貝伐單抗在婦科腫瘤中的應(yīng)用及療效預(yù)測(cè)因子研究進(jìn)展

蔣余霞綜述，令狐華審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400016）

貝伐單抗在婦科腫瘤中的應(yīng)用及療效預(yù)測(cè)因子研究進(jìn)展

蔣余霞綜述，令狐華審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400016）

抗體，單克??； 抗腫瘤藥； 生殖器腫瘤，女（雌）性； 預(yù)測(cè)； 綜述； 貝伐單抗

自1971年Folkman[1]首次提出血管生成可能成為腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)以來(lái)，抗血管生成治療得到了廣泛研究，并應(yīng)用于多種實(shí)體腫瘤的臨床治療。貝伐單抗（avastin?，genentech）是由美國(guó)羅氏公司研發(fā)的一種重組人抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體，是目前研究最多的抗血管生成藥物之一。

貝伐單抗是第一個(gè)被證實(shí)能延緩腫瘤患者轉(zhuǎn)移和疾病演進(jìn)的抗血管生成治療藥物。本文通過(guò)對(duì)國(guó)外大型臨床試驗(yàn)結(jié)果的分析，綜述了目前貝伐單抗在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用情況。此外，考慮到一部分患者對(duì)貝伐單抗治療無(wú)反應(yīng)或在治療過(guò)程中逐漸產(chǎn)生耐藥，本文討論了關(guān)于貝伐單抗療效預(yù)測(cè)因子的研究進(jìn)展，以期篩選出能從貝伐單抗治療中最大受益的患者。

1 貝伐單抗治療腫瘤的機(jī)制

血管生成是多種內(nèi)源性促血管形成因子與抑制因子相互協(xié)調(diào)作用的復(fù)雜過(guò)程。正常情況下二者處于平衡狀態(tài)，被稱為“血管生成開(kāi)關(guān)”。在正常組織中“開(kāi)關(guān)”是關(guān)閉的，而在腫瘤組織中這種“開(kāi)關(guān)”打開(kāi)，導(dǎo)致促血管生成因子的作用增強(qiáng)[2]。與正常組織不同，腫瘤組織的脈管系統(tǒng)具有結(jié)構(gòu)紊亂、血供差、血管通透性高等特點(diǎn)，不僅降低了惡性腫瘤對(duì)細(xì)胞毒性化療藥物的反應(yīng)性，還增加了腫瘤潛在的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。因此，血管生成在腫瘤的形成、生長(zhǎng)、播散、轉(zhuǎn)移過(guò)程中具有重要作用。有研究表明，如果缺乏新生血管的形成，大多數(shù)實(shí)體腫瘤直徑達(dá)

2 貝伐單抗在婦科腫瘤中的應(yīng)用

2005年Mork等[6]首次報(bào)道了貝伐單抗對(duì)1例復(fù)發(fā)性、耐藥性卵巢癌患者的治療有效。此后，關(guān)于貝伐單抗單藥或聯(lián)合化療治療卵巢癌的研究相繼出現(xiàn)。目前，貝伐單抗針對(duì)卵巢癌治療主要有4個(gè)Ⅲ期前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)[7-10]。

婦科腫瘤組0218（thegynecologiconcologygroup-0218，GOG-0218）和國(guó)際卵巢腫瘤協(xié)作組7（the international collaboration on ovarian neoplasms 7，ICON7）研究了針對(duì)貝伐單抗在卵巢癌初始治療中的應(yīng)用。GOG-0218共納入1 873例接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，隨機(jī)、雙盲分為三組，每組均接受卡鉑、紫杉醇（CP）方案靜脈化療6個(gè)療程。對(duì)照組化療同時(shí)給予安慰劑，并用安慰劑維持；貝伐單抗初期治療組化療同時(shí)使用貝伐單抗（15.0 mg/kg，3周），然后以安慰劑維持；貝伐單抗全程治療組給予同期化療與貝伐單抗治療，并繼續(xù)用貝伐單抗維持，總共22個(gè)周期。結(jié)果顯示，對(duì)于晚期卵巢癌患者，在CP基礎(chǔ)上使用10個(gè)療程以上的貝伐單抗治療可使中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期（median progressionfree survival，mPFS）延長(zhǎng)約 4個(gè)月（對(duì)照組、貝伐單抗初期治療組和甲伐單抗全程治療組分別為10.3、11.2、14.1個(gè)月），但三組患者總體生存時(shí)間（overall survival，OS）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。貝伐單抗治療后高血壓發(fā)生率明顯增加（對(duì)照組、貝伐單抗初期治療組和貝伐單抗全程治療組分別為7.2%、16.5%、22.9%），胃腸道穿孔發(fā)生率也有所升高。

ICON7是多中心、開(kāi)放性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。將納入的1 528例高危早期或晚期上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌、輸卵管癌術(shù)后患者分為兩組，均給予6個(gè)療程CP化療，試驗(yàn)組化療同時(shí)給予貝伐單抗（7.5 mg/kg，3周），并維持12個(gè)療程或至疾病進(jìn)展。在42個(gè)月的隨訪期內(nèi)，對(duì)照組和試驗(yàn)組患者無(wú)疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）分別為22.4、24.1個(gè)月。2013年研究結(jié)果顯示，對(duì)照組和試驗(yàn)組中疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)患者mPFS分別為10.5、15.9個(gè)月，中位總體生存時(shí)間（medianoverall survival，mOS）分別為30.3、39.7個(gè)月。表明貝伐單抗能延長(zhǎng)卵巢癌患者PFS，而高?；颊逷FS和OS改善更加明顯。

OCEANS和AURELIA研究針對(duì)的是復(fù)發(fā)性卵巢癌。OCEANS研究納入了484例對(duì)鉑類敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者，隨機(jī)分為兩組，均給予吉西他濱、卡鉑方案化療6～10個(gè)周期，分別同期并維持使用貝伐單抗[15.0 mg/（kg·m2）]或安慰劑，直至疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示，貝伐單抗組和安慰劑組患者mPFS分別為12.4、8.4個(gè)月，貝伐單抗明顯提高了客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR），貝伐單抗組和安慰劑組分別為78.5%、57.4%；以及反應(yīng)周期，貝伐單抗組和安慰劑組分別為10.4、7.4個(gè)月。但貝伐單抗組患者中3級(jí)及以上高血壓（貝伐單抗組和安慰劑組分別為17.4%、＜1.0%）和蛋白尿（貝伐單抗組和安慰劑組分別為8.5%、＜1.0%）發(fā)生率更高。

AURELIA研究將納入的361例鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者分為兩組，對(duì)照組僅給予化療，試驗(yàn)組給予化療聯(lián)合貝伐單抗（15.0 mg/kg，3周）治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)?；煼桨赣裳芯空吒鶕?jù)患者之前使用的化療藥物選擇，包括紫杉醇、拓?fù)涮婵祷蛑|(zhì)體阿霉素。結(jié)果顯示，對(duì)照組和試驗(yàn)組患者mPFS分別為3.4、6.7個(gè)月，ORR分別為12.6%、30.9%。對(duì)合并腹水亞組進(jìn)行分析結(jié)果顯示，對(duì)照組和試驗(yàn)組患者mPFS分別為2.5、5.6個(gè)月。應(yīng)用貝伐單抗后高血壓、蛋白尿及周圍神經(jīng)病變發(fā)生率增加。

基于GOG-0218和OCEANS研究結(jié)果，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)貝伐單抗用于晚期卵巢癌的一線治療及對(duì)鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer metwork，NCCN）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南均推薦化療聯(lián)合貝伐單抗作為卵巢癌的初始治療方案。

貝伐單抗在宮頸癌治療中的應(yīng)用更成為其新的里程碑。GOG-227CⅡ期臨床試驗(yàn)在順鉑、拓?fù)涮婵祷熁A(chǔ)上加用貝伐單抗，患者6個(gè)月內(nèi)無(wú)疾病進(jìn)展生存率為59.0%，ORR為35.0%，mPFS和mOS分別為7.1、13.2個(gè)月[11]。GOG-240將納入的原發(fā)ⅣB期或復(fù)發(fā)性、持續(xù)性宮頸癌患者分為四組：A組給予紫杉醇、順鉑，B組給予紫杉醇、順鉑、貝伐單抗（15.0 mg/kg），C組給予紫杉醇、拓?fù)涮婵?，D組給予紫杉醇、拓?fù)涮婵?、貝伐單抗?5.0 mg/kg）靜脈治療，每3周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，與單純化療組（A、C組）比較，加用貝伐單抗組（B、D組）患者mOS延長(zhǎng)近4個(gè)月（分別為13.3、17.0個(gè)月），mPFS分別為5.9、8.2個(gè)月，ORR分別為36.0%、48.0%。以紫杉醇、順鉑為基礎(chǔ)化療的A、B組，mOS分別為14.3、17.5個(gè)月；而以紫杉醇、拓?fù)涮婵禐榛A(chǔ)化療的C、D組，mOS分別為12.7、16.2個(gè)月[12]。提示貝伐單抗聯(lián)合化療可有效改善晚期、復(fù)發(fā)或持續(xù)性宮頸癌患者OS、PFS及ORR。但聯(lián)合貝伐單抗治療后胃腸道瘺、泌尿道穿孔、2級(jí)以上高血壓、中性粒細(xì)胞減少及血栓栓塞事件發(fā)生率明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。順鉑聯(lián)合紫杉醇是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，加用貝伐單抗后療效更加明顯。最新的NCCN指南推薦順鉑、紫杉醇、貝伐單抗作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的一線治療方案。

3 貝伐單抗療效預(yù)測(cè)因子的探索

雖然，貝伐單抗給腫瘤的臨床治療帶來(lái)了新的希望，但仍有部分患者對(duì)貝伐單抗治療無(wú)反應(yīng)或在治療過(guò)程中逐漸產(chǎn)生耐藥性，使其總的臨床獲益大打折扣[13]；且這種靶向治療價(jià)格昂貴，因此，找到有效的、能應(yīng)用于臨床的生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)篩選能從貝伐單抗治療中最大獲益患者具有重大意義。目前，針對(duì)貝伐單抗療效預(yù)測(cè)的因子主要包括以下幾種。

3.1 血漿標(biāo)志物 Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌和胃癌患者中采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）VEGF-A基礎(chǔ)水平高者接受貝伐單抗治療后獲得PFS或 OS的改善[14-15]。提示ELISA法測(cè)定VEGF-A短小異構(gòu)體水平可能是一個(gè)有價(jià)值的預(yù)測(cè)因子。有學(xué)者提出，將VEGF-A的改變作為預(yù)測(cè)標(biāo)志物，但目前的研究結(jié)果并不一致。一些研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗治療后當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)循環(huán)中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子-BB、VEGF-C及VEGF-D等VEGF配體[16-17]水平升高，提示促血管形成信號(hào)通路的選擇性上調(diào)可能是貝伐單抗產(chǎn)生逃逸性耐藥機(jī)制之一，測(cè)定循環(huán)中這些VEGF配體水平可能有助于識(shí)別產(chǎn)生耐藥性的患者，但其有效性和經(jīng)濟(jì)適用性尚有待于進(jìn)一步研究。

3.2 循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（circulating endothelial cells，CEC）

CEC是起源于骨髓循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（circulating endothelial progenitors，CEPs）的亞群，具有增殖潛能。VEGF-A介導(dǎo)的腫瘤血管形成在一定程度上與CEPs的動(dòng)員有關(guān)。CEPs增加可反映腫瘤血管形成活躍，因此，其可能作為抗血管生成治療的療效預(yù)測(cè)因子[18]。但目前研究提示，CEC水平變化與貝伐單抗療效似乎并不一致，可能與研究的腫瘤類型及選擇的測(cè)定方法不同有關(guān)，此外，不同化療方案可能對(duì)腫瘤脈管系統(tǒng)產(chǎn)生不同影響，并影響CEC和CEPs的變化，因此，尚需進(jìn)行更多的大型研究證實(shí)。

3.3 腫瘤及其環(huán)境中的標(biāo)志物 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）基礎(chǔ)水平低的轉(zhuǎn)移性胰腺癌和腎癌患者在貝伐單抗治療后OS得到改善[19]，Van Cutsem等[15]觀察到，在共受體神經(jīng)纖毛蛋白-1（neuronal cilia protein-1，NRP1）基礎(chǔ)水平較低的胃癌患者中接受貝伐單抗治療者獲得OS越長(zhǎng)；而且對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌[18]和結(jié)直腸癌的研究也得到類似的結(jié)果。提示目前為止，NRP1低表達(dá)是最有希望的生物標(biāo)志物之一。另外，最新證據(jù)顯示，基質(zhì)細(xì)胞在介導(dǎo)抗血管生成治療反應(yīng)的過(guò)程中具有重要作用，可能與貝伐單抗耐藥調(diào)節(jié)有關(guān)。

3.4 影像學(xué)表現(xiàn) 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（dynamic enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）能監(jiān)測(cè)血管結(jié)構(gòu)和功能改變，可能成為潛在的療效預(yù)測(cè)因子。但DCE-MRI所測(cè)定的腫瘤血流改變是否能預(yù)測(cè)貝伐單抗聯(lián)合化療的療效尚有待于進(jìn)一步研究，且需要更多的多中心臨床研究將DCE-MRI標(biāo)準(zhǔn)化，使其在更廣范圍內(nèi)得到應(yīng)用。

3.5 腫瘤基因突變及遺傳易感性 腫瘤脈管系統(tǒng)對(duì)貝伐單抗治療的反應(yīng)可被視為受宿主DNA遺傳變異性影響的宿主介導(dǎo)過(guò)程。Lambrechts等[20]評(píng)估了一些基因的單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphism，SNPs）是否能預(yù)測(cè)貝伐單抗療效發(fā)現(xiàn)，rs699947與rs1570360 SNPs的突變與VEGF-A的降表達(dá)相關(guān)。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌和結(jié)直腸癌[21]的臨床試驗(yàn)中，上述 SNPs突變與貝伐單抗組患者OS的延長(zhǎng)相關(guān)。rs499946是與 rs699947鄰近的VEGF-A相關(guān)SNPs，一項(xiàng)meta分析納入了5項(xiàng)關(guān)于rs499946的研究，結(jié)果顯示了其潛在的有效性，而其他大多數(shù)基因的 SNPs的作用尚未被證實(shí)[22]。Lambrechts等[19]首次全面研究了VEGF通路中基因的SNPs發(fā)現(xiàn)，VEGFR1中4個(gè)基因的SNPs與貝伐單抗組患者PFS和OS的延長(zhǎng)有關(guān)。此外，rs7993418等位基因突變載體可使VEGFR1的表達(dá)增加20.0%，并顯示貝伐單抗治療后較差的結(jié)局。這種聯(lián)系在腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌及結(jié)直腸癌患者中得到驗(yàn)證。但除定位于VEGFR1的SNPs外，大多數(shù)個(gè)體SNPs的預(yù)測(cè)價(jià)值并不高，因此，SNPs是否能提供足夠的信息協(xié)助篩選適用于貝伐單抗治療的患者尚有待于進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

貝伐單抗對(duì)于卵巢癌，無(wú)論是作為一線治療還是在復(fù)發(fā)時(shí)使用均表現(xiàn)出有效性，在化療基礎(chǔ)上加用貝伐單抗可明顯改善患者預(yù)后。而對(duì)晚期和復(fù)發(fā)性宮頸癌，貝伐單抗療效也值得肯定，但仍需更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。與此同時(shí)，貝伐單抗帶來(lái)的不良反應(yīng)（如高血壓、胃腸道穿孔、蛋白尿、動(dòng)脈血栓形成等）需要引起足夠的重視。由于應(yīng)用貝伐單抗的醫(yī)療成本昂貴，找到能預(yù)測(cè)這種腫瘤靶向治療效果的生物學(xué)標(biāo)志物很有必要。循環(huán)中VEGF-A的短小異構(gòu)體水平、腫瘤或血漿NRP1和VEGFR1的表達(dá)及VEGF-A或其受體的遺傳變異體表現(xiàn)出一定的潛在有效性，但仍需更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，并需尋找不同類型（如血漿、DNA、腫瘤組織內(nèi)等）更廣泛的生物學(xué)標(biāo)志物。單一的生物學(xué)標(biāo)志物也許不足以可靠地預(yù)測(cè)貝伐單抗治療腫瘤的療效，應(yīng)用先進(jìn)的統(tǒng)計(jì)分析方法將多種標(biāo)志物各自的效應(yīng)整合到一起得到總體預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)來(lái)分析可能具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.020

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：1009-5519（2015）11-1655-04

蔣余霞（1989-），女，重慶墊江人，主要從事婦產(chǎn)科臨床工作；E-mail：1721374181@qq.com。通訊作者：令狐華（Email：linghu_hua@126.com）。2～3 mm后會(huì)停止生長(zhǎng)而進(jìn)入休眠狀態(tài)[3]?？寡苌芍委熤荚陉P(guān)閉“血管生成開(kāi)關(guān)”，使促血管形成因子和抑制因子作用重新回到平衡狀態(tài)[4-5]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種重要的血管形成因子，貝伐單抗通過(guò)與VEGF結(jié)合，阻止VEGF與其受體結(jié)合，抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化與增殖，使腫瘤細(xì)胞因缺血而停止生長(zhǎng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。

2015-01-21）