肌酸激酶與血壓關(guān)系及其在高血壓治療中的研究進(jìn)展

李永祥綜述，劉 劍審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016）

肌酸激酶與血壓關(guān)系及其在高血壓治療中的研究進(jìn)展

李永祥綜述，劉 劍審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016）

肌酸激酶；血壓；高血壓；綜述

肌酸激酶（CK）是參與細(xì)胞能量代謝的重要調(diào)解酶，通常存在于人體的心臟、骨骼肌、腦等高能耗組織中，是一個與細(xì)胞內(nèi)能量運(yùn)轉(zhuǎn)、肌肉收縮、三磷酸腺苷（ATP）再生有直接關(guān)系的重要激酶，主要催化ATP轉(zhuǎn)移磷?；郊∷嵘啥姿嵯佘蘸土姿峒∷岬囊粋€可逆生化反應(yīng)；在線粒體內(nèi)膜上，ATP轉(zhuǎn)移至亞細(xì)胞位點(diǎn)消耗，同時通過胞漿途徑由二聚體CK迅速再生成ATP，對線粒體內(nèi)ATP的生成和亞細(xì)胞位點(diǎn)ATP的利用進(jìn)行偶合，產(chǎn)生比氧化磷酸化反應(yīng)和糖酵解反應(yīng)更為高效的能量代謝過程。CK直接參與并在上述能量代謝過程中起重要作用，能迅速為Na+/K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、肌球蛋白輕鏈及肌球蛋白ATP酶等提供能量而參與到離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、平滑肌收縮、鈉鹽重吸收等重要生理過程中，進(jìn)一步產(chǎn)生外周血管加壓反應(yīng)、加重腎鈉潴留等影響[1-4]。近年來多項研究提出了血清CK活性與血壓的獨(dú)立相關(guān)性，CK水平是預(yù)測高血壓治療效果的指標(biāo)之一；同時，在2013年歐洲高血壓年會Oudman等提出了CK受體抑制劑β-胍基丙酸（β-GPA）通過競爭抑制CK在能量轉(zhuǎn)換中催化作用，可使自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）血壓降低，為高血壓的治療提供了新的方向[5]。本文主要對目前CK與血壓關(guān)系及其在高血壓治療中的相關(guān)研究進(jìn)展作一簡要綜述。

1 CK與血壓關(guān)系研究

基于流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，Black等[6]發(fā)現(xiàn)非洲黑種人的血清CK水平比白種人高50%，推測與其所伴有的快肌纖維數(shù)量（Ⅱ型肌纖維）較多有關(guān)，由此引起血清CK水平升高，提出了CK與血壓的相關(guān)性假設(shè)，建議給予高血清CK適當(dāng)?shù)母深A(yù)；Brewster等[1]進(jìn)一步研究認(rèn)為撒哈拉以南非洲人的高CK水平可能是其血壓升高的重要因素，較高組織CK活性可以提高收縮儲備、增強(qiáng)腎鈉重吸收，長時間可以導(dǎo)致平均動脈血壓升高及左心室肥厚。Wallimann等[3]在動物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在SHR主動脈、左心室中CK水平是明顯升高的。CK催化能量代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、平滑肌收縮、鈉鹽重吸收等重要生理過程，血管平滑肌和心肌中CK活性增加為相應(yīng)血管壁和心臟的加壓反應(yīng)提供必需的能量，CK最終通過增強(qiáng)平滑肌和心肌的細(xì)胞能量和收縮儲備維持動脈血管張力和心臟收縮；因腎血管阻力增加和促進(jìn)離子轉(zhuǎn)運(yùn)，明顯加強(qiáng)了腎鈉潴留[4]。同時，通過減少精氨酸的生物利用度，高CK活性可抑制氮氧化物作用于血管內(nèi)皮的功能[7]。上述結(jié)果表明，CK影響血壓的主要機(jī)制包含提高心血管收縮力、增加鈉鹽潴留及抑制氮氧化物的血管內(nèi)皮作用等。

近年來，CK與血壓相關(guān)性在多項研究中均得到證實(shí)。Brewster等[8]在一個樣本總量為1 444例的觀察研究中提出，CK活性與血壓呈獨(dú)立相關(guān)，并提出CK依賴血管收縮性，高CK水平可增加血管阻力儲備；在調(diào)整年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和種族因素后，血清CK水平增加每單位logCK，收縮壓和舒張壓分別升高8.0（95%CI 3.3～12.7）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和4.7（95%CI 1.9～7.5）mm Hg。Johnsen等[9]根據(jù)CK均值不同將其分為低、中、高3個亞組，結(jié)果表明CK升高與收縮壓和舒張壓升高呈明顯正相關(guān)，在調(diào)整年齡、性別、BMI、血糖、生理活動、飲酒、使用他汀類藥物、未控制的高血壓、血肌酐等多種混雜因素后，結(jié)論仍一致；且無論血壓控制與否，CK均值間并無明顯差異。Karamat等[10]采用實(shí)時PCR方法對女性大網(wǎng)膜小動脈CK-mRNA水平測定，同時測量其坐位血壓，發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化的CK-mRNA復(fù)制水平與網(wǎng)膜來源者收縮壓及舒張壓均呈正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)0.9，95%CI 0.6～1.0），阻力動脈CK水平與動脈血壓有高度相關(guān)性。Brewster等[11]也在類似研究中發(fā)現(xiàn)，血壓正常的孕期女性中黑種人較白種人表現(xiàn)出更大的阻力動脈收縮性和更高的血管CK活動與減弱氮氧化物的血管內(nèi)皮功能，分離后的阻力動脈收縮性與CK相關(guān)，且特定的CK抑制可減弱阻力動脈的收縮性。上述研究結(jié)果均表明，CK活性與血壓高度獨(dú)立相關(guān)，高CK活性對高血壓形成有重要影響。Pickering等[12]研究認(rèn)為，CK和血壓之間關(guān)系，是不同纖維類型肌肉纖維的生理和代謝過程引起的附帶現(xiàn)象，因?yàn)棰蛐屠w維與Ⅰ型纖維相比，血管分布密度小，血管阻力更高，胰島素敏感性低，體內(nèi)含Ⅱ型纖維高的人群肥胖比例更高，更傾向于發(fā)生胰島素拮抗、糖尿病及高血壓；沒有直接證據(jù)表明高血壓患者中增高的CK直接來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，高血壓人群中亞臨床心肌受損使血清CK水平增高造成干擾的可能性是存在的[5]。同時，在2014年 Johnsen等[13]對250例樣本的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，盡管CK水平與血壓及高血壓發(fā)病率具有明顯相關(guān)性，但在加入了BMI進(jìn)行分析后，CK水平與血壓之間相關(guān)性明顯減弱。但現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，CK與高血壓和肥胖均存在一定因果關(guān)系，CK升高、Ⅱ型肌肉纖維優(yōu)勢表達(dá)者更易出現(xiàn)肥胖傾向[14]。Ⅱ型肌肉纖維快速收縮依賴糖酵解反應(yīng)和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)CK催化的能量轉(zhuǎn)運(yùn)，同時減弱線粒體的葡萄糖和脂肪酸氧化能力，使得葡萄糖和脂肪酸的吸收和利用減少，促進(jìn)脂質(zhì)在脂肪組織的儲存和肥胖。CK抑制使肌纖維類型由Ⅱ型向Ⅰ型轉(zhuǎn)換，引起體質(zhì)量降低，為CK與肥胖關(guān)系提供了進(jìn)一步證據(jù)。因此，Haan等[15]認(rèn)為不應(yīng)加入BMI作為混雜因素來分析CK與血壓關(guān)系。同時，相關(guān)人群研究表明，肥胖和Ⅱ型糖尿病中的肌肉纖維類型是CK生理代謝的獨(dú)立相關(guān)因子，多種族人群的正常血壓和高血壓合并CK升高患者中，CK系統(tǒng)的代謝模式是相同的[16-17]，這些發(fā)現(xiàn)為CK與血壓關(guān)系的獨(dú)立相關(guān)性提出了更多的合理證據(jù)。

2 CK水平有望成為降壓過程中的預(yù)測及評估指標(biāo)

研究人員在動物模型試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高血壓發(fā)生前存在血清高CK活性，隨著高血壓進(jìn)展，CK水平相應(yīng)升高，在成功降壓處理后，CK水平隨之下降[18-19]；在SHR模型中，降壓治療后，血清CK水平下降[20]。Oudman等[14]研究表明，高血壓患者治療人群中，血壓控制成功患者較其他血壓控制不佳患者CK水平明顯下降，血壓控制不佳者占高CK組的72.9%，血壓控制成功者占低CK組的46.7%（P=0.004），指出繼獨(dú)立年齡、性別、BMI、空腹血糖、種族、教育水平等因素后，高CK水平是預(yù)測高血壓治療失敗的指標(biāo)之一，CK水平高者更易出現(xiàn)血壓控制不佳。Brewster等[21]隨訪研究發(fā)現(xiàn)低CK水平與低血壓及暈厥發(fā)病率相關(guān)，進(jìn)一步表明CK與血壓的高度相關(guān)性，且該相關(guān)性在血壓降低后仍存在。

Brewster等[22]在2012年對健康人群組織中CK活性進(jìn)行了定義和校正，通過對健康白種人和黑種人高耗能組織（包括大腦、小腦、心臟、腎動脈和骨骼肌等）CK活性的測定和比較，利用混合線性回歸模型來評估不同的組織中CK活性，發(fā)現(xiàn)平均組織CK活性黑種人比白種人高76%（P=0.002）。

3 高血壓治療新方向:競爭性抑制CK

既往研究發(fā)現(xiàn)β-GPA是人和動物的一種內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，是一種與肌酸結(jié)構(gòu)相似的氨基酸，β-GPA在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)進(jìn)行磷酸化，而不被線粒體攝取利用[23]；β-GPA是CK催化能量反應(yīng)的有效抑制劑，可通過競爭性抑制CK的吸收從而減少CK的能量催化反應(yīng)。在骨骼肌中，慢性β-GPA干預(yù)導(dǎo)致肌酸、磷酸肌酸和ATP濃度顯著降低，同時降低細(xì)胞質(zhì)CK活性，而線粒體CK活性增加，這通常導(dǎo)致能量代謝從糖酵解反應(yīng)向線粒體內(nèi)新陳代謝轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致優(yōu)勢纖維類型由Ⅱ型向Ⅰ型轉(zhuǎn)化，增加葡萄糖耐量，降低骨骼肌纖維和體質(zhì)量；此外，β-GPA可增加細(xì)胞脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白濃度和脂肪酸氧化能力，可能會導(dǎo)致脂肪儲存降低；β-GPA在心肌細(xì)胞中表達(dá)較少，可能與β-GPA在心肌細(xì)胞中不被線粒體利用相關(guān)，對小鼠左心室收縮壓、心排血量、心率及冠狀動脈血流量無明顯影響。β-GPA可在人體腸道吸收，與腸道質(zhì)子偶聯(lián)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體具有高度親和力并受其調(diào)解[24]。

動物實(shí)驗(yàn)顯示，在給予β-GPA干預(yù)后，線粒體CK攝取率下降，CK催化反應(yīng)和反應(yīng)速度分別下降了67.0%（標(biāo)準(zhǔn)差：23.7）和46.9%（標(biāo)準(zhǔn)差：11.0），在骨骼肌、心肌中肌酸、磷酸肌酸及肌酸總量均降低[25]；體外試驗(yàn)中給予β-GPA干預(yù)后，人體紅細(xì)胞肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)降低45.0%[26]。Baumgarner等[27]研究表明，在膳食中補(bǔ)充β-GPA后，發(fā)育期小鼠的全身和骨骼肌質(zhì)量明顯低于對照組。

在2013年歐洲高血壓年會上，Oudman等在動物實(shí)驗(yàn)中提出，CK受體抑制劑β-GPA通過競爭抑制CK在能量轉(zhuǎn)換中促進(jìn)作用，抑制CK可降低SHR的血壓。該實(shí)驗(yàn)以雄性SHR為對象，連續(xù)4周采用尾套法監(jiān)測覺醒血壓[5]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，CK受體抑制劑β-GPA治療顯著降低血壓：收縮壓降低42.7 mm Hg，舒張壓降低35.3 mm Hg，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。在可逆性觀察中，收縮壓和舒張壓分別降低了24.1 mm Hg和21.5 mm Hg，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），且在停藥2周后恢復(fù)至血壓控制值。這一試驗(yàn)結(jié)果與既往阻力動脈中CK表達(dá)與動脈血壓有高度相關(guān)性及β-GPA對CK的競爭性抑制等結(jié)論高度一致，抑制CK系統(tǒng)可能是高血壓治療的一個新靶點(diǎn)。

4 小 結(jié)

CK是心肌、血管平滑肌能量代謝的重要輔酶之一，其通過其參與的細(xì)胞內(nèi)ATP形成及轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，參與外周血管加壓反應(yīng)、加重腎鈉潴留、抑制氮氧化物的血管內(nèi)皮作用，從而參與高血壓的形成。CK水平與血壓升高程度呈獨(dú)立相關(guān)，且近期研究表明與高血壓發(fā)病率相關(guān)。盡管有研究指出BMI等指標(biāo)對其相關(guān)性仍有一定影響，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，CK與高血壓和肥胖均存在一定因果關(guān)系，CK升高者更易出現(xiàn)肥胖傾向，將BMI作為混淆因素分析可能是無意義的。盡管對CK與高血壓相關(guān)性較為明確，但目前尚無動物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)證實(shí)CK參與血壓調(diào)解的相關(guān)機(jī)制，需要更多的研究來對CK參與高血壓形成的機(jī)制及二者的對應(yīng)關(guān)系做出證實(shí)。

在近期的相關(guān)研究中證實(shí)，不論血壓控制與否，CK水平與血壓相關(guān)性不變，且在降壓治療成功后，CK水平隨之降低，因而CK有望成為高血壓治療效果的預(yù)測指標(biāo)之一，高血壓治療人群中，CK水平高者更易出現(xiàn)控制不佳。盡管目前部分研究對于正?；€的CK水平進(jìn)行了定義，但需要更多的多中心大樣本研究。

β-GPA作為CK參與能量代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)的有效競爭抑制劑，可能通過調(diào)節(jié)心肌收縮力及鈉潴留等來降低血壓，且在動物試驗(yàn)中起到了較好地降低收縮壓及舒張壓的目的，這為高血壓的治療提供了一個新的方向。值得注意的是，盡管β-GPA被證實(shí)可在人體吸收和利用，但目前的研究仍處于動物試驗(yàn)階段，仍缺乏更多的人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。同時動物實(shí)驗(yàn)提示β-GPA使用對全身及骨骼肌等發(fā)育有明顯影響，由于CK在人體重要組織器官的廣泛存在，需要更多研究去證實(shí)CK抑制的安全性及有效性。

[1]Brewster LM，Clark JF，van Montfrans GA.Is greater tissue activity of creatine kinase the genetic factor increasing hypertension risk in black people of sub-Saharan African descent?[J].J Hypertens，2000，18（11）：1537-1544.

[2]Saks V，Kaambre T，Guzun R，et al.The creatine kinase phosphotransfer network：thermodynamic and kinetic considerations，the impact of the mitochondrial outer membrane and modelling approaches[J].Subcell Biochem，2007，46：27-65.

[3]Wallimann T，Dolder M，Schlattner U，et al.Some new aspects of creatine kinase（CK）：compartmentation，structure，function and regulation for cellular and mitochondrial bioenergetics and physiology[J].Biofactors，1998，8（3/4）：229-234.

[4]Greger R.Physiology of renal sodium transport[J].Am J Med Sci，2000，319（1）：51-62.

[5]國際循環(huán)網(wǎng).肌酸激酶抑制成為高血壓治療新靶點(diǎn)[R].米蘭：歐洲高血壓科學(xué)年會，2013.

[6]Black HR，Quallich H，Gareleck CB.Racial differences in serum creatine kinase levels[J].Am J Med，1986，81（3）：479-487.

[7]Wu G，Morris SM Jr.Arginine metabolism：nitric oxide and beyond[J]. Biochem J，1998，336（Pt 1）：1-17.

[8]Brewster LM，Mairuhu G，Bindraban NR，et al.Creatine kinase activity is associated with blood pressure[J].Circulation，2006，114（19）：2034-2039.

[9]Johnsen SH，Lilleng H，Wilsgaard T，et al.Creatine kinase activity and blood pressure in a normal population：the Troms? study[J].J Hypertens，2011，29（1）：36-42.

[10]Karamat FA，Oudman I，Ris-Stalpers C，et al.Resistance artery creatine kinase mRNA and blood pressure in humans[J].Hypertension，2014，63（1）：68-73.

[11]Brewster LM，Taherzadeh Z，Volger S，et al.Ethnic differences in resistance artery contractility of normotensive pregnant women[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010，299（2）：431-436.

[12]Pickering TG.Muscular hypertension：is creatine kinase responsible for hypertension in Blacks?[J].J Clin Hypertens（Greenwich），2008，10（1）：73-76.

[13]Johnsen SH，Lilleng H，Bekkelund SI.Creatine kinase as predictor of blood pressure and hype-rtension.Is it all about body mass index?A follow-up study of 250 patients[J].J Clin Hypertens（Greenwich），2014，16（11）：820-826.

[14]Oudman I，Kewalbansingh PV，van Valkengoed I，et al.Creatine kinase is associated with failure of hypertension treatment[J].J Hypertens，2013，31（5）：1025-1031.

[15]Haan YC，van Montfrans GA，Brewster LM.The high creatine kinase phenotype is hypertension-and obesity-prone[J].J Clin Hypertions（Greenwich），2015，17（4）：322.

[16]Brewster LM，van Bree S，Reijneveld JC，et al.Hypertension risk in idiopathic hyperCKemia[J].J Neurol，2008，255（1）：11-15.

[17]He J，Watkins S，Kelley DE.Skeletal muscle lipid content and oxidative enzyme activity in relation to muscle fiber type in type 2 diabetes and obesity[J].Diabetes，2001，50（4）：817-823.

[18]Seccia TM，Atlante A，Vulpis V，et al.Mitochondrial energy metabolism in the left ventricular tissue of spontaneously hypertensive rats：abnormalities in both adeninenucleotide and phosphate translocators and enzyme adenylate-kinase and creatine-phosphokinase activities[J].Clin Exp Hypertens，1998，20（3）：345-358.

[19]Jin X，Xia L，Wang LS，et al.Differential protein expression in hypertrophic heart with and without hypertension in spontaneously hypertensive rats[J].Proteomics，2006，6（6）：1948-1956.

[20]Clark JF，Radda GK，Boehm EA.The effects of anti-hypertensive therapy on the structural，mechanical and metabolic properties of the rat aorta[J].J Muscle Res Cell Motil，2000，21（3）：255-267.

[21]Brewster LM，Mairuhu G，Ganzeboom K，et al.Low creatine kinase is associated with a high population incidence of fainting[J].Clin Auton Res，2009，19（4）：231-236.

[22]Brewster LM，Coronel CM，Sluiter W，et al.Ethnic differences in tissue creatine kinase activity：an observational study[J].PLoS One，2012，7（3）：e32471.

[23]Oudman I，Clark JF，Brewster LM.The effect of the creatine analogue betaguanidineopropionic acid on energy metabolism：a systematic review[J]. PLoS One，2013，8（1）：e52879.

[24]Metzner L，Dorn M，Markwardt F，et al．The orally active antihyperglycemic drug beta-guanidinopropionic acid is transported by the human protoncoupled amino acid transporter hPAT1[J].Mol Pharm，2009，6（3）：1006-1011．

[25]Ku CP，Passow H.Creatine and creatinine transport in old and young human red blood cells[J].Biochim Biophys Acta，1980，600（1）：212-227.

[26]Horn M，Remkes H，Stromer H，et al.Chronic phosphocreatine depletion by the creatine analogue beta-guanidinopropionate is associated with increased mortality and loss of ATP in rats after myocardial infarction[J]. Circulation，2001，104（15）：1844-1849.

[27]Baumgarner BL，Nagle AM，Quinn MR，et al.Dietary supplementation of β-guanidinopropionic acid（βGPA）reduces whole-body and skeletal muscle growth in young CD-1 mice[J].Mol Cell Biochem，2015，403（1/2）：277-285.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.019

:A

:1009-5519（2015）14-2143-04

2015-02-09）

李永祥（1990-），重慶江津人，在讀碩士研究生，主要從事心血管疾病相關(guān)研究；E-mail：liyongxiangde@126.com。

劉劍（E-mail：liujian819@126.com）。