改變組織聲環(huán)境增效高強(qiáng)度聚焦超聲方法研究進(jìn)展

唐瑞遙綜述，陳錦云審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地——重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

改變組織聲環(huán)境增效高強(qiáng)度聚焦超聲方法研究進(jìn)展

唐瑞遙綜述，陳錦云審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地——重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

超聲療法； 羥基磷灰石； 高強(qiáng)度聚焦超聲； 改變聲環(huán)境； 能量沉積

自1927年Wood等[1]首次報(bào)道高強(qiáng)度超聲波的生物效應(yīng)以來，經(jīng)多年發(fā)展，在對實(shí)體腫瘤及非腫瘤疾病的治療方面的安全性及有效性已得到廣泛認(rèn)可[2-5]。但隨著高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）組織內(nèi)傳播的距離越長其能量呈指數(shù)衰減，導(dǎo)致能到達(dá)靶治療區(qū)域的能量明顯減少；同時(shí)，靶治療區(qū)域的血供越豐富，治療時(shí)被循環(huán)血液帶走的能量也越多[6]，所以，治療位置較深或血供豐富的病灶就需要更多的HIFU能量沉積才能達(dá)到消融的目的。雖然，可通過提高升功率、延長輻照時(shí)間等方法增加HIFU能量沉積達(dá)到消融的目的，但會增加相應(yīng)的治療風(fēng)險(xiǎn)[7]。多年來許多學(xué)者就如何提高HIFU療效做了大量工作，而改變組織聲環(huán)境（changing acoustic environment in tissue，CAET）是一個(gè)重要方向。

組織聲環(huán)境是指HIFU治療時(shí)組織特有的結(jié)構(gòu)、密度、血液供應(yīng)及功能狀態(tài)所表現(xiàn)出來的影響超聲傳播和能量沉積的因素。CAET則可理解為用某種方法改變組織結(jié)構(gòu)、密度、血液供應(yīng)和功能狀態(tài)，從而改變組織固有的聲學(xué)性質(zhì)，以達(dá)到增加超聲能量沉積的目的[8]。CAET能減少HIFU治療劑量，降低并發(fā)癥發(fā)生率?，F(xiàn)將如何通過CAET提高HIFU能量沉積研究進(jìn)展綜述如下。

1 向靶組織內(nèi)引入具有高聲阻抗、高非線性參數(shù)物質(zhì)

超聲波在2種不同媒質(zhì)的界面上會發(fā)生反射和透射，2種媒質(zhì)的聲阻抗差異決定了反射和透射能量分配，所以，若2種生物組織的聲阻抗差異越大，二者間越易激發(fā)高溫。靶組織內(nèi)引入高聲阻抗物質(zhì)后可增加超聲波反射面，有助于將聲能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?，進(jìn)而有利于能量在靶組織內(nèi)沉積。碘化油是較早被應(yīng)用于增強(qiáng)HIFU能量沉積的高聲阻抗物質(zhì)[9]。1997年程樹群等[10]通過碘化油聯(lián)合HIFU損傷離體豬肝實(shí)驗(yàn)證實(shí)了碘化油對HIFU具有協(xié)同增效作用。Li等[11]進(jìn)行了碘化油聯(lián)合HIFU損傷離體子宮肌瘤的研究，將碘化油或生理鹽水注入離體子宮肌瘤中心發(fā)現(xiàn)，給予相同參數(shù)HIFU輻照后碘化油組子宮肌瘤凝固性壞死體積及HIFU輻照后4 min超聲灰度增強(qiáng)面積均較對照組明顯增大，同樣證實(shí)了碘化油對HIFU能量沉積的協(xié)同作用。除碘化油外，高聲阻抗物質(zhì)還有納米磁性顆粒、高吸水性樹脂及羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）等。李全義等[12]將不同直徑大?。?0～90、200～300 nm）納米磁性顆粒分別均勻分布在蛋白凝膠體模中，用同一種HIFU劑量輻照實(shí)驗(yàn)組及空白對照組，結(jié)果表明，含80～90 nm磁性顆粒實(shí)驗(yàn)組與空白對照組比較未見增效，而含200～300 nm磁性顆粒實(shí)驗(yàn)組與空白對照組比較損傷面積增大3倍多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明隨著納米磁性顆粒粒徑的增大，增效作用逐漸增強(qiáng)；納米磁性顆粒粒徑為200 nm時(shí)隨著納米磁性顆粒密度增加，增效作用逐漸增強(qiáng)；能否提高療效取決于納米磁性顆粒密度和大小等固有參數(shù)?；谝陨侠砟?，Zhang等[13]對高吸水性樹脂在離體棘球蚴原頭節(jié)殺傷的HIFU增強(qiáng)作用研究同樣驗(yàn)證了引入高聲阻抗物質(zhì)可增加能量沉積，增強(qiáng)HIFU熱效應(yīng)。

2 改變靶組織本身聲學(xué)特性

HA作為具有高聲阻抗及非線性參數(shù)的物質(zhì)，在短時(shí)間內(nèi)引入靶組織后其協(xié)同HIFU能量沉積的原理大致與納米磁性顆粒相同。但因其被證明有一定的細(xì)胞毒性，故其被引入靶組織一定時(shí)間后可引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生變化，從而使HIFU對靶組織熱效應(yīng)明顯增加。劉麗萍等[14]將納米羥基磷灰石混懸液注入新西蘭大白兔耳緣靜脈，24 h后再對其肝臟進(jìn)行HIFU輻照，結(jié)果顯示，納米羥基磷灰石組焦域處瞬時(shí)溫度均較生理鹽水組明顯升高，且隨著納米羥基磷灰石用量增加，焦域處溫升增加。不同納米羥基磷灰石劑量組所形成的凝固性壞死灶體積均較相應(yīng)的生理鹽水組明顯增大。隨著納米羥基磷灰石用量增加，組織凝固性壞死體積增大。表明HA可改變動物肝臟組織結(jié)構(gòu)和生物特性，從而改變肝臟組織與聲波的相互作用，增強(qiáng)HIFU對肝臟組織的作用效應(yīng)。

無水乙醇是另一種可改變靶組織聲學(xué)特性的物質(zhì)，局部注射可使靶組織細(xì)胞蛋白質(zhì)凝固，細(xì)胞變性、壞死、脫水固縮等，以此改變組織結(jié)構(gòu)、生物狀態(tài)及聲學(xué)特性，從而有利于HIFU能量沉積。Chen等[15]在HIFU消融離體牛肝的研究中發(fā)現(xiàn)，注射無水乙醇組靶組織瞬間升溫及產(chǎn)生空化效應(yīng)所需的超聲能量較對照組明顯降低，與此同時(shí)，可使組織內(nèi)產(chǎn)生更多的惰性空化核。

3 改變靶組織血液供應(yīng)

隨著靶組織血流供應(yīng)的減少或中斷，被血液流動帶走而丟失的超聲能量也會減少，超聲能量更易在靶組織內(nèi)沉積，減少了形成單位體積凝固性壞死所需要的HIFU治療劑量。Huang等[16]應(yīng)用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)研究血管直徑及血流速度對熱消融治療的影響，結(jié)果表明，在熱消融治療中在總血液灌注量相同的前提下血管直徑對靶組織溫度無明顯影響，但靶區(qū)域的血流灌注量越少對靶組織的溫度影響也越小。陳錦云等[17]在HIFU消融子宮肌瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，血液供應(yīng)量與消融所需劑量呈正相關(guān)。目前，在 HIFU治療中動脈栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）技術(shù)是減少靶組織血流灌注的重要方法之一。Wu等[18]在TAE聯(lián)合HIFU治療晚期肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)，TAE術(shù)后再進(jìn)行HIFU消融治療可明顯減少消融單位體積腫瘤所需的超聲能量，并且治療時(shí)間及輻照時(shí)間也顯著縮短。

目前，在子宮肌瘤的HIFU消融治療中縮宮素是最常用的增效劑[19]，有研究表明，縮宮素可有效減少病灶血液供應(yīng)。Huang等[20]在HIFU治療子宮肌瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，縮宮素組單個(gè)靶點(diǎn)達(dá)到60℃所需能量、時(shí)間及升高1℃所需能量均較對照組低，從而證實(shí)，縮宮素能明顯降低超聲消融治療子宮肌瘤所需能量，縮短治療時(shí)間，從而提高療效。Zhang等[21]將縮宮素用于子宮腺肌癥HIFU治療中亦證實(shí)其能明顯降低治療腺肌癥病灶所需超聲劑量，提高療效。

4 引入空化核，增強(qiáng)HIFU空化效應(yīng)損傷

熱效應(yīng)和空化效應(yīng)是HIFU消融的2個(gè)主要機(jī)制[22]。微泡造影劑與靶組織之間有顯著的聲阻抗差，有利于HIFU能量沉積，增強(qiáng)HIFU熱效應(yīng)殺傷作用，與此同時(shí)，還可增加靶組織單位體積內(nèi)空化核數(shù)量，增強(qiáng)空化起始效應(yīng)，增強(qiáng)HIFU空化效應(yīng)對靶組織的破壞作用。Yu等[23]對新西蘭兔腎臟進(jìn)行HIFU消融研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，注射微泡造影劑組組織壞死率較對照組增加3倍多，從而證明微泡造影劑可提升HIFU療效。Kaneko等[24]也通過研究發(fā)現(xiàn)，微泡造影劑——Levovist可使HIFU對兔肝臟組織所產(chǎn)生的壞死范圍顯著增大。但付麗媛等[25]在研究微泡造影劑對HIFU消融活體羊肝的增效效應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，雖然，微泡造影劑可協(xié)同增效HIFU，但使用過大劑量微泡造影劑會提高鄰近組織臟器損傷的風(fēng)險(xiǎn)，其推測這可能與微泡擊破產(chǎn)生大量自由基有關(guān)。因此，基于對安全性及可控性的考慮，目前，使用微泡造影劑增效HIFU消融并未得到廣泛推廣應(yīng)用，僅在子宮肌瘤的HIFU消融治療中有文獻(xiàn)報(bào)道。雖然，微泡增效作用確切，但其明顯增加了皮膚損傷等風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。

5 HIFU二次輻照增效

目前，國內(nèi)外研究最多的是將碘化油、微泡造影劑、納米羥基磷灰石等外界物質(zhì)引入靶組織內(nèi)，從而達(dá)到CAET的目的。但上述物質(zhì)引入操作不便及其本身的不良反應(yīng)等因素限制了其應(yīng)用與發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)，低劑量超聲輻照能對靶組織造成一定損傷，從而達(dá)到改變靶組織自身聲環(huán)境增效HIFU消融的目的。張奕等[28]通過對HIFU二次輻照兔肝VX2移植瘤的研究證明，二次輻照能達(dá)到與一次性消融相同的療效，預(yù)輻照組與對照組總治療時(shí)間相當(dāng)，但每次輻照時(shí)間與劑量大大減少，提高了HIFU損傷效率，降低了并發(fā)癥發(fā)生率。鄒海蓉等[29]通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)低劑量HIFU輻照1 d后靶組織發(fā)生了一系列病理損傷改變，如不明“空泡”增多、出現(xiàn)病理脂滴及包膜缺損等，其推測這些病理性損傷能改變靶組織聲環(huán)境；同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)，隨著首次輻照功率的增加，增效作用越明顯。但并不是首次輻照功率越大越好，而隨著首次輻照功率增大，安全性會受到威脅。

綜上所述，CAET是目前增加HIFU能量沉積、提高HIFU效率的重要方向，而CAET方法及措施繁多，每種方法均有明顯缺點(diǎn)及不足，限制了其臨床推廣應(yīng)用。碘化油及無水乙醇多用于惡性實(shí)體腫瘤的消融治療，但其給藥操作復(fù)雜且有創(chuàng)；HA容易沉淀，且在組織中不能均勻分布，導(dǎo)致其給藥途徑受到限制；縮宮素在子宮肌瘤及子宮腺肌病HIFU治療中應(yīng)用效果較好、安全性高，但其應(yīng)用范圍局限；雖然，微泡造影劑增效的效果明顯，但因其穩(wěn)定性及可控性差，且不可持續(xù)給藥限制了其應(yīng)用；低劑量HIFU二次輻照增效研究起步較晚，其具體增效機(jī)制尚不明確，相對其他方法尚需進(jìn)行大量的相關(guān)研究。

[1]Wood RW，Loomis AL.The physical and biological effects of high-frequency sound waves of great intensity[J].J Franklin Inst，1928，205（1）：151-153.

[2]Geiger D，Napoli A，Conchiglia A，et al.MR-guided focused ultrasound（MRgFUS）ablation for the treatment of nonspinal osteoid osteoma：a prospective multicenter evaluation[J].J Bone Joint Surg Am，2014，96（9）：743-751.

[3]Xiao J，Zhang S，Wang F，et al.Cesarean scar pregnancy：noninvasive and effective treatment with high-intensity focused ultrasound[J].Am J Obstet Gynecol，2014，211（4）：356.

[4]Froeling V，Meckelburg K，Schreiter NF，et al.Outcome of uterine artery embolization versus MR-guided high-intensity focused ultrasound treatment for uterine fibroids：long-term results[J].Eur J Radiol，2013，82（12）：2265-2269.

[5]Baumunk D，Andersen C，Heile U，et al.High-intensity focussed ultrasound in low-risk prostate cancer-oncological outcome and postinterventional quality of life of an inexperienced therapy centre in comparison with an experienced therapy centre[J].Aktuelle Urol，2013，44（4）：285-292.

[6]Zhou P，He W，Wang LH，et al.The influence of blood supply on high intensity focused ultrasound a preliminary study on rabbit hepatic VX2 tumors of different ages[J].Acad Radiol，2012，19（1）：40-47.

[7]黎建軍，徐國良，羅廣裕，等.原發(fā)性肝癌經(jīng)高強(qiáng)度聚焦超聲治療后并發(fā)癥分析[J].中華超聲影像學(xué)雜志，2006，15（9）：668.

[8]郎景和，石一復(fù)，王智彪.子宮肌瘤[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：231.

[9]梁志剛，陳小輝，肖雁冰，等.碘化油在離體子宮肌瘤聲學(xué)顯影特性的實(shí)驗(yàn)研究[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2012，14（3）：149-151.

[10]程樹群，周信達(dá)，湯釗猷，等.碘化油與高功率聚焦超聲破壞肝組織的協(xié)同升溫效應(yīng)研究[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜聲，1997，13（4）：1-4.

[11]Li Q，Xiao YB，Liang ZG，et al.Ablation of leiomyomas using a combination of HIFU and iodized oil in vitro[J].Ultrasound Med Biol，2012，38（9）：1576-1581.

[12]李全義，李發(fā)琪，秦艷.納米磁性顆粒增強(qiáng)HIFU治療效率的研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，34（1）：63-65.

[13]Zhang J，Ye B，Kong J，et al.In vitro protoscolicidal effects of high intensity focused ultrasound enhanced by a superabsorbent polymer[J].Parasitol Res，2013，112（1）：385-391.

[14]劉麗萍，肖子文，肖雁冰，等．納米羥基磷灰石聯(lián)合聚焦超聲對家兔肝臟作用焦域效應(yīng)的研究[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，28（18）：1843-1845．

[15]Chen C，Liu Y，Maruvada S，et al.Effect of ethanol injection on cavitation and heating of tissues exposed to high-intensity focused ultrasound[J]. Phys Med Biol，2012，57（4）：937-961.

[16]Huang HW，Shih TC，Liauh CT.Predicting effects of blood flow rate and size of vessels in a vasculature on hyperthermia treatments using computer simulation[J].Biomed Eng Online，2010，9：18.

[17]陳錦云，陳文直，朱麗，等.子宮肌瘤的血液供應(yīng)特征對超聲消融治療劑量的影響[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46（6）：403-406.

[18]Wu F，Wang ZB，Chen WZ，et al.Advanced hepatocellular carcinoma：treatment with high intensity focused ultrasound ablation combined with transcatheter arterial embolization[J].Radiology，2005，235（2）：659-667.

[19]熊燃，鄒建中.縮宮素在高強(qiáng)度聚焦超聲治療子宮肌瘤中的應(yīng)用現(xiàn)狀[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2014，16（9）：619-621.

[20]Huang X，He M，Liu YJ，et al.Effect of oxytocin on uterine fibroids treated by ultrasound ablation[J].Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi，2011，46（6）：412-415.

[21]Zhang X，Zou M，Zhang C，et al.Effects of oxytocin on high intensity focused ultrasound（HIFU）ablation of adenomysis：a prospective study[J]. Eur J Radiol，2014，83（9）：1607-1611.

[22]馮桂英，柳建華.超聲空化消融治療術(shù)的研究進(jìn)展[J].中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2014，20（2）：176-178.

[23]Yu T，Wang G，Hu K，et al.A microbubble agent improves the therapeutic efficiency of high intensity focused ultrasound：a rabbit kidney study[J]. Urol Res，2004，32（1）：14-19.

[24]Kaneko Y，Maruyama T，Takegami K，et al.Use of a microbubble agent to increase the effects of high intensity focused ultrasound on liver tissue[J]. Eur Radiol，2005，15（7）：1415-1420.

[25]付麗媛，李發(fā)琪，陳首名，等.不同劑量微泡造影劑在高強(qiáng)度聚焦超聲消融活體羊肝組織中的增效效應(yīng)[J]．中華超聲影像學(xué)雜志，2009，18（4）：343-345.

[26]Peng S，Xiong Y，Li K，et al.Clinical utility of a microbubble-enhancing contrast（"SonoVue"）in treatment of uterine fibroids with high intensity focused ultrasound：a retrospective study[J].Eur J Radiol，2012，81（12）：3832-3838.

[27]蔣紅，羅爽，何敏，等.HIFU聯(lián)合超聲微泡增效劑SonoVue治療盆腔手術(shù)史子宮肌瘤患者研究[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，34（9）：58-62.

[28]張奕，陳菲，鄒建中，等.高強(qiáng)度聚焦超聲二次輻照兔肝VX2移植瘤的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2010，26（5）：400-403.

[29]鄒海蓉，鄒建中，歐霞，等.首次低劑量超聲輻照對HIFU消融兔肝VX2瘤的影響[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，33（2）：116-118.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.013

：A

：1009-5519（2015）11-1635-03

2015-03-16）

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）資助項(xiàng)目（2011CB707900）。

唐瑞遙（1987-），男，湖南寧遠(yuǎn)人，碩士研究生，主要從事高強(qiáng)度聚焦超聲治療良性腫瘤疾病方面的研究；E-mail：tangruiyao@hotmail.com。

陳錦云（E-mail：chenjinyun2006@126.com）。