臍血間充質(zhì)干細胞臨床應(yīng)用進展

謝新林綜述，楊云華審校

（南華大學附屬第一醫(yī)院兒科，湖南衡陽421001）

臍血間充質(zhì)干細胞臨床應(yīng)用進展

謝新林綜述，楊云華審校

（南華大學附屬第一醫(yī)院兒科，湖南衡陽421001）

干細胞； 細胞移植； 心肌炎； 綜述

間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）移植是目前治療心血管疾病、自身免疫性疾病及惡性腫瘤的主要手段之一，而臍血作為MSCs的重要來源之一，較骨髓中采集的MSCs更具有易于采集、來源廣泛、自我更新、免疫調(diào)控、向不同組織分化潛能、促進微血管形成及被病原體污染可能性小等優(yōu)點[1]，廣泛應(yīng)用于組織工程、細胞治療等領(lǐng)域。臍血間充質(zhì)干細胞（umbilicalcord blood mesenchymal stem cells，UCB-MSCs）表達MSCs表面標志物，如CD105、CD166、CD90及CD73，不表達造血細胞標志物，如CD45、CD34、CD14和CD19等，中等表達組織相容性復合體-Ⅰ（histocompatibility complex-Ⅰ，MHC-Ⅰ），低表達或不表達組織相容性復合體-Ⅱ（histocompatibility complex-Ⅱ，MHC-Ⅱ）類分子，具有不被受體免疫系統(tǒng)所識別、移植物抗宿主病極少見、無人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）配型問題等優(yōu)點。越來越受到高度關(guān)注。大量實驗動物研究和臨床前期試驗結(jié)果均顯示，UCB-MSCs移植優(yōu)勢明顯[2]。本文就近年來UCB-MSCs的來源、分化、歸巢、免疫調(diào)控及其在腦梗死、腦出血、脊髓損傷等中的作用和臨床前期應(yīng)用進展作一綜述，同時討論其臨床應(yīng)用的可能性。

1 MSCs的定義

MSCs是一類具有自我更新、向不同組織分化、免疫調(diào)節(jié)功能的多潛能基質(zhì)細胞[3]。體外培養(yǎng)的MSCs缺乏特異性和獨特的細胞標志，目前，只能通過組合表型標志和功能特性對其定義?，F(xiàn)在普遍認為，MSCs不表達造血細胞標志物，如CD14、CD34和CD45或共刺激分子CD80、CD86和CD40，表達不同水平的CD73、CD90、CD105、CD44、CD71和CD271。這些標志物通常受種類、組織來源、特異性培養(yǎng)和實驗條件的不同影響可以有較大水平的差異。

2 MSCs的來源

MSCs廣泛存在于胎兒和成年人的各種組織和臟器中，包括骨、軟骨、脂肪、外周血和肌肉等不同組織，骨髓組織中雖然含量最為豐富，但骨髓中的MSCs僅占骨髓細胞的0.01%～1.00%，并隨年齡增長而減少。與骨髓比較，大量實驗已證實，臍血中所含的MSCs更加原始，因而有更強的增殖、分化能力。另外，UCB-MSCs具有低免疫源性，低表達或不表達MHC-Ⅰ或MHC-Ⅱ類分子。使其對HLA配型不符有更大程度的耐受性，移植后受體的排斥反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度較骨髓低[4]。大多數(shù)時候，臍血作為醫(yī)療廢物被丟棄，因而臍血具有來源廣泛、收集便捷且不受法律及倫理制約的擔憂，使得臍血成為繼骨髓外的另一個MSCs重要來源。

3 MSCs具有多向分化潛能

3.1 MSCs向中胚層分化 MSCs來源于中胚層，大量研究證實，定向誘導MSCs可分化為各種中胚層組織細胞，如成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、肌組織等。鞠秀麗等[5]將 UCB-MSCs接種于絨毛膜支架后放置于含10 mmol/L地塞米松、10 nmol/L 1，25二羥基維生素D3、10%胎牛血清、50 g/L抗壞血酸和10 mmol/L β-甘油磷酸的高糖型DMEM培養(yǎng)液中，經(jīng)3、4周培養(yǎng)在電鏡下觀察到大量覆蓋于支架表面的細胞外殼，通過檢測成骨細胞堿性磷酸酶活性和Ca2+濃度證實，人UCB-MSCs能分化為成骨細胞。諸多研究表明，含抗壞血酸、地塞米松、胰島素、亞硒酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白及10 μg/L轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的基礎(chǔ)培養(yǎng)液可誘導MSCs向軟骨細胞分化。胞內(nèi)信號途徑和smads信號途徑被激活后可誘導特異轉(zhuǎn)錄因子——Sox6、Sox5、Sox9，導致胞外基質(zhì)蛋白分泌。其中Sox9具有最重要作用，是MSCs向軟骨細胞分化的關(guān)鍵[6]。陳明星等[7]將人UCB-MSCs通過誘導8周后發(fā)現(xiàn)，有均勻分布的軟骨特有的細胞外基質(zhì)和Ⅱ型膠原產(chǎn)生，認為膠原蛋白水凝膠在體內(nèi)聚集TGF-β等信號分子誘導了軟骨細胞的形成。辛毅等[8]用地塞米松、1-甲基-3-異丁基黃嘌呤、吲哚美辛和胰島素成功誘導MSCs分化為脂肪細胞，并且在分化的細胞內(nèi)有脂滴存在，表達脂肪酸結(jié)合蛋白αP2、脂蛋白脂酶和過氧化物酶體增殖物激活受體γ2。

3.2 MSCs的轉(zhuǎn)分化 MSCs除向中胚層細胞分化外，還可轉(zhuǎn)分化或橫向分化完成跨系譜，甚至跨胚層分化，稱為MSCs具有可塑性，如向心肌樣細胞、神經(jīng)樣細胞和胰島樣細胞轉(zhuǎn)分化。陳明星等[7]用含10%胎牛血清、100 U/mL青霉素、100 mg/L鏈霉素的低糖型DMEM培養(yǎng)液培養(yǎng)3代MSCs，在最佳誘導質(zhì)量濃度為10 μg/L 5-氮胞苷誘導下可分化為心肌樣細胞，誘導后免疫熒光檢測表達心房利尿肽、受磷蛋白、β-肌球蛋白重鏈等心肌特異因子mRNA。雖然，UCB-MSCS能分化為心肌樣細胞，但在體外是否能成功誘導向心肌樣細胞分化的關(guān)鍵因子仍然不清楚。MSCs多向分化潛能主要取決其所處的周圍環(huán)境[9]。

4 MSCs的免疫調(diào)控

MSCs細胞表面只中等表達MHC-Ⅰ類分子，低表達或不表達MHC-Ⅱ類分子及共刺激分子。李紅等[10]研究發(fā)現(xiàn)，MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ類分子均未引起免疫反應(yīng)及發(fā)揮了相似的免疫抑制作用。MHC分子表達與MSCs免疫原性及免疫調(diào)節(jié)功能的發(fā)揮并無直接聯(lián)系。MSCs免疫原性極低，MSCs在體外培養(yǎng)和體內(nèi)輸注均不能活化和增殖T細胞。有研究顯示，MSCs與胸腺上皮有部分相同的表面分子，能介導MSCs與T細胞的相互作用。這可能是MSCs免疫調(diào)控作用的分子學基礎(chǔ)。越來越多的研究表明，MSCs體外實驗中能有效抑制T細胞增殖。

MSCs具有低免疫原性，多種途徑可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用：（1）通過抑制淋巴細胞增殖；（2）通過抑制抗原呈遞細胞分化成熟及功能發(fā)揮；（3）抑制細胞毒性的殺傷性T細胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）形成；（4）增加調(diào)節(jié)性 T細胞比例等。林傳明等[11]發(fā)現(xiàn)，狒狒骨髓來源的MSCs靜脈輸注體內(nèi)能有效延長狒狒異體皮膚移植存活時間。楊雪等[12]發(fā)現(xiàn)，小鼠自體免疫性腦脊髓膜炎（ex perimentalau toimmuneencephalomyelits，EAE）模型發(fā)生EAE之前或炎癥高峰期靜脈輸注小鼠MSCs可減輕EAE癥狀，病理檢查顯示，輸注MSCs能減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥細胞浸潤和脫髓鞘現(xiàn)象。其原因可能是MSCs通過抑制樹突狀細胞（dentritic cells，DC）的誘導產(chǎn)生、延遲DC的成熟、降低T細胞增殖、減少CTL形成等多種機制發(fā)揮免疫調(diào)控作用，因此，MSCs輸注可能是預防和治療移植物抗宿主病的一種細胞治療途徑。

5 UCB-MSCs的歸巢

UCB-MSCs歸巢到靶組織分為3個步驟：識別該處微內(nèi)皮血管，透過內(nèi)皮，最后進入靶組織再生。歸巢描述了干細胞遷移的特點，是一個多步驟協(xié)調(diào)過程，許多細胞外基質(zhì)降解蛋白酶、細胞因子、黏附因子和化學因子均參與其中最重要的特征是炎性趨化[13]。組織損傷時局部會釋放多種黏附因子、生長因子、趨化因子，這一系列的微環(huán)境改變是UCB-MSCs歸巢的始動因素，內(nèi)環(huán)境中多種化學因子及其受體間的相互作用，指導UCB-MSCs特異性歸巢于病損組織。

6 UCB-MSCS在臨床中的應(yīng)用潛能

臍血擁有大量造血干細胞及豐富的MSCs，其擴增后已能滿足成人移植所需的細胞數(shù)，臨床上UCB-MSCs移植治療疾病已逐漸成為一種較成熟的現(xiàn)代治療技術(shù)。臍血作為干細胞移植的重要來源，隨著移植治療的病種范圍不斷擴大，已有多個國際醫(yī)學權(quán)威雜志對此作過全面綜述，如《TheNewEnglandJournalofMedicine》和《Blood》等雜志。目前，從基礎(chǔ)性研究和臨床審查評估UCB-MSCs用于治療一些疾病。

6.1 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

6.1.1 腦梗死、腦出血 腦缺血性疾病也稱為腦缺血，因腦組織缺乏血液供應(yīng)，導致腦缺氧，進而造成神經(jīng)損傷。這種情況會導致的主要并發(fā)癥有視力障礙、運動障礙、語言障礙等。如相應(yīng)的不進行診治，癥狀可能是永久性的，并危及生命。對局部缺血性動物模型進行干細胞移植，其神經(jīng)系統(tǒng)恢復，表明干細胞移植具有安全性和有效性[14]。一些研究已表明，將UCB-MSCs移植入大腦中動脈閉塞鼠模型的大腦皮質(zhì)，可成功使其神經(jīng)功能恢復。表明UCB-MSCs遷移到局部缺血區(qū)并分化為神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)和其他不同類型的神經(jīng)細胞。這可能是因為UCB-MSCs新分化生成的血管增加了缺血區(qū)域皮質(zhì)血流。Bieback等[15]研究表明，移植UCB-MSCs后小鼠動物模型神經(jīng)功能得到恢復和梗死面積減少。表明UCB-MSCs具有神經(jīng)保護作用，引起行為功能的改善[16]。其他研究也表明，UCB-MSCs移植到缺血性腦損傷大鼠模型使血管生成，顯著降低了神經(jīng)功能損傷的量和神經(jīng)功能障礙。

6.1.2 脊髓損傷 脊髓損傷就是脊髓受到損害或創(chuàng)傷。因為損失或干擾了脊髓功能，導致運動功能障礙。Friedman等[17]近年發(fā)布了令人印象深刻的數(shù)據(jù)，與對照組比較，UCB-MSCs聯(lián)合脊髓移植到脊髓損傷大鼠病變區(qū)域可促進脊髓皮質(zhì)纖維再生和改進自發(fā)運動功能。結(jié)果顯示，在脊髓損傷區(qū)域皮質(zhì)區(qū)周圍再生軸突數(shù)量增加。還可觀察到從植入?yún)^(qū)遷移的UCB-MSCs。推測細胞因子和干細胞生長因子釋放是脊髓皮質(zhì)纖維連續(xù)進展的關(guān)鍵機制。

6.1.3 帕金森病 帕金森病是一種神經(jīng)退行性障礙疾病，患者紋狀體多巴胺能神經(jīng)元逐漸喪失。盧國輝等[18]將UCB-MSCs輸注到帕金森病大鼠模型紋狀體部分，改善了苯丙胺誘發(fā)旋轉(zhuǎn)引起的病變。在另一項研究中，武曉華等[19]在帕金森病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果。

6.1.4 阿爾茨海默病（alzheimer′s disease，AD） AD是一種神經(jīng)退行性疾病，特點是神經(jīng)元和大腦皮質(zhì)神經(jīng)突觸損傷、癡呆和組織病理學改變，如老年性斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)[20]。β淀粉樣肽（amyloid β-protein，Aβ）在大腦中沉積是該病的根本原因。另外，氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的影響可能為AD病理作用。AD是連續(xù)進展且至今無法治愈的疾病[21]。有一些應(yīng)用功效細胞治療AD的證據(jù)。有研究已證實，在細胞培養(yǎng)液中使用UCB-MSCs后AD小鼠模型可減少和改善疾病癥狀。與實驗對照比較，共同培養(yǎng)UCB-MSCs和海馬神經(jīng)可顯著減少細胞凋亡。此外還表明，與實驗對照比較，在注射Aβ小鼠模型的大腦中移植UCB-MSCs可減少氧化應(yīng)激和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化。陳婷等[22]研究表明，UCB-MSCT可抑制星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的激活。認為UCB-MSCT細胞可能具有神經(jīng)保護作用。對嚴重AD小鼠模型給予UCBMSCT，其學習和記憶可得到改善。

6.2 其他疾病

6.2.1 心肌梗死、心肌炎 機體中潛在能修復心臟損傷的干細胞主要來自骨髓和極少量來自外周血，當心臟受到損傷時各種細胞因子、可溶性受體、黏附分子等均可動員干細胞向外周血循環(huán)中轉(zhuǎn)移，提高外周血中干細胞數(shù)量，但仍不足以修復受損心肌[23]。UCB-MSCs可分泌干細胞因子、白介素6及白介素11等，可動員骨髓干細胞向外周血轉(zhuǎn)移，提高外周血中干細胞數(shù)量，促進干細胞向梗死心肌歸巢及進一步分化、修復，達到使心肌再生和改善心功能的目的。目前，臨床前期大量動物研究為應(yīng)用MSCs治療心臟疾病帶來了前景。STIM和SWISSAMI試驗均顯示，自體來源的MSCs經(jīng)冠狀動脈注入治療急性心肌梗死患者，可明顯改善患者左心室射血分數(shù)[24]。這種作用在重度心功能不全患者更加明顯。也有研究通過靜脈注射異體MSCs治療急性心肌梗死患者，使其臨床癥狀緩解，3個月內(nèi)增加了左心室射血分數(shù)值，較少發(fā)生室性心律失常事件[25]。

6.2.2 1型糖尿?。╰ype1diabetesmellitus，T1DM） T1DM或青少年糖尿病是一種破壞胰腺β細胞產(chǎn)生胰島素的自身免疫性疾病。雖然，該病可發(fā)生于任何年齡組，但其主要在兒童和青少年、成年人中發(fā)病。用于控制T1DM常見的方法是注射胰島素和自我監(jiān)測血糖水平。對已診斷為胰島素依賴型糖尿病患者進行胰島移植是最有效的治療方法。有研究證實了不同類型干細胞（胚胎、胰、肝、骨髓和臍帶血）在胰島素產(chǎn)生中的作用[26]。研究人員通過將UCB-MSCs注入糖尿病大鼠肝臟已在體外培養(yǎng)出胰島樣細胞。移植這些細胞后可分泌人C-肽和對生理血糖水平作出反應(yīng)，釋放人胰島素。其優(yōu)點為可用性、可捐贈、對供體非侵入性和抵抗UCB-MSCs的低風險性[27]。因骨髓存在有限增殖、分化和使用胚胎干細胞倫理問題，因此，移植UCB-MSCs是治療T1DM最有效的方法。

6.2.3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE） SLE是一種全身性自身免疫性疾病，其可影響身體任何部位。SLE患者更常發(fā)生于女性。SLE可能是由自身免疫系統(tǒng)攻擊的結(jié)果，由自身細胞和組織產(chǎn)生抗體對抗自身。SLE常引起心臟、關(guān)節(jié)、皮膚、肺、血管、肝、腎和神經(jīng)系統(tǒng)損害。Moulton等[28]選擇嚴重SLE患者，經(jīng)傳統(tǒng)免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)治療（糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯）和接受UCB-MSCs移植。移植后根據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）對患者進行評價，并評估抗核抗體，抗雙鏈DNA抗體，血清補體C3、C4和清蛋白的水平和腎功能[29]。經(jīng)過大概1個月時間，在所有16例患者中SLEDAI顯著下降。經(jīng)3、6個月后追蹤觀察，SLEDAI繼續(xù)下降。持續(xù)追蹤觀察移植UCB-MSCs患者3個月，測定24小時蛋白尿、血清肌酐和尿素氮對其腎功能進行評估。所有指標均下降，另外，血清清蛋白也恢復到正常水平。調(diào)節(jié)性T細胞（如CD4+FoxP3+Tcells）作為免疫系統(tǒng)反應(yīng)的指示器。結(jié)果表明，經(jīng)移植UCB-MSCT后調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)目增加和Th1和Th2比例重新恢復。推測免疫機制在成功移植過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

6.2.4 類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA） RA是一種慢性全身性炎癥性疾病，發(fā)病率為1%。好發(fā)于女性。RA影響許多組織、器官，但滑膜關(guān)節(jié)是主要的靶標[30]。常見RA的不利影響是破壞關(guān)節(jié)軟骨和引起關(guān)節(jié)僵硬。在RA的發(fā)病機制中炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素 6、白介素 1β和白介素17均具有重要作用[28]。RA不能治愈，但可減輕癥狀。新的治療藥物，如TNF-α和B細胞耗竭療法價格昂貴，且不常使用[31]。當前，UCB-MSCs移植作為治療RA的一種新方法。有研究通過共同培養(yǎng)UCB-MSCs和RA患者滑膜組織證實，UCB-MSC可抑制成纖維滑膜細胞（fibroblast like synoviocytes，F(xiàn)LSS）生成。FLSS是滑膜關(guān)節(jié)的固有細胞，在關(guān)節(jié)破壞和炎癥中具有至關(guān)重要的作用。UCB-MSCs還可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶 9對FLSS作出免疫表達和炎性反應(yīng)。此外，調(diào)節(jié)性T細胞持續(xù)增加在維護RA患者的自身免疫耐受中發(fā)揮著重要作用。對UCB-MSCs在小鼠膠原誘導性關(guān)節(jié)炎（collagen induced arthritis，CIA）模型進行評估，表明這些細胞能阻止組織損傷，減少炎性反應(yīng)和重新恢復Th1和Th2細胞比例。表明UCB-MSCs能顯著改善小鼠CIA。

7 小結(jié)與展望

大量臨床研究證明，MSCs在再生醫(yī)學和基因治療方面是安全、可行的，具有巨大潛能，充分了解MSCs能為臨床各種疾病甚至一些目前尚無法醫(yī)治的疾病提供更先進、更有效的治療方法。但目前仍有許多問題亟待解決，如MSCs的分離、培養(yǎng)和預處理技術(shù)優(yōu)化方法，誘導劑的選擇，大量擴增和傳代導致MSCS發(fā)生惡變[32]，如何避免其負面效應(yīng)的發(fā)生等將是以后MSCS研究重點?？傊?，MSCs以其特有的生物學特征及大量研究數(shù)據(jù)證實，MSCs應(yīng)用于治療臨床疾病具有廣闊前景。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.015

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：1009-5519（2015）11-1640-05

2015-03-18）

謝新林（1980-），男，湖南衡陽人，在讀碩士研究生，主要從事小兒心血管疾病的研究；E-mail：xiexinlin8068@163.com。

楊云華（E-mail：yangyunhua48@163.com）。