì)的溶解，細(xì)胞外基質(zhì)黏滯度是影響細(xì)胞遷移和侵襲的重要因素，而此時(shí)外基質(zhì)發(fā)生了改變的三維環(huán)境對(duì)N-cadherin介導(dǎo)的細(xì)胞黏附形成至關(guān)重要。雖然，Shih等[27]在2012年報(bào)道了N-cadherin胞漿段通過(guò)某種途徑增強(qiáng)了細(xì)胞遷移能力，但N-cadherin介導(dǎo)的黏附連接調(diào)控表型轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞遷移的具體機(jī)制仍有待于進(jìn)一步探索。

3.2 細(xì)胞外基質(zhì)在密集型遷移中的作用 細(xì)胞的集體遷移受細(xì)胞外基質(zhì)黏滯度的影響和定位調(diào)控[28]。Kim等[29]在2011年發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)黏稠度增加時(shí)腫瘤細(xì)胞對(duì)EGF的信號(hào)應(yīng)答更為靈敏。不僅如此，Leight等[30]還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)黏滯度增加時(shí)TGF-β1原本的抗增殖效應(yīng)消失轉(zhuǎn)而表現(xiàn)為促瘤效應(yīng)。在細(xì)胞的集體遷移中細(xì)胞外基質(zhì)黏滯度對(duì)細(xì)胞黏附強(qiáng)度也具有重要影響。細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分由成纖維細(xì)胞分泌調(diào)控，而成纖維細(xì)胞能被腫瘤細(xì)胞旁分泌的多種因子激活，當(dāng)成纖維細(xì)胞被激活后隨即分泌大量生長(zhǎng)因子（如EGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等）促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞不僅能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲，還能在細(xì)胞外基質(zhì)為腫瘤細(xì)胞侵襲提供合適的途徑。

4 小 結(jié)

細(xì)胞黏附連接的調(diào)節(jié)是一種基于眾多信號(hào)通路及調(diào)控機(jī)制參與的精細(xì)調(diào)控過(guò)程。細(xì)胞連接的不斷形成與解體貫穿于胚胎形成及整個(gè)發(fā)育過(guò)程。參與胚胎形成及發(fā)育過(guò)程的某些程序（如EMT）在腫瘤形成過(guò)程中往往存在異常激活現(xiàn)象。雖然，黏附連接的結(jié)構(gòu)重要性早已闡明，但其各成分在信號(hào)通路中的功能直到近年來(lái)才開(kāi)始被逐步發(fā)現(xiàn)并證實(shí)。E-cadherin的核心功能無(wú)疑由多重調(diào)控決定，如啟動(dòng)子甲基化、組蛋白甲基化、轉(zhuǎn)錄水平抑制、轉(zhuǎn)錄后修飾介導(dǎo)的內(nèi)吞等。隨著對(duì)上述機(jī)制的深入研究，將可能發(fā)現(xiàn)新的調(diào)控因子，甚至有希望研發(fā)新的治療藥物和方案，從而在臨床水平重建細(xì)胞間黏附連接，抑制甚至逆轉(zhuǎn)EMT。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.021

：A

：1009-5519（2015）11-1658-04

2015-01-13）

楊心治（1988-），男，湖南常德人，碩士研究生，主要從事乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制研究；E-mail：705462191@qq.com。

文格波（E-mail：wen_gb@hotmail.com）。