• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    分析PRMT2及其剪接體在乳腺癌中的表達(dá)及臨床價(jià)值

    2015-02-23 02:05:59王妮妮綜述文芳曹仁賢審校南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院湖南衡陽421001
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2015年3期
    關(guān)鍵詞:剪接體精氨酸基轉(zhuǎn)移酶

    王妮妮綜述,文芳,曹仁賢審校(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院,湖南衡陽421001)

    分析PRMT2及其剪接體在乳腺癌中的表達(dá)及臨床價(jià)值

    王妮妮綜述,文芳,曹仁賢審校
    (南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院,湖南衡陽421001)

    乳腺腫瘤;雌激素受體α;蛋白精氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶;細(xì)胞增殖;綜述

    乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,也是導(dǎo)致女性死亡的主要原因之一,基因、激素、年齡和環(huán)境都是乳腺癌發(fā)病的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素[1]。乳腺癌現(xiàn)已發(fā)展成為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤,在西方8例女性中就有1例為乳腺癌患者,在我國患乳腺癌的人數(shù)呈逐年上升趨勢,其發(fā)病率與年齡存在著明顯關(guān)系。其年齡段主要集中在41~50歲,比西方提早了約10年,但隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步及對(duì)乳腺癌的深入研究,乳腺癌患者的5年生存率不斷提高,但乳腺癌仍是一種嚴(yán)重影響婦女身體健康及生存質(zhì)量的惡性腫瘤。目前,我國有60%~70%的乳腺癌患者雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR)呈陽性,因而需要對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療做更多的研究[2]。蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族(PRMT)在哺乳動(dòng)物中是一種常見的酶類,催化了精氨酸甲基殘基化,預(yù)計(jì)在哺乳動(dòng)物基因組中有超過1%的基因編碼甲基轉(zhuǎn)移酶,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其家族中共有11個(gè)成員,其中8種有生物學(xué)活性。這些在不同的細(xì)胞內(nèi)起著非常廣泛的作用[3]。其中RNA剪接與轉(zhuǎn)運(yùn),以及轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有著重要的關(guān)系。本文就PRMT2及其剪接體在乳腺癌中的表達(dá)及臨床價(jià)值作一綜述。

    1 乳腺癌的發(fā)生及相關(guān)因子

    1.1 乳腺癌的流行病學(xué)目前,乳腺癌已成為全世界女性中最常見的惡性腫瘤之一,逐漸呈現(xiàn)為低齡化,其發(fā)病率及病死率較以前明顯上升[4]。黃哲宙等[5]通過分析2003~2007年全國32個(gè)城市腫瘤登記地區(qū)的女性患乳腺癌的發(fā)病和死亡資料,總結(jié)出目前中國女性患乳腺癌的流行特征:(1)乳腺癌已經(jīng)成為中國女性中最常見的癌癥之一,其發(fā)病率在所有女性惡性腫瘤中位居第1位,其病死率位居第6位;(2)女性乳腺癌的發(fā)病率及病死率的差異不僅體現(xiàn)在城鄉(xiāng)之間,在城市之間、農(nóng)村之間差距也很顯著;(3)目前中國婦女的乳腺癌總體發(fā)病率和病死率處于世界較低的水平,但隨著生活環(huán)境及方式的變化,在一些乳腺癌高發(fā)的大城市(如廣州市),其發(fā)病率及病死率達(dá)到發(fā)達(dá)國家平均水平的60%左右,但低發(fā)地區(qū)的發(fā)病率和病死率仍與世界最低水平相當(dāng)。

    1.2 ER的分型及應(yīng)用ER在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色??锞S新等[6]通過對(duì)48例乳腺癌組織及癌旁組織中ER進(jìn)行免疫組化染色測定,結(jié)果顯示,癌旁組織中ER的陽性表達(dá)率高達(dá)87.5%,明顯高于癌組織中的37.5%,這一結(jié)果提示,ER在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要,且ER可以作為診斷乳腺癌的一個(gè)早期診斷指標(biāo)。ER包括ER-α和ER-β和雌激素G蛋白偶聯(lián)受體3種亞型[7],其中ER-α在乳腺癌的發(fā)病機(jī)制中起著非常顯著的作用。ER-α是類固醇激素受體中重要的類別,是激素調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的代表性物質(zhì),在女性生殖系統(tǒng)以及腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展以及凋亡中作用非凡[8]。雌激素通過與ER-α的配體結(jié)合區(qū)結(jié)合,促使其和另一個(gè)ER-α分子形成一個(gè)新的二聚體,該二聚體直接與靶基因啟動(dòng)子區(qū)中的雌激素反應(yīng)元件(ERE)綁定,或與一些特殊的轉(zhuǎn)錄因子[特異性蛋白1、激活蛋白-1(AP-1)、核因子-кB(NF-кB)],通過蛋白與蛋白之間的相互作用而激活啟動(dòng)子。然后在這2種情況下,通過一系列共激活子和共抑制子的作用激活靶向基因轉(zhuǎn)錄[9]。目前在臨床上,ER-α已成為乳腺癌病理學(xué)分型的標(biāo)志之一,對(duì)乳腺癌治療方案的選擇及5年生存率提高具有極其重要的指導(dǎo)意義。目前已證實(shí)PRMT2為ER-α的共激活子之一,并可能參與了細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)、凋亡促進(jìn)、信號(hào)傳導(dǎo)、肺功能活動(dòng)等多種機(jī)制而發(fā)揮不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。

    2 PRMT2 及其剪接體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

    2.1 PRMT2的發(fā)現(xiàn)及分型PRMT2是在哺乳動(dòng)物中的一種常見酶類,在哺乳動(dòng)物基因組中約有超過1%的基因編碼甲基轉(zhuǎn)移酶[10],根據(jù)精氨酸殘基甲基化產(chǎn)生的不同種類,PRMTs分為3種主要的類型:Ⅰ型為PRMTs催化精氨酸側(cè)鏈的ω-N形成不對(duì)稱的二甲基精氨酸和單甲基精氨酸,主要包括PRMT1、PRMT3、PRMT4(CARM1)、PRMT6和PRMT8;Ⅱ型是PRMTs催化精氨酸側(cè)鏈的ω-N形成對(duì)稱的二甲基精氨酸和單甲基精氨酸,主要包括PRMT5和PRMT9;Ⅲ型為PRMTs催化精氨酸側(cè)鏈的ω-N形成單甲基精氨酸[11]。最近論證得出,PRMT7是唯一真正屬于PRMTsⅢ型的甲基轉(zhuǎn)移酶[12-13]。PRMTs在生物體內(nèi)所表達(dá)的酶產(chǎn)物通過剪接方式的改變?cè)诓煌慕M織中特異表達(dá)[14],部分與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。已有研究證實(shí),PRMT1、PRMT4(CARM1)、PRMT6在肺癌、膀胱癌和乳腺癌細(xì)胞中的高表達(dá)可能與腫瘤細(xì)胞的增殖有關(guān)[15-16]。而且,PRMT1的差異剪接體在乳腺癌細(xì)胞中具有不同的亞細(xì)胞定位及功能活性[17]。

    2.2 PRMT2的結(jié)構(gòu)及作用PRMT2是PRMTs的成員之一,最初是根據(jù)其與PRMT1的蛋白質(zhì)序列的相似性而從其中分離出來的(相似度約為50%)[18],此基因定位于人染色體21q22上,編碼一條由433個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì),其相對(duì)分子質(zhì)量為48×103,其N端還含有一個(gè)SH3結(jié)構(gòu)域[19],此結(jié)構(gòu)域可能與細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)有潛在的關(guān)系。PRMT2在體內(nèi)分布非常廣泛,主要表達(dá)于如甲狀腺、乳腺、卵巢和子宮等雌激素含量較高的組織器官中,而在雄激素含量較高的組織器官中,如肝臟、前列腺、睪丸等中表達(dá)常較少。但目前有研究表明,PRMT2也可以提高雄激素受體的轉(zhuǎn)錄活性,并可能通過如轉(zhuǎn)錄因子甲基化、組蛋白甲基化和RNA差異剪接等多種機(jī)制在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用[20]。

    2.3 PRMT2剪接體的發(fā)現(xiàn)及分布選擇性剪接又稱可變剪接或差異剪接,是提高蛋白質(zhì)組多樣性的重要機(jī)制,多發(fā)生在參與信號(hào)傳導(dǎo)和表達(dá)調(diào)節(jié)等復(fù)雜過程的基因上,在組織特異性表達(dá)、機(jī)體發(fā)育、疾病發(fā)生發(fā)展等方面有著重要作用[21-22]。Zhong等[23-24]在乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),PRMT2由不同的剪接機(jī)制形成了4個(gè)新的剪接體,包括(PRMT2L2、PRMT2α、PRMT2β、PRMT2γ)。PRMT2基因含有11個(gè)外顯子,這些亞型是因?yàn)橥怙@子7~10的序列改變而形成的。首先發(fā)現(xiàn)的剪接體是PRMT2L2,其是PRMT2基因由于多聚腺苷酸化而產(chǎn)生的。隨后通過PRMT2 Pre-mRNA的3′C末端的外顯子丟失發(fā)現(xiàn)了PRMT2α、PRMT2β、PRMT2γ。目前還未發(fā)現(xiàn)這些剪接體亞型有甲基化活動(dòng),且這些剪接體在細(xì)胞內(nèi)存在不同的亞細(xì)胞定位。用綠色熒光蛋白(GFP)標(biāo)記亞細(xì)胞定位于PRMT2,檢測發(fā)現(xiàn)PRMT2,PRMT2α、PRMT2γ主要存在細(xì)胞核核仁中,PRMT2β亞型相對(duì)而言分布在整個(gè)細(xì)胞核中,包括細(xì)胞核仁,同樣細(xì)胞質(zhì)中也有。PRMT2L2集中存在于圍繞細(xì)胞核周圍的細(xì)胞質(zhì)中。研究發(fā)現(xiàn),PRMT2L2在乳腺,甲狀腺、子宮、卵巢與胎腦中表達(dá)較高,而在成年人肝與睪丸基本上沒有表達(dá)。

    3 PRMT2 及其剪接體在乳腺癌中表達(dá)的臨床意義

    3.1 乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌的早期診斷對(duì)于乳腺癌的治療及預(yù)后具有重要的意義,目前乳腺癌的診斷方法包括放射影像學(xué)、超聲、核素顯像、穿刺活檢以及腫瘤標(biāo)記物的測定,其中穿刺活檢成為診斷乳腺癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但影像學(xué)及穿刺活檢對(duì)乳腺癌的診斷都存在一定的不足。針對(duì)腫瘤標(biāo)記物的檢查成為當(dāng)今診斷腫瘤的新方向,目前癌胚抗原(CEA)對(duì)腺癌的診斷價(jià)值較大,可作為乳房腫瘤惡變的有用指標(biāo)[25]。

    3.2 ER-α與乳腺癌的關(guān)系近年來,大量研究已證實(shí),ER-α在雌激素介導(dǎo)的乳腺癌發(fā)生發(fā)展中具有直接的作用。總結(jié)出ER-α在乳腺癌中的表達(dá)有以下特點(diǎn):(1)乳腺癌的惡性程度越高,ER-α在癌組織中的表達(dá)就越與年齡無關(guān)聯(lián),反映了其在乳腺組織癌變過程中的自主性和失控性;(2)ER-α在癌組織中的表達(dá)明顯高于臨近的癌旁組織;(3)一般情況下,婦女絕經(jīng)后雌激素的水平是下降的,但是這些乳腺癌患者的ER-α轉(zhuǎn)錄活性卻仍然很高。ER-α轉(zhuǎn)錄活性的增強(qiáng),其中一個(gè)重要的因素是ER-α共調(diào)節(jié)因子的變化,主要包括表達(dá)水平的改變和基因突變。目前,主要還是以通過降低ER-α的轉(zhuǎn)錄活性為基礎(chǔ)來實(shí)現(xiàn)對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療的研究。因此,ER-α轉(zhuǎn)錄活性的共調(diào)節(jié)因子的發(fā)現(xiàn)和相關(guān)功能的研究是乳腺癌基礎(chǔ)研究的一個(gè)重點(diǎn),對(duì)于今后開展乳腺癌內(nèi)分泌治療具有極其重要的意義[26]。

    3.3 PRMT2及其剪接體在乳腺癌中的作用PRMT2是一種ER-α的新共激活子,PRMT2可能通過對(duì)雄性激素的作用間接地作用于ER-α,以雌激素依賴的方式調(diào)節(jié)ER-α轉(zhuǎn)錄活性,進(jìn)而達(dá)到治療乳腺癌的作用。研究發(fā)現(xiàn),PRMT2在乳腺癌組織中的表達(dá)是明顯升高的,且在ER-α陽性的乳腺癌組織中的表達(dá)顯著高于ER-α陰性的乳腺癌組織。而且,PRMT2在ER-α陽性的乳腺癌組織中的表達(dá)與乳腺癌組織學(xué)分級(jí)有關(guān)。PRMT2亞型的mRNA及蛋白的表達(dá)在ER、PR細(xì)胞系(MCF7、T47D、BT474和ZR-75-1)中是明顯高于雙重否定細(xì)胞系(MDAMB-231、MDA-MB-453和SK-BR-3)的。此外,所有PRMT2亞型的mRNA表達(dá)相對(duì)臨近的正常乳腺組織而言,在乳腺癌組織中是明顯增多的。同PRMT2一樣,其剪接體亞型在ER-α陽性的乳腺癌組織中的表達(dá)是顯著高于ER-α陰性的乳腺癌組織。PRMT2的剪接體也是ER-α的共激活子,且能直接調(diào)節(jié)snail、E-cadherin的啟動(dòng)子活性[13,23-24]。增加snail的轉(zhuǎn)錄活性能明顯增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲力。所有這些剪接體的轉(zhuǎn)錄活性較低于PRMT2。此外,PRMT2β具有最低的雌激素刺激轉(zhuǎn)錄活性和與ER-α有最低的相互作用關(guān)系。這些可論證出PRMT2剪接體在細(xì)胞內(nèi)可能起著不同的生物學(xué)作用。PRMT2的剪接體無論在體內(nèi)還是體外均能與ER-α相互作用。

    綜上所述,可以推測出PRMT2通過其差異性剪接體對(duì)乳腺癌中ER-α進(jìn)行影響,調(diào)節(jié)ER-α轉(zhuǎn)錄活性并導(dǎo)致乳腺癌的生成及發(fā)展,但具體機(jī)制仍需臨床試驗(yàn)去證明,這為乳腺癌的臨床早期診斷及預(yù)后提供一個(gè)新的研究方向。

    [1]沈麗,段衛(wèi)明,陶敏.乳腺癌與糖尿病關(guān)聯(lián)研究的新進(jìn)展[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療,2014,20(1):17-21.

    [2]蒙彥軍.乳腺癌發(fā)病現(xiàn)況的研究進(jìn)展[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2013(3):440-441.

    [3]羅舉,張國剛.蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶與相關(guān)疾病[J].國際病理科學(xué)與臨床雜志,2011,31(5):404-409.

    [4]鄭瑩,吳春曉,張敏璐.乳腺癌在中國的流行狀況和疾病特征[J].中國癌癥雜志,2013,23(8):561-569.

    [5]黃哲宙,陳萬青,吳春曉,等.中國女性乳腺癌的發(fā)病和死亡現(xiàn)況—全國32個(gè)腫瘤登記點(diǎn)2003—2007年資料分析報(bào)告[J].腫瘤,2012,32(6):435-439.

    [6]匡維新,何濤,段承剛.E-鈣粘素和雌激素受體在乳腺癌中表達(dá)及其意義[J].大家健康:學(xué)術(shù)版,2014(3):41.

    [7]周春,羅浩軍,李維東,等.不同雌激素受體亞型在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中的分布及意義[J].激光雜志,2013,34(1):103-104.

    [8]Le Romancer M,Poulard C,Cohen P,et al.Cracking the estrogen receptor′s posttranslational code in breast tumors[J].Endocr Rev,2011,32(5):597-622.

    [9]J Zhong J,Cao RX,Liu JH,et al.Nuclear loss of protein arginine N-methyltransferase 2 in breast carcinoma is associated with tumor grade and overexpression of cyclin D1 protein[J].Oncogene,2014,33(48):5546-5558.

    [10]Kate JE,Dlakic M,Clarke S.Automated identification of putrative methytransfernases from genomic open reading frames[J].Mol Cell Proteomics,2003,2(8):525-540.

    [11]Baldwin RM,Morettin A1,C?té J.Role of PRMTs in cancer:Could minor isoforms be leaving a mark?[J].World J Biol Chem,2014,5(2):115-129. [12]Zurita-Lopez CI,Sandberg T,Kelly R,et al.Human protein arginine methyltransferase 7(PRMT7)is a typeⅢenzyme forming ω-NG-monomethylated arginine residues[J].J Biol Chem,2012,287(11):7859-7870.

    [13]Feng Y,Maity R,Whitelegge JP,et al.Mammalian protein arginine methyltransferase 7(PRMT7)specifically targets RXR sites in lysine-and arginine-rich regions[J].J Biol Chem,2013,288(52):37010-37025.

    [14]Bedford MT,Richard S.Arginine methylation an emerging regulator of protein function[J].Mol Cell,2005,18(3):263-272.

    [15]Mathioudaki K,Scorilas A,Ardavanis A,et al.Clinical evaluation of PRMT1 gene expression in breast cancer[J].Tumour Biol,2011,32(3):575-582. [16]Yoshimatsu M,Toyokawa G,Hayami S,et al.Dysregulation of PRMT1 and PRMT6,TypeⅠarginine methyltransferases,is involved in various types of human cancers[J].Int J Cancer,2011,128(3):562-573.

    [17]Lehmann U,Hasemeier B,Romermann D,et al.Epigenetic inactivation of microRNA genes in mammary carcinoma[J].Verh Dtsch Ges Pathol,2007,91:214-220.

    [18]Scott HS,Antonarakis SE,Lalioti MD,et al.Identification and characterization of two putative human arginine methyl transferases(HRMT1L1 and HRMT1L2)[J].Genomics,1998,48(3):330-340.

    [19]鐘警,陳亞軍,湯帥,等.蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)及其對(duì)SKBR-3細(xì)胞生長特性的影響[J].腫瘤,2010,30(12):991-997.

    [20]Iwasaki H,Kovacic JC,Olive M,et al.Disruption of protein arginine N-methyltransferase 2 regulates leptin signaling and produces leanness in vivo through loss of STAT3 methylation[J].Circ Res,2010,107(8):992-1001.

    [21]Kanadia RN,Cepko CL.Alternative splicing produces high levels of noncoding isoforms of bHLH transcription factors during development[J]. Genes& Dev,2010,24(3):229-234.

    [22]Ohe K,Watanabe T,Harada S,et al.Regulation of alternative splicing of the receptor for advanced glycation endproducts(RAGE)through G-rich cis-elements and heterogenous nuclear ribonucleoprotein H[J].J Biochem,2010,147(5):651-659.

    [23]Zhong J,Cao RX,Zu XY,et al.Identification and characterization of novel spliced variants of PRMT2 in breast carcinoma[J].FEBS J,2012,279(2):316-335.

    [24]Zhong J,Cao RX,Hong T,Yang J,et al.Identification and expression analysis of a novel transcript of the human PRMT2 gene resulted from alternative polyadenylation in breast cancer[J].Gene,2011,487(1):1-9.

    [25]王希龍,邱文秀,賈中明,等.乳腺癌的診斷現(xiàn)狀及最新進(jìn)展[J].中國綜合臨床,2012,28(8):787-788.

    [26]鐘警.PRMT2及其剪接體在乳腺癌中的表達(dá)及相關(guān)作用研究[D].衡陽:南華大學(xué),2011.

    10.3969/j.issn.1009-5519.2015.03.021

    A

    1009-5519(2015)03-0374-03

    2014-09-27)

    王妮妮(1988-),女,湖南邵陽人,碩士研究生,主要從事乳腺癌細(xì)胞增殖的研究;E-mail:465791168@qq.com。

    猜你喜歡
    剪接體精氨酸基轉(zhuǎn)移酶
    氨基轉(zhuǎn)移酶升高真有這么可怕嗎
    RNA剪接“分子時(shí)鐘”精確原子模型
    雞BRD2基因及其剪接體的克隆測序與亞細(xì)胞定位分析
    法尼基化修飾與法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑
    DNA甲基轉(zhuǎn)移酶在胚胎停育絨毛組織中的表達(dá)差異及臨床意義
    清華大學(xué)破解剪接體精細(xì)三維結(jié)構(gòu)并揭示其工作機(jī)理
    精氨酸聯(lián)合谷氨酰胺腸內(nèi)營養(yǎng)對(duì)燒傷患者的支持作用
    剪接體,奧斯卡最佳剪輯獎(jiǎng)應(yīng)該頒給它
    精氨酸、可樂定、精氨酸聯(lián)合左旋多巴不同激發(fā)試驗(yàn)對(duì)GH分泌的影響
    精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶在癌癥發(fā)病機(jī)制中的作用
    成年女人永久免费观看视频| 国产亚洲精品一区二区www| 国产老妇女一区| 美女免费视频网站| 在线观看美女被高潮喷水网站 | av片东京热男人的天堂| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲专区国产一区二区| 在线观看免费午夜福利视频| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 久久久久久九九精品二区国产| 高清日韩中文字幕在线| 国产成人福利小说| a在线观看视频网站| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 18禁在线播放成人免费| 亚洲人成伊人成综合网2020| 91九色精品人成在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 床上黄色一级片| 国产精华一区二区三区| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 女同久久另类99精品国产91| 久久精品国产自在天天线| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 熟女人妻精品中文字幕| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 99视频精品全部免费 在线| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 69人妻影院| 国产97色在线日韩免费| 日本熟妇午夜| 精品国产三级普通话版| 亚洲国产精品成人综合色| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 激情在线观看视频在线高清| 亚洲成人中文字幕在线播放| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 99热6这里只有精品| 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲 国产 在线| 99在线人妻在线中文字幕| 欧美乱妇无乱码| 最新美女视频免费是黄的| 又紧又爽又黄一区二区| 欧美黄色片欧美黄色片| 精品一区二区三区视频在线 | 久久久精品欧美日韩精品| 熟女人妻精品中文字幕| 国产午夜精品论理片| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 在线天堂最新版资源| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 久久草成人影院| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| av欧美777| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 成熟少妇高潮喷水视频| 一个人看的www免费观看视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 男女之事视频高清在线观看| 欧美丝袜亚洲另类 | 亚洲在线自拍视频| 中文字幕av成人在线电影| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 最近在线观看免费完整版| 日本一本二区三区精品| 日韩欧美 国产精品| 九色成人免费人妻av| 欧美色视频一区免费| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲av美国av| 久久午夜亚洲精品久久| 人人妻人人看人人澡| 日韩精品青青久久久久久| or卡值多少钱| 国产视频内射| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 日韩欧美三级三区| 国产成人av教育| 中文资源天堂在线| 一a级毛片在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲avbb在线观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 啦啦啦免费观看视频1| 久久6这里有精品| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产高潮美女av| 亚洲内射少妇av| 可以在线观看的亚洲视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产乱人视频| 国产高清有码在线观看视频| 日本三级黄在线观看| 精品不卡国产一区二区三区| 国产三级黄色录像| 夜夜夜夜夜久久久久| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 宅男免费午夜| 亚洲人成电影免费在线| 内射极品少妇av片p| 欧美在线黄色| 最近最新免费中文字幕在线| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 日韩欧美 国产精品| 淫秽高清视频在线观看| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产精品99久久久久久久久| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 日韩欧美精品免费久久 | 国产一级毛片七仙女欲春2| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产美女午夜福利| 亚洲欧美日韩东京热| 国产高清激情床上av| 国产成人影院久久av| 脱女人内裤的视频| 久久欧美精品欧美久久欧美| 制服丝袜大香蕉在线| 欧美一级毛片孕妇| 国产精品久久久久久久电影 | 无限看片的www在线观看| 免费看a级黄色片| 69人妻影院| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 乱人视频在线观看| 精品久久久久久久久久久久久| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲精品粉嫩美女一区| 91麻豆av在线| 国产探花在线观看一区二区| 男女午夜视频在线观看| 午夜老司机福利剧场| 亚洲在线观看片| 男人舔奶头视频| 天美传媒精品一区二区| 国产高清三级在线| 久久人人精品亚洲av| 丝袜美腿在线中文| 国产精品野战在线观看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 性色avwww在线观看| 中文字幕久久专区| 欧美又色又爽又黄视频| 嫩草影院入口| 日韩大尺度精品在线看网址| 美女大奶头视频| 亚洲五月天丁香| 国产成人a区在线观看| 国产乱人视频| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国内精品久久久久精免费| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 最近最新中文字幕大全电影3| 一区二区三区高清视频在线| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲在线观看片| av中文乱码字幕在线| 性色av乱码一区二区三区2| 欧美国产日韩亚洲一区| 色哟哟哟哟哟哟| 舔av片在线| 亚洲avbb在线观看| 此物有八面人人有两片| 性色avwww在线观看| 午夜视频国产福利| 他把我摸到了高潮在线观看| 久久久久性生活片| 亚洲专区国产一区二区| 午夜福利免费观看在线| 精品久久久久久久久久久久久| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 制服丝袜大香蕉在线| 中文在线观看免费www的网站| 久久久久久人人人人人| 亚洲av熟女| 黑人欧美特级aaaaaa片| 啦啦啦免费观看视频1| 青草久久国产| 757午夜福利合集在线观看| 男女床上黄色一级片免费看| av片东京热男人的天堂| 国产精品亚洲一级av第二区| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产综合懂色| 无遮挡黄片免费观看| 日韩欧美精品免费久久 | 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 午夜免费激情av| 午夜日韩欧美国产| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲av不卡在线观看| 老汉色∧v一级毛片| 俄罗斯特黄特色一大片| 啦啦啦韩国在线观看视频| 精华霜和精华液先用哪个| 桃红色精品国产亚洲av| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 十八禁人妻一区二区| 一区二区三区国产精品乱码| 亚洲,欧美精品.| 国产日本99.免费观看| 免费av不卡在线播放| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产精品久久久久久久久免 | av中文乱码字幕在线| 最后的刺客免费高清国语| 一级毛片高清免费大全| 99热只有精品国产| 校园春色视频在线观看| av天堂在线播放| 欧美成人一区二区免费高清观看| 欧美日韩国产亚洲二区| 变态另类丝袜制服| 国产av一区在线观看免费| 亚洲 国产 在线| 一区二区三区免费毛片| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 午夜福利免费观看在线| 中文字幕久久专区| 国产私拍福利视频在线观看| 老司机福利观看| 国产高潮美女av| 夜夜爽天天搞| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产免费av片在线观看野外av| 热99re8久久精品国产| 麻豆成人av在线观看| av在线天堂中文字幕| 国产高清三级在线| 亚洲片人在线观看| 久久久久性生活片| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 看片在线看免费视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 免费在线观看成人毛片| 成人av一区二区三区在线看| 99riav亚洲国产免费| 国产精品99久久久久久久久| 九九热线精品视视频播放| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲精品一区av在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产午夜精品论理片| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 国产av一区在线观看免费| 村上凉子中文字幕在线| 51国产日韩欧美| 麻豆成人av在线观看| 亚洲av一区综合| 亚洲欧美日韩高清在线视频| www.色视频.com| 欧美3d第一页| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 午夜福利在线观看吧| 中文资源天堂在线| 九九热线精品视视频播放| 一本精品99久久精品77| 黄色女人牲交| 国产精品久久电影中文字幕| 日韩欧美精品v在线| 精品一区二区三区视频在线 | 国产精品美女特级片免费视频播放器| 一区二区三区激情视频| 亚洲精华国产精华精| 欧美+日韩+精品| 国产国拍精品亚洲av在线观看 | 亚洲精品日韩av片在线观看 | 在线天堂最新版资源| 日日干狠狠操夜夜爽| 色综合婷婷激情| 欧美黄色片欧美黄色片| 中文在线观看免费www的网站| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 亚洲成人久久爱视频| 成人特级黄色片久久久久久久| 51午夜福利影视在线观看| 99久久精品一区二区三区| 丰满人妻一区二区三区视频av | 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 啪啪无遮挡十八禁网站| 又黄又爽又免费观看的视频| 欧美性感艳星| ponron亚洲| 亚洲精华国产精华精| 一个人看视频在线观看www免费 | 国语自产精品视频在线第100页| 99国产综合亚洲精品| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产高清videossex| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| av片东京热男人的天堂| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 亚洲欧美激情综合另类| 午夜免费成人在线视频| 老司机午夜十八禁免费视频| 在线观看av片永久免费下载| 在线观看日韩欧美| 午夜福利高清视频| 成人性生交大片免费视频hd| av在线蜜桃| 中国美女看黄片| 少妇熟女aⅴ在线视频| or卡值多少钱| 91在线观看av| av在线天堂中文字幕| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 国产爱豆传媒在线观看| 最近在线观看免费完整版| 国产精品久久久久久久电影 | 日本免费一区二区三区高清不卡| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲中文字幕日韩| 青草久久国产| 不卡一级毛片| 欧美乱妇无乱码| 久久香蕉精品热| 最近最新免费中文字幕在线| 一级黄色大片毛片| 在线观看午夜福利视频| 在线a可以看的网站| 91久久精品国产一区二区成人 | 欧美性猛交黑人性爽| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 长腿黑丝高跟| 窝窝影院91人妻| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 日本一本二区三区精品| 一进一出好大好爽视频| 国产高清videossex| 国产高清激情床上av| 成熟少妇高潮喷水视频| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 人人妻,人人澡人人爽秒播| av女优亚洲男人天堂| 国产午夜福利久久久久久| 黄片大片在线免费观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 日韩欧美精品免费久久 | 高清日韩中文字幕在线| 黑人欧美特级aaaaaa片| 免费高清视频大片| 国产欧美日韩精品一区二区| 99热只有精品国产| 99久国产av精品| 老汉色∧v一级毛片| 狠狠狠狠99中文字幕| 色综合婷婷激情| 亚洲精品色激情综合| 亚洲人成网站在线播| 一区二区三区高清视频在线| 免费人成视频x8x8入口观看| 99热精品在线国产| 精品国产美女av久久久久小说| 午夜精品在线福利| 免费无遮挡裸体视频| 俄罗斯特黄特色一大片| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美 | 首页视频小说图片口味搜索| 日本黄大片高清| 欧美zozozo另类| 国产激情偷乱视频一区二区| 午夜影院日韩av| 欧美乱妇无乱码| 韩国av一区二区三区四区| 精品国产美女av久久久久小说| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 丰满乱子伦码专区| 国产高清videossex| 免费看a级黄色片| 亚洲成av人片免费观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 91麻豆精品激情在线观看国产| 成年免费大片在线观看| 成人特级黄色片久久久久久久| 观看美女的网站| 欧美最黄视频在线播放免费| 黄色女人牲交| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 69人妻影院| 18+在线观看网站| 亚洲精品色激情综合| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲18禁久久av| 啦啦啦韩国在线观看视频| АⅤ资源中文在线天堂| 一区二区三区国产精品乱码| 香蕉丝袜av| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 男女视频在线观看网站免费| 熟女电影av网| 一级作爱视频免费观看| 99国产极品粉嫩在线观看| 在线看三级毛片| 国产真实伦视频高清在线观看 | 最近在线观看免费完整版| 老熟妇仑乱视频hdxx| 热99re8久久精品国产| 免费看a级黄色片| 亚洲精品456在线播放app | 人人妻人人澡欧美一区二区| 精品午夜福利视频在线观看一区| 他把我摸到了高潮在线观看| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产精品三级大全| 亚洲国产欧美网| 18禁在线播放成人免费| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 国内精品美女久久久久久| 亚洲人成电影免费在线| 无遮挡黄片免费观看| 欧美极品一区二区三区四区| 午夜免费观看网址| 免费在线观看日本一区| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产精品乱码一区二三区的特点| 成人无遮挡网站| 欧美日韩黄片免| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 人人妻人人澡欧美一区二区| 欧美另类亚洲清纯唯美| 日韩欧美三级三区| 少妇的逼水好多| 午夜亚洲福利在线播放| 香蕉久久夜色| 免费大片18禁| 黄色成人免费大全| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 色综合婷婷激情| 观看美女的网站| 国产黄片美女视频| 亚洲欧美日韩高清专用| 男女午夜视频在线观看| 国产久久久一区二区三区| 岛国视频午夜一区免费看| 国产伦精品一区二区三区四那| 极品教师在线免费播放| 国产精品98久久久久久宅男小说| 好男人在线观看高清免费视频| 日韩精品青青久久久久久| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产主播在线观看一区二区| 国产精品一区二区免费欧美| 久久久久久大精品| 成人国产综合亚洲| 久久午夜亚洲精品久久| 最好的美女福利视频网| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲,欧美精品.| 真人做人爱边吃奶动态| 两个人视频免费观看高清| 亚洲专区国产一区二区| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲自拍偷在线| 内地一区二区视频在线| 99精品欧美一区二区三区四区| 日韩欧美在线乱码| 国产高清有码在线观看视频| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 国产麻豆成人av免费视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲成av人片免费观看| 精品人妻偷拍中文字幕| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 午夜福利欧美成人| 99久国产av精品| 午夜福利欧美成人| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 黄色视频,在线免费观看| 欧美日韩精品网址| 亚洲人成电影免费在线| 国产一区在线观看成人免费| 国产色爽女视频免费观看| 久久久国产精品麻豆| 又黄又爽又免费观看的视频| tocl精华| 亚洲国产精品999在线| 国产在视频线在精品| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 欧美乱色亚洲激情| www.www免费av| ponron亚洲| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲激情在线av| 一区二区三区国产精品乱码| 免费搜索国产男女视频| 悠悠久久av| 老司机午夜福利在线观看视频| 免费电影在线观看免费观看| 国产亚洲精品av在线| 最近最新免费中文字幕在线| 日韩人妻高清精品专区| 国产精品久久电影中文字幕| 国产一区二区在线av高清观看| 一个人看视频在线观看www免费 | 国产三级在线视频| 高清在线国产一区| or卡值多少钱| 女同久久另类99精品国产91| 亚洲欧美激情综合另类| 免费av毛片视频| 人人妻人人看人人澡| 天天躁日日操中文字幕| 国产乱人视频| 日本三级黄在线观看| 亚洲国产欧美人成| 亚洲av五月六月丁香网| 99精品久久久久人妻精品| www日本黄色视频网| 天堂网av新在线| 一个人免费在线观看电影| 日韩中文字幕欧美一区二区| 最新在线观看一区二区三区| 在线免费观看的www视频| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产乱人视频| 亚洲第一电影网av| 久久久国产精品麻豆| 国产精品1区2区在线观看.| 国产真实乱freesex| eeuss影院久久| 日日夜夜操网爽| 岛国在线免费视频观看| 国产精品综合久久久久久久免费| 99热这里只有精品一区| 久久久久久久午夜电影| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 亚洲欧美激情综合另类| 丰满人妻一区二区三区视频av | 成年女人永久免费观看视频| 国产黄片美女视频| 精品无人区乱码1区二区| 免费av毛片视频| 韩国av一区二区三区四区| 午夜免费激情av| 日韩欧美精品v在线| 久久久精品大字幕| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 麻豆久久精品国产亚洲av| 老司机午夜福利在线观看视频| 波多野结衣高清作品| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 成人性生交大片免费视频hd| 国产精品av视频在线免费观看| 人人妻人人看人人澡| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 村上凉子中文字幕在线| 午夜精品一区二区三区免费看| 成人午夜高清在线视频| 大型黄色视频在线免费观看| 黄色丝袜av网址大全| 18禁在线播放成人免费| 日本黄大片高清| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产亚洲欧美在线一区二区| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 成年免费大片在线观看| 十八禁网站免费在线| 欧美不卡视频在线免费观看| 99热6这里只有精品| 丰满人妻一区二区三区视频av | 淫秽高清视频在线观看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 欧美一级毛片孕妇| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 亚洲成a人片在线一区二区| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲av五月六月丁香网| 亚洲欧美激情综合另类| 五月玫瑰六月丁香| 欧美日韩精品网址| av片东京热男人的天堂| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 成年版毛片免费区| 两人在一起打扑克的视频| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲国产精品合色在线| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲av美国av| 白带黄色成豆腐渣| xxxwww97欧美| 99精品欧美一区二区三区四区| 欧美不卡视频在线免费观看| 在线看三级毛片| 一二三四社区在线视频社区8| 老司机在亚洲福利影院| 国产亚洲欧美98| 床上黄色一级片| 国产老妇女一区| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲无线在线观看| 在线天堂最新版资源| 亚洲av电影不卡..在线观看| 舔av片在线| 国产免费一级a男人的天堂| 在线播放国产精品三级| 香蕉丝袜av|