不同劑量右美托咪定對體外循環(huán)心臟手術患者認知功能和應激反應的影響

楊潛前 曹金林 孫建良

體外循環(huán)心臟手術是一種有效的治療心血管疾病的手段[1]。由于實施體外循環(huán)心臟手術的過程中對機體的侵襲性較強，創(chuàng)傷較大，機體應激反應較強烈，所以術后患者容易產生認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD），并且在術后早期和長期的發(fā)生率分別為53%～80%及20%～50%[2]。由于POCD發(fā)病機制較復雜，迄今為止臨床上沒有有效的治療方法，因此，對于POCD的早期預防和發(fā)現(xiàn)、保護和患者的認知功能就顯得尤為重要。右美托咪定是一種新型的高選擇性的腎上腺素能α受體激動劑，在神經(jīng)遞質的調控過程中發(fā)揮著重要的作用，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及無呼吸抑制等特征，特別對心、腦、肝、腎、腸道等器官具有保護作用[3]。通常成人對右美托咪定靜脈注射的負荷量為1 μg/kg，持續(xù)輸注劑量通常為0.2～0.7 μg/kg。有研究表明小劑量使用右美托咪定能夠引起患者血壓輕度下降、心輸出量減少，大劑量使用可能會造成患者血壓升高、反射性心率降低[4]。因此，本研究探討體外循環(huán)心臟手術麻醉時使用不同劑量右美托咪定對患者認知功能、應激反應的影響，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取在2017年5月至2018年5月在杭州市第一人民醫(yī)院及浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院實施體外循環(huán)心臟手術的患者120例作為研究對象。納入標準：（1）美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American society of anesthesiologists，ASA）分級為Ⅱ～Ⅲ級；（2）經(jīng)過患者及其家屬同意，簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。排除標準：（1）患有精神疾病，長期服用抗抑郁藥和鎮(zhèn)靜劑者；（2）嚴重營養(yǎng)不良、貧血及肝腎功能異常等疾病患者；（3）術前經(jīng)過簡易精神狀態(tài)量表測量評定為POCD者；（4）伴有感染性疾病者。選取麻醉誘導前靜脈泵注右美托咪定0.5 μg/kg且0.1 μg/（kg·h）維持直到手術結束的40例患者作為低劑量組；靜脈泵注0.8 μg/kg且0.2 μg/（kg·h）維持直到手術結束的40例患者作為中劑量組；靜脈泵注1.0 μg/kg且0.3 μg/（kg·h）維持直到手術結束的40例患者作為高劑量組。其中低劑量組男24例，女 16例；年齡（46.24±5.58）歲；ASA 分級：Ⅱ級 21例，Ⅲ級19例；瓣膜置換術23例，冠狀動脈旁路移植術6例，先天性心臟病畸形矯正術5例，大血管手術6例。中劑量組男 23 例，女 17 例；年齡 40～72（46.26±5.56）歲；ASA分級：Ⅱ級22例，Ⅲ級18例；瓣膜置換術22例，冠狀動脈旁路移植術5例，先天性心臟病畸形矯正術6例，大血管手術7例。高劑量組男26例，女14例；年齡 45～70（46.30±5.60）歲；ASA 分級：Ⅱ級 23 例，Ⅲ級17例；瓣膜置換術24例，冠狀動脈旁路移植術4例，先天性心臟病畸形矯正術5例，大血管手術7例。3組患者性別、年齡及ASA分級以及手術類型等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 所有患者在進入手術室后，常規(guī)監(jiān)測血壓、心電圖及脈搏氧飽和度。麻醉誘導使用枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20054172）規(guī)格 2 ml:100 μg，3～4 μg/kg，維庫溴銨（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20133079）規(guī)格4 mg，0.1 mg/kg，丙泊酚（樂維靜，四川國瑞藥業(yè)有限責任公司，國藥準字 H20040079），規(guī)格 10 ml，1.5 mg/kg?；颊咴跉夤懿骞芎筮B接麻醉機，術中麻醉維持使用丙泊酚3 mg/（kg·h），順式阿曲庫銨0.03～0.05 mg/（kg·h）。3組患者麻醉誘導前靜脈泵注上述不同劑量的右美托咪定（鹽酸右美托咪定注射液2 ml:200 μg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20090248）。

1.2.2 體外循環(huán) 體外循環(huán)使用德國Maquet公司生產的JostraHL20型的體外循環(huán)機，美國美敦力公司的成人膜式氧和器，動脈端有微栓過濾器，采用非搏動性灌注，2.0～2.5 L/（m2·min）灌流量，將平均動脈壓維持在50～70 mmHg，預先充入晶膠體比例為3:1，體外循環(huán)術中保持中度的血液稀釋（維持紅細胞壓積為18%～24%），維持溫度在28～30℃，停機后按照肝素（肝素鈉注射液2 ml:1.25萬U，江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H32020612）（mg）:魚精蛋白（硫酸魚精蛋白注射液5 ml:50 mg，悅康藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H11020246）（mg）=1:1用量進行中和。體外循環(huán)前根據(jù)患者在不同情況給予相應的血管活性藥物，并且所有患者的手術由同一組人員完成。

1.3 觀察指標 （1）應激反應狀態(tài)指標的測定：分別在麻醉后手術前（T0）、體外循環(huán)開始后 30 min（T1）、體外循環(huán)結束后 30 min（T2）、術后 6 h（T3）、術后 24 h（T4）采集所有患者外周靜脈血2 ml，靜置2 h，3 500 r/min離心15 min，分離血清保存在-20℃冰箱里。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清TNF-α、IL-6水平，試劑盒購自上海喬羽生物有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清S100-β蛋白水平，試劑盒購自上海研域化學試劑有限公司；使用貝克曼庫爾特IMMAGE800全自動特定蛋白分析儀檢測血清補體3、4水平，所使用試劑為配套試劑。以上操作皆按照試劑盒說明操作。（2）認知功能的測定：分別在術前1 d與術后第1、4、7天采用簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）檢測患者認知功能，其判定標準為：總分30分，27～30分為正常，＜27分為POCD。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者各時點 TNF-α、IL-6、S100-β 蛋白、補體3及補體4水平比較 T0時3組患者在TNF-α、IL-6、S100-β蛋白、補體3及補體4水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均 P＞0.05）；而在 T1、T2、T3、T4時，低劑量組的TNF-α、IL-6、補體3及補體4水平均明顯高于中劑量組和高劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），高劑量組的S100-β蛋白水平均明顯高于其他兩組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表1～5。

2.2 3組患者圍術期MMSE評分和POCD發(fā)生率比較 在術前1 d、術后第7天時，3組的MMSE評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；在術后第1、4天時，高劑量組的MMSE評分均低于低劑量組和中劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表6。在術前1天、術后第7天時，3組的POCD發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；在術后第1、4天時，高劑量組的POCD發(fā)生率均高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義（均 P＜0.05），見表 7。

表1 3組患者各時點TNF-α比較（pg/ml）

表2 3組患者各時點IL-6比較（pg/ml）

表3 3組患者各時點S100-β比較（μg/L）

表4 3組患者各時點補體3比較（g/L）

表5 3組患者各時點補體4比較（g/L）

表6 3組患者圍術期的MMSE評分比較（分）

2.3 3組患者不良反應發(fā)生情況比較 3組的不良反應發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表8。

3 討論

POCD是體外循環(huán)心臟手術麻醉中容易出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一。POCD患者常常表現(xiàn)為記憶力減弱、注意力減退、人格改變及社交能力下降等。有研究表明，體外循環(huán)心臟手術在一定程度上可能使患者腦部形成微栓子，大腦低灌注，腦氧飽和度下降，炎性因子釋放及體溫反復波動等病理、生理性改變，這些均是POCD發(fā)生的重要危險因素[5-7]。近幾年，許多臨床工作者對POCD的發(fā)病機制進行了大量的研究[8-9]。

右美托咪定是α2受體激動劑，與α2受體特異性結合后，能夠抑制去甲腎上腺素的釋放，產生交感阻滯、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的效果。陳秀輝等[10]和黃永軍等[11]研究表明右美托咪定具有保護腦功能和抑制炎性因子釋放的作用，可以在一定程度上降低POCD的發(fā)生率。Xu等[12]發(fā)現(xiàn)右美托咪定可改善全身麻醉下接受腹腔鏡卵巢囊腫切除術的老年患者的術后認知功能，有效降低POCD的發(fā)生率，且無明顯或嚴重的不良反應，究其原因可能是因為右美托咪定能降低圍手術期的炎性反應水平。本研究結果顯示在術后第1、4天，高劑量組的MMSE評分均低于低劑量組和中劑量組，3組患者在MMSE評分上差異有統(tǒng)計學意義，且高劑量組的POCD發(fā)生率高于低劑量組，表明此研究中的低劑量組和中劑量組右美托咪定劑有助于改善患者在體外循環(huán)心臟手術后的POCD，降低其發(fā)生率。

TNF-α、IL-6是一類具有廣泛生物活性的細胞因子，其可以利用透過血腦屏障影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應的發(fā)生，進而影響患者的認知功能[13]。S100-β蛋白是一種酸性結合蛋白，主要存在于神經(jīng)膠質細胞的胞液中，具有廣泛的生物學活性，影響神經(jīng)膠質細胞的生長、增殖、分化。陳莉等[14]的研究提示血液中S100-β蛋白水平升高是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的血液生化指標，具有較高的靈敏度和特異度。當中樞神經(jīng)受到損傷時，S100-β蛋白會從細胞液中滲出進入腦脊液，然后再通過血腦屏障進入血液，從而導致外周血液中S100-β蛋白水平升高。本研究結果提示，T1、T2、T3、T4時低劑量組的 TNF-α、IL-6、補體 3 及補體4水平顯著高于中劑量組和高劑量組，且高劑量組的S100-β蛋白水平均明顯高于其他兩組，表明體外循環(huán)心臟手術患者在麻醉誘導前靜脈泵注右美托咪定能減輕患者的應激反應。

綜上所述，麻醉誘導前靜脈泵注0.5 μg/kg的右美托咪定，并且使用0.1 μg/（kg·h）直到手術結束能夠有效降低患者的POCD發(fā)生率，減輕患者的應激反應。