雄激素與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

劉 琴綜述，陳慶偉審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年心血管科，重慶400010）

雄激素與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

劉 琴綜述，陳慶偉審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年心血管科，重慶400010）

動(dòng)脈粥樣硬化；雄激素類；睪酮；綜述

近年來，性別差異與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系已成為各國學(xué)者的研究熱點(diǎn)，眾多研究認(rèn)為性別是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雄激素是男性體內(nèi)較為重要的一種激素，除生殖系統(tǒng)的作用外，其與多種代謝相關(guān)疾病的關(guān)系也被越來越多的學(xué)者關(guān)注，雄激素影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展尚有爭議，其相關(guān)的病理生理機(jī)制尚不十分清楚，可能通過影響脂質(zhì)及糖類代謝、內(nèi)皮細(xì)胞功能、凝血-纖溶系統(tǒng)、血管壁平滑肌細(xì)胞、炎性反應(yīng)等參與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，本文就雄激素與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 雄激素的概述

雄激素主要來源于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，腎上腺皮質(zhì)、卵巢也分泌少量，是一類含有雄烷基結(jié)構(gòu)的類固醇類物質(zhì)，由19個(gè)碳原子構(gòu)成，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為△4-3-酮-17a羥雄烷，C-3和C-17位的氧是雄激素活性所必需的。主要包括睪酮、二氫睪酮、脫氧異雄酮和雄烯二酮等，尤以睪酮為主，故臨床上常以睪酮水平反映機(jī)體雄激素水平。睪酮水平自出生后隨著年齡的增長而逐漸升高，25歲左右達(dá)高峰，以后隨年齡增長逐漸降低[1]。雄激素受體除主要分布在生殖系統(tǒng)外，神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肝臟、動(dòng)脈血管、腎、腎上腺、脂肪、骨骼、肌肉及腫瘤組織等處也可存在，從而發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。

2 雄激素與動(dòng)脈粥樣硬化

研究表明，雄激素與動(dòng)脈粥樣硬化的形成、發(fā)展呈負(fù)相關(guān)，其通過多種機(jī)制來干預(yù)和抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)患者起到一定的保護(hù)作用[2-3]。雄激素水平越低的患者罹患動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的風(fēng)險(xiǎn)越大，低睪酮水平與高體質(zhì)量指數(shù)、大腰圍、糖尿病、高血壓、低水平的高密度脂蛋白顯著相關(guān)[4]。

2.1 雄激素與血脂 脂質(zhì)沉積是動(dòng)脈粥樣硬化的重要機(jī)制，有研究表明，內(nèi)源性血睪酮水平與總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白（a）呈負(fù)相關(guān)[5]。其機(jī)制可能是睪酮激活肝酯酶和膽固醇7α-羥化酶[6]，通過酶的作用使血脂水平下降。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)老年男性予以肌內(nèi)注射睪酮治療，治療后可見脂蛋白水平顯著下降，停止治療后又恢復(fù)至原來的水平，提示睪酮可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝從而影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成[7]。而其在絕經(jīng)后女性患者中作用相反，可抑制高密度脂蛋白合成，加速高密度脂蛋白的降解，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[8]。

2.2 雄激素與血糖 流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率約為非糖尿病患者的11倍，且其發(fā)病早、進(jìn)展快、病情重、致殘率和病死率高。其機(jī)制可能是血糖升高，氧化應(yīng)激性增加，大量自由基產(chǎn)生導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，強(qiáng)化白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用，低密度脂蛋白氧化和糖基化及糖基化終產(chǎn)物沉積引起的一系列連鎖反應(yīng)[9]。2型糖尿病患者常合并肥胖、脂代謝紊亂、高胰島素血癥、高血壓、代謝綜合征等疾病，高血糖還可刺激平滑肌細(xì)胞增殖、促進(jìn)高凝狀態(tài)，均可促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。Corona等[10]研究認(rèn)為，睪酮缺乏可能在2型糖尿病和胰島素抵抗中起重要作用，睪酮降低可影響葡萄糖和胰島素的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[11]。低睪酮水平的男性，2型糖尿病患病率高[12]。研究表明，在雄激素缺乏的男性糖尿病患者補(bǔ)充睪酮可打破代謝惡性循環(huán)，重建睪酮生理水平，對(duì)減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率起重要作用[13]。

2.3 雄激素與內(nèi)皮細(xì)胞功能 血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅是一種機(jī)械屏障，也是一種多功能細(xì)胞，可產(chǎn)生和分泌數(shù)十種生物活性物質(zhì)，影響血管功能。內(nèi)皮細(xì)胞功能受損是動(dòng)脈粥樣硬化形成前的早期表現(xiàn)，在其發(fā)生、發(fā)展過程中有著極其重要的作用。Ross的“損傷反應(yīng)”學(xué)說認(rèn)為，內(nèi)皮細(xì)胞功能受損是動(dòng)脈粥樣硬化形成的始動(dòng)環(huán)節(jié)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷致合成和釋放血管生物活性物質(zhì)平衡失調(diào)，血管壁通透性、血管功能狀態(tài)等發(fā)生改變，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。男性低睪酮水平與血管內(nèi)皮舒張功能障礙相關(guān)，且不依賴于年齡、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、吸煙等，是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，予以生理劑量的雄激素替代治療后，可使受損的血管舒張功能得到不同程度的改善，但患者基礎(chǔ)血管舒張程度不受影響[14]。睪酮可通過增加血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮釋放影響內(nèi)皮功能，擴(kuò)張動(dòng)脈血管，還可拮抗Ca2+離子通道，阻斷細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流進(jìn)而引起血管舒張，也可部分通過K+通道介導(dǎo)血管舒張。此外，F(xiàn)oresta等[15]對(duì)10例特發(fā)性性腺功能障礙患者的研究發(fā)現(xiàn)，其循環(huán)血中的內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量較正常同齡對(duì)照組明顯減少，予以生理劑量的雄激素替代治療6個(gè)月后，其內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量趨于正常，雄激素可通過刺激內(nèi)皮祖細(xì)胞修復(fù)受損的內(nèi)皮，同時(shí)還證明雄激素可通過雄激素受體促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞聚集與分化，從而改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。內(nèi)皮細(xì)胞損傷致血管舒張功能受損引發(fā)高血壓也是動(dòng)脈粥樣硬化公認(rèn)的重要危險(xiǎn)因素。在男性高血壓患者中外周動(dòng)脈粥樣硬化疾病患病率為非高血壓患者的2.5倍，女性為3.9倍。Karwowski等[16]研究報(bào)道，血壓升高對(duì)血管壁的剪切力增加、彈力纖維易斷裂，內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧，引起內(nèi)皮功能障礙，合成和釋放血管活性物質(zhì)的平衡被打破，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。也有研究發(fā)現(xiàn)，在女性患者中雄激素水平過高可使血管平滑肌產(chǎn)生的依前列醇減少，從而引起血管痙攣降低血管舒張功能[11]。在不同性別中雄激素影響血管舒張功能的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

2.4 雄激素與凝血-纖溶系統(tǒng) 動(dòng)脈粥樣硬化患者多伴有凝血-纖溶系統(tǒng)異常，是血栓形成的重要因素。雄激素可通過影響凝血-纖溶系統(tǒng)活性來干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。Dinger等[17]研究認(rèn)為雄激素水平與血栓形成密切相關(guān)，雄激素水平降低時(shí)，纖溶酶原激活劑抑制物含量及活性增加，纖溶系統(tǒng)活性降低，易形成血栓；雄激素水平過高時(shí)，其抗血栓作用也可轉(zhuǎn)為促血栓作用，但不同個(gè)體轉(zhuǎn)化閾值不同。因此，臨床上應(yīng)用雄激素補(bǔ)充治療時(shí)應(yīng)掌握得當(dāng)，避免濫用。如何確定雄激素對(duì)凝血-纖溶系統(tǒng)活性影響的閾值及雄激素補(bǔ)充治療的安全劑量將有待進(jìn)一步研究。

2.5 雄激素與炎性反應(yīng) 炎性反應(yīng)學(xué)說作為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制之一，研究發(fā)現(xiàn)，睪酮在男性患者中通過降低腫瘤壞死因子和白介素1β（IL-1β）等炎性反應(yīng)細(xì)胞因子的表達(dá)起抗炎作用，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[18]。Qiu等[19]研究發(fā)現(xiàn)睪酮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用通過抑制低密度脂蛋白受體-1（LOX-1）的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)，這在一定程度上抑制了依靠LOX-1激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB和IL-1的炎癥作用。

2.6 雄激素與血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs） VSMCs增殖是動(dòng)脈粥樣硬化過程中的一個(gè)關(guān)鍵性事件。研究認(rèn)為睪酮可通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶誘導(dǎo)活性氧生成和c-Src通路的基因和非基因機(jī)制來誘導(dǎo)VSMCs的遷移[20]，也有研究認(rèn)為脫氫表雄酮可抑制血小板源性生長因子的作用，從而減少VSMCs的增殖[21]，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。

2.7 雄激素與其他 研究發(fā)現(xiàn)，雄激素與年齡增長引起的骨質(zhì)疏松密切相關(guān)，合并骨質(zhì)疏松的患者多數(shù)伴有雄激素水平降低，在性腺功能減退的大鼠睪酮替代治療可有效刺激骨頭和肌肉生長[22]，改善骨質(zhì)疏松。目前越來越多的研究認(rèn)為骨質(zhì)疏松是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程度與血管鈣化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。眾多學(xué)者認(rèn)為骨質(zhì)疏松和動(dòng)脈粥樣硬化有著共同的發(fā)病機(jī)制[23]，動(dòng)脈粥樣硬化和鈣化的發(fā)生常伴隨骨密度減少，骨質(zhì)疏松的婦女動(dòng)脈鈣化增加[24]。其機(jī)制可能是骨質(zhì)疏松致鈣離子在骨骼中沉積減少，血鈣升高，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鈣離子增加，可引起血管平滑肌收縮、血壓升高等；同時(shí)鈣離子沉積在血管壁內(nèi)膜，加速血管壁的粥樣硬化與鈣化，血管順應(yīng)性降低[25]。因此，在加強(qiáng)干預(yù)和控制傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的同時(shí)，也應(yīng)注重骨質(zhì)疏松的篩查與預(yù)防。

3 小結(jié)和展望

隨著當(dāng)今飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變及人口老齡化，動(dòng)脈粥樣硬化已成為全球最常見的慢性病之一，嚴(yán)重影響人類的身體健康及生活質(zhì)量。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)雄激素及動(dòng)脈粥樣硬化的研究逐步深入，發(fā)現(xiàn)雄激素存在多種生物學(xué)效應(yīng)，除維持生殖系統(tǒng)功能外，還與人體多種代謝性疾病相關(guān)，其可通過多種機(jī)制影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，但由于目前對(duì)雄激素與動(dòng)脈粥樣硬化的研究多數(shù)是從流行病學(xué)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)推測，且尚存在一些爭議，其確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。現(xiàn)臨床上雄激素替代療法多用于生殖系統(tǒng)疾病的輔助治療，也有對(duì)肥胖、老化、骨質(zhì)疏松、腫瘤甚至心血管疾病治療方面的研究，但結(jié)論尚不成熟、沒有統(tǒng)一定論，且其引發(fā)的不良反應(yīng)也不少，離真正的臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究探討。雄激素替代療法的臨床適應(yīng)證及禁忌證、最佳治療時(shí)機(jī)、藥物劑型、用藥劑量、周期、安全性、臨床效應(yīng)、優(yōu)缺點(diǎn)等問題尚待深入探討，為今后雄激素的臨床應(yīng)用提供更為確切的指導(dǎo)意義。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.016

:A

:1009-5519（2015）14-2136-03

2015-02-15）

劉琴（1987-），女，重慶忠縣人，碩士研究生，主要從事老年心血管疾病研究工作；E-mail：liuqincq@163.com。

陳慶偉（E-mail：chenqwcq@163.com）。