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    分析PRMT2及其剪接體在乳腺癌中的表達(dá)及臨床價(jià)值

    2015-02-23 02:05:59王妮妮綜述文芳曹仁賢審校南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院湖南衡陽421001
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2015年3期
    關(guān)鍵詞:剪接體精氨酸基轉(zhuǎn)移酶

    王妮妮綜述,文芳,曹仁賢審校(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院,湖南衡陽421001)

    分析PRMT2及其剪接體在乳腺癌中的表達(dá)及臨床價(jià)值

    王妮妮綜述,文芳,曹仁賢審校
    (南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院,湖南衡陽421001)

    乳腺腫瘤;雌激素受體α;蛋白精氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶;細(xì)胞增殖;綜述

    乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,也是導(dǎo)致女性死亡的主要原因之一,基因、激素、年齡和環(huán)境都是乳腺癌發(fā)病的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素[1]。乳腺癌現(xiàn)已發(fā)展成為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤,在西方8例女性中就有1例為乳腺癌患者,在我國患乳腺癌的人數(shù)呈逐年上升趨勢,其發(fā)病率與年齡存在著明顯關(guān)系。其年齡段主要集中在41~50歲,比西方提早了約10年,但隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步及對(duì)乳腺癌的深入研究,乳腺癌患者的5年生存率不斷提高,但乳腺癌仍是一種嚴(yán)重影響婦女身體健康及生存質(zhì)量的惡性腫瘤。目前,我國有60%~70%的乳腺癌患者雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR)呈陽性,因而需要對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療做更多的研究[2]。蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族(PRMT)在哺乳動(dòng)物中是一種常見的酶類,催化了精氨酸甲基殘基化,預(yù)計(jì)在哺乳動(dòng)物基因組中有超過1%的基因編碼甲基轉(zhuǎn)移酶,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其家族中共有11個(gè)成員,其中8種有生物學(xué)活性。這些在不同的細(xì)胞內(nèi)起著非常廣泛的作用[3]。其中RNA剪接與轉(zhuǎn)運(yùn),以及轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有著重要的關(guān)系。本文就PRMT2及其剪接體在乳腺癌中的表達(dá)及臨床價(jià)值作一綜述。

    1 乳腺癌的發(fā)生及相關(guān)因子

    1.1 乳腺癌的流行病學(xué)目前,乳腺癌已成為全世界女性中最常見的惡性腫瘤之一,逐漸呈現(xiàn)為低齡化,其發(fā)病率及病死率較以前明顯上升[4]。黃哲宙等[5]通過分析2003~2007年全國32個(gè)城市腫瘤登記地區(qū)的女性患乳腺癌的發(fā)病和死亡資料,總結(jié)出目前中國女性患乳腺癌的流行特征:(1)乳腺癌已經(jīng)成為中國女性中最常見的癌癥之一,其發(fā)病率在所有女性惡性腫瘤中位居第1位,其病死率位居第6位;(2)女性乳腺癌的發(fā)病率及病死率的差異不僅體現(xiàn)在城鄉(xiāng)之間,在城市之間、農(nóng)村之間差距也很顯著;(3)目前中國婦女的乳腺癌總體發(fā)病率和病死率處于世界較低的水平,但隨著生活環(huán)境及方式的變化,在一些乳腺癌高發(fā)的大城市(如廣州市),其發(fā)病率及病死率達(dá)到發(fā)達(dá)國家平均水平的60%左右,但低發(fā)地區(qū)的發(fā)病率和病死率仍與世界最低水平相當(dāng)。

    1.2 ER的分型及應(yīng)用ER在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色??锞S新等[6]通過對(duì)48例乳腺癌組織及癌旁組織中ER進(jìn)行免疫組化染色測定,結(jié)果顯示,癌旁組織中ER的陽性表達(dá)率高達(dá)87.5%,明顯高于癌組織中的37.5%,這一結(jié)果提示,ER在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要,且ER可以作為診斷乳腺癌的一個(gè)早期診斷指標(biāo)。ER包括ER-α和ER-β和雌激素G蛋白偶聯(lián)受體3種亞型[7],其中ER-α在乳腺癌的發(fā)病機(jī)制中起著非常顯著的作用。ER-α是類固醇激素受體中重要的類別,是激素調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的代表性物質(zhì),在女性生殖系統(tǒng)以及腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展以及凋亡中作用非凡[8]。雌激素通過與ER-α的配體結(jié)合區(qū)結(jié)合,促使其和另一個(gè)ER-α分子形成一個(gè)新的二聚體,該二聚體直接與靶基因啟動(dòng)子區(qū)中的雌激素反應(yīng)元件(ERE)綁定,或與一些特殊的轉(zhuǎn)錄因子[特異性蛋白1、激活蛋白-1(AP-1)、核因子-кB(NF-кB)],通過蛋白與蛋白之間的相互作用而激活啟動(dòng)子。然后在這2種情況下,通過一系列共激活子和共抑制子的作用激活靶向基因轉(zhuǎn)錄[9]。目前在臨床上,ER-α已成為乳腺癌病理學(xué)分型的標(biāo)志之一,對(duì)乳腺癌治療方案的選擇及5年生存率提高具有極其重要的指導(dǎo)意義。目前已證實(shí)PRMT2為ER-α的共激活子之一,并可能參與了細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)、凋亡促進(jìn)、信號(hào)傳導(dǎo)、肺功能活動(dòng)等多種機(jī)制而發(fā)揮不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。

    2 PRMT2 及其剪接體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

    2.1 PRMT2的發(fā)現(xiàn)及分型PRMT2是在哺乳動(dòng)物中的一種常見酶類,在哺乳動(dòng)物基因組中約有超過1%的基因編碼甲基轉(zhuǎn)移酶[10],根據(jù)精氨酸殘基甲基化產(chǎn)生的不同種類,PRMTs分為3種主要的類型:Ⅰ型為PRMTs催化精氨酸側(cè)鏈的ω-N形成不對(duì)稱的二甲基精氨酸和單甲基精氨酸,主要包括PRMT1、PRMT3、PRMT4(CARM1)、PRMT6和PRMT8;Ⅱ型是PRMTs催化精氨酸側(cè)鏈的ω-N形成對(duì)稱的二甲基精氨酸和單甲基精氨酸,主要包括PRMT5和PRMT9;Ⅲ型為PRMTs催化精氨酸側(cè)鏈的ω-N形成單甲基精氨酸[11]。最近論證得出,PRMT7是唯一真正屬于PRMTsⅢ型的甲基轉(zhuǎn)移酶[12-13]。PRMTs在生物體內(nèi)所表達(dá)的酶產(chǎn)物通過剪接方式的改變?cè)诓煌慕M織中特異表達(dá)[14],部分與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。已有研究證實(shí),PRMT1、PRMT4(CARM1)、PRMT6在肺癌、膀胱癌和乳腺癌細(xì)胞中的高表達(dá)可能與腫瘤細(xì)胞的增殖有關(guān)[15-16]。而且,PRMT1的差異剪接體在乳腺癌細(xì)胞中具有不同的亞細(xì)胞定位及功能活性[17]。

    2.2 PRMT2的結(jié)構(gòu)及作用PRMT2是PRMTs的成員之一,最初是根據(jù)其與PRMT1的蛋白質(zhì)序列的相似性而從其中分離出來的(相似度約為50%)[18],此基因定位于人染色體21q22上,編碼一條由433個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì),其相對(duì)分子質(zhì)量為48×103,其N端還含有一個(gè)SH3結(jié)構(gòu)域[19],此結(jié)構(gòu)域可能與細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)有潛在的關(guān)系。PRMT2在體內(nèi)分布非常廣泛,主要表達(dá)于如甲狀腺、乳腺、卵巢和子宮等雌激素含量較高的組織器官中,而在雄激素含量較高的組織器官中,如肝臟、前列腺、睪丸等中表達(dá)常較少。但目前有研究表明,PRMT2也可以提高雄激素受體的轉(zhuǎn)錄活性,并可能通過如轉(zhuǎn)錄因子甲基化、組蛋白甲基化和RNA差異剪接等多種機(jī)制在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用[20]。

    2.3 PRMT2剪接體的發(fā)現(xiàn)及分布選擇性剪接又稱可變剪接或差異剪接,是提高蛋白質(zhì)組多樣性的重要機(jī)制,多發(fā)生在參與信號(hào)傳導(dǎo)和表達(dá)調(diào)節(jié)等復(fù)雜過程的基因上,在組織特異性表達(dá)、機(jī)體發(fā)育、疾病發(fā)生發(fā)展等方面有著重要作用[21-22]。Zhong等[23-24]在乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),PRMT2由不同的剪接機(jī)制形成了4個(gè)新的剪接體,包括(PRMT2L2、PRMT2α、PRMT2β、PRMT2γ)。PRMT2基因含有11個(gè)外顯子,這些亞型是因?yàn)橥怙@子7~10的序列改變而形成的。首先發(fā)現(xiàn)的剪接體是PRMT2L2,其是PRMT2基因由于多聚腺苷酸化而產(chǎn)生的。隨后通過PRMT2 Pre-mRNA的3′C末端的外顯子丟失發(fā)現(xiàn)了PRMT2α、PRMT2β、PRMT2γ。目前還未發(fā)現(xiàn)這些剪接體亞型有甲基化活動(dòng),且這些剪接體在細(xì)胞內(nèi)存在不同的亞細(xì)胞定位。用綠色熒光蛋白(GFP)標(biāo)記亞細(xì)胞定位于PRMT2,檢測發(fā)現(xiàn)PRMT2,PRMT2α、PRMT2γ主要存在細(xì)胞核核仁中,PRMT2β亞型相對(duì)而言分布在整個(gè)細(xì)胞核中,包括細(xì)胞核仁,同樣細(xì)胞質(zhì)中也有。PRMT2L2集中存在于圍繞細(xì)胞核周圍的細(xì)胞質(zhì)中。研究發(fā)現(xiàn),PRMT2L2在乳腺,甲狀腺、子宮、卵巢與胎腦中表達(dá)較高,而在成年人肝與睪丸基本上沒有表達(dá)。

    3 PRMT2 及其剪接體在乳腺癌中表達(dá)的臨床意義

    3.1 乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌的早期診斷對(duì)于乳腺癌的治療及預(yù)后具有重要的意義,目前乳腺癌的診斷方法包括放射影像學(xué)、超聲、核素顯像、穿刺活檢以及腫瘤標(biāo)記物的測定,其中穿刺活檢成為診斷乳腺癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但影像學(xué)及穿刺活檢對(duì)乳腺癌的診斷都存在一定的不足。針對(duì)腫瘤標(biāo)記物的檢查成為當(dāng)今診斷腫瘤的新方向,目前癌胚抗原(CEA)對(duì)腺癌的診斷價(jià)值較大,可作為乳房腫瘤惡變的有用指標(biāo)[25]。

    3.2 ER-α與乳腺癌的關(guān)系近年來,大量研究已證實(shí),ER-α在雌激素介導(dǎo)的乳腺癌發(fā)生發(fā)展中具有直接的作用。總結(jié)出ER-α在乳腺癌中的表達(dá)有以下特點(diǎn):(1)乳腺癌的惡性程度越高,ER-α在癌組織中的表達(dá)就越與年齡無關(guān)聯(lián),反映了其在乳腺組織癌變過程中的自主性和失控性;(2)ER-α在癌組織中的表達(dá)明顯高于臨近的癌旁組織;(3)一般情況下,婦女絕經(jīng)后雌激素的水平是下降的,但是這些乳腺癌患者的ER-α轉(zhuǎn)錄活性卻仍然很高。ER-α轉(zhuǎn)錄活性的增強(qiáng),其中一個(gè)重要的因素是ER-α共調(diào)節(jié)因子的變化,主要包括表達(dá)水平的改變和基因突變。目前,主要還是以通過降低ER-α的轉(zhuǎn)錄活性為基礎(chǔ)來實(shí)現(xiàn)對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療的研究。因此,ER-α轉(zhuǎn)錄活性的共調(diào)節(jié)因子的發(fā)現(xiàn)和相關(guān)功能的研究是乳腺癌基礎(chǔ)研究的一個(gè)重點(diǎn),對(duì)于今后開展乳腺癌內(nèi)分泌治療具有極其重要的意義[26]。

    3.3 PRMT2及其剪接體在乳腺癌中的作用PRMT2是一種ER-α的新共激活子,PRMT2可能通過對(duì)雄性激素的作用間接地作用于ER-α,以雌激素依賴的方式調(diào)節(jié)ER-α轉(zhuǎn)錄活性,進(jìn)而達(dá)到治療乳腺癌的作用。研究發(fā)現(xiàn),PRMT2在乳腺癌組織中的表達(dá)是明顯升高的,且在ER-α陽性的乳腺癌組織中的表達(dá)顯著高于ER-α陰性的乳腺癌組織。而且,PRMT2在ER-α陽性的乳腺癌組織中的表達(dá)與乳腺癌組織學(xué)分級(jí)有關(guān)。PRMT2亞型的mRNA及蛋白的表達(dá)在ER、PR細(xì)胞系(MCF7、T47D、BT474和ZR-75-1)中是明顯高于雙重否定細(xì)胞系(MDAMB-231、MDA-MB-453和SK-BR-3)的。此外,所有PRMT2亞型的mRNA表達(dá)相對(duì)臨近的正常乳腺組織而言,在乳腺癌組織中是明顯增多的。同PRMT2一樣,其剪接體亞型在ER-α陽性的乳腺癌組織中的表達(dá)是顯著高于ER-α陰性的乳腺癌組織。PRMT2的剪接體也是ER-α的共激活子,且能直接調(diào)節(jié)snail、E-cadherin的啟動(dòng)子活性[13,23-24]。增加snail的轉(zhuǎn)錄活性能明顯增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲力。所有這些剪接體的轉(zhuǎn)錄活性較低于PRMT2。此外,PRMT2β具有最低的雌激素刺激轉(zhuǎn)錄活性和與ER-α有最低的相互作用關(guān)系。這些可論證出PRMT2剪接體在細(xì)胞內(nèi)可能起著不同的生物學(xué)作用。PRMT2的剪接體無論在體內(nèi)還是體外均能與ER-α相互作用。

    綜上所述,可以推測出PRMT2通過其差異性剪接體對(duì)乳腺癌中ER-α進(jìn)行影響,調(diào)節(jié)ER-α轉(zhuǎn)錄活性并導(dǎo)致乳腺癌的生成及發(fā)展,但具體機(jī)制仍需臨床試驗(yàn)去證明,這為乳腺癌的臨床早期診斷及預(yù)后提供一個(gè)新的研究方向。

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    10.3969/j.issn.1009-5519.2015.03.021

    A

    1009-5519(2015)03-0374-03

    2014-09-27)

    王妮妮(1988-),女,湖南邵陽人,碩士研究生,主要從事乳腺癌細(xì)胞增殖的研究;E-mail:465791168@qq.com。

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