結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移臨床研究進展

錢修珍綜述，王繼見審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科，重慶400010）

結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移臨床研究進展

錢修珍綜述，王繼見審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科，重慶400010）

結(jié)直腸腫瘤/外科學(xué)；肺腫瘤/外科學(xué)；肺腫瘤/繼發(fā)性；治療；綜述

結(jié)直腸癌是常見的人類消化道惡性腫瘤之一，全球每年新發(fā)病例約120萬例[1]。近年來，中國結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)也呈增長趨勢，目前其主要治療方法是根治性的手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。大約20%患者被診斷出直腸癌時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，直腸癌根治術(shù)后50%患者仍有轉(zhuǎn)移，肺臟是繼肝臟后最容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的臟器，轉(zhuǎn)移率為5%～15%[2]。目前，有許多研究在探討結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后相關(guān)因素，但是存在較多爭議，現(xiàn)對近年來相關(guān)文獻作一綜述。

1 肺轉(zhuǎn)移機制

結(jié)直腸癌的肺轉(zhuǎn)移過程包括多個步驟、多個基因的變化，其機制仍然非常復(fù)雜。一般認為，結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移灶的形成與癌細胞的生物學(xué)特性、機體的免疫狀況及轉(zhuǎn)移靶器官的微環(huán)境有關(guān)[3]。血行性、胸膜播種、淋巴性及氣道轉(zhuǎn)移是臨床常見的4種轉(zhuǎn)移方式，這是從外科解剖基礎(chǔ)和病理組織學(xué)上分析而來，使得肺臟可發(fā)生各種形式的轉(zhuǎn)移。而就結(jié)直腸癌的肺轉(zhuǎn)移機制而言，可能為血行性轉(zhuǎn)移：肺外原發(fā)瘤灶內(nèi)的癌細胞就近侵入靜脈（即體靜脈系統(tǒng)），然后經(jīng)過體循環(huán)到達右心系統(tǒng)進入肺動脈，接著分流后到達肺臟小動脈血管停留，從而轉(zhuǎn)移性的癌栓在肺細動脈處形成。轉(zhuǎn)移性腫瘤血栓內(nèi)的多數(shù)癌細胞會出現(xiàn)死亡，而能存活下來的少量癌細胞則會繼續(xù)生長，最終穿透肺臟細動脈管壁在肺內(nèi)形成轉(zhuǎn)移性的癌結(jié)節(jié)[4-5]。

結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展同其他腫瘤一樣，也涉及關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中關(guān)鍵分子的特殊變化。Janus激酶活化的信號轉(zhuǎn)錄因子及活化因子（JAK-STAT）是近幾年研究較多的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路。研究發(fā)現(xiàn)，JAK-STAT3通路可能涉及了結(jié)直腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移?？寡趸瘎┌邹继J醇可抑制擴散、入侵和轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌細胞，其是通過長非編碼RNA基因MALAT1Wnt/β-catenin信號通路介導(dǎo)的，說明MALAT1在結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移中扮演重要角色[6]，并且長非編碼RNA基因MALAT1可通過調(diào)控轉(zhuǎn)移相關(guān)靶基因在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中起重要作用。肺是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的常見器官，其中趨化因子和趨化因子受體之間的相互作用[7]、癌胚抗原（CEA）[8]、激活蛋白-1（AP-1）[9]、整合素激活黏著斑激酶（FAK）介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[10]在轉(zhuǎn)移過程中也發(fā)揮著不可替代的角色。

2 肺轉(zhuǎn)移的臨床診斷

臨床工作中，結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤的診斷主要是根據(jù)患者的病史、體格檢查和影像學(xué)資料等輔助檢查結(jié)果。對于大部分患者來說，一般發(fā)病早期沒有特征性的臨床癥狀，一部分患者表現(xiàn)出痰中帶血、刺激性咳嗽和胸背部疼痛；另一部分則在常規(guī)體檢時無意中發(fā)現(xiàn)，且常位于外周及胸膜下。通過胸部X線片和高分辨率CT檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺轉(zhuǎn)移瘤常常表現(xiàn)為獨立或多發(fā)的圓形或近似圓形、邊界清晰、密度均一的周圍型病灶，當(dāng)然也可以是粟粒狀的小結(jié)節(jié)，而具備典型的毛刺狀、邊緣分葉等影像學(xué)特征的原發(fā)性肺癌則是少數(shù)的。目前，胸部CT已取代胸部X線片被推薦為結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移術(shù)前分期的常規(guī)檢查之一。

經(jīng)過近幾年大量基礎(chǔ)及臨床醫(yī)學(xué)的深入研究，對腫瘤生物學(xué)行為的認識不斷提高，而且通過影像學(xué)技術(shù)的進步，尤其是臨床工作中正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）的廣泛使用，大大提高了結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤的診斷率，術(shù)前能夠明確腫瘤部位、大小、數(shù)目，提高完全切除率。有研究認為，術(shù)前肺外轉(zhuǎn)移，血清CEA水平高于10ng/mL，胸部CT將有助于術(shù)前分期[11]。使用形態(tài)解剖為基礎(chǔ)的影像學(xué)檢查設(shè)備難以早期發(fā)現(xiàn)病灶，而18FFDG-PET/CT檢查可實現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)比形態(tài)學(xué)改變更早的病變功能代謝改變，其原理是通過對分子水平的組織功能代謝顯像改變，并且一次顯像檢查即可獲得全身的圖像資料，對于患者全身病變的情況可以有全面的了解。盡管這種檢查方式在結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的鑒別診斷、分期等方面比常規(guī)的檢查更具優(yōu)勢，但也存在漏診和誤診情況。若18F-FDG PET/CT和血清CEA檢測聯(lián)合使用，則可實現(xiàn)二者取長補短，對結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的診斷準確率得到很大的提高[12]。但由于費用較高，PET/CT不推薦作為結(jié)直腸癌術(shù)后常規(guī)檢查。

另外，有研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，1%結(jié)直腸癌患者術(shù)前胸部CT所發(fā)現(xiàn)的不確定肺結(jié)節(jié)，最終證實為轉(zhuǎn)移病變[13]。Kim等[14]對于新型小分子非編碼RNA（如miRNA）的研究發(fā)現(xiàn)，其有助于鑒別原發(fā)性肺癌和結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移。

伴隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)水平的不斷進步和大量臨床經(jīng)驗的積累，結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的臨床治療也呈現(xiàn)出多樣化，外科手術(shù)的參與大大提高了部分患者的遠期生存率，而且其治療觀念也在發(fā)生變化。目前，對于結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)切除是積極有效的治療手段，所有病灶切除是肺轉(zhuǎn)移瘤的主要原則之一[15]。其他治療方式還包括射頻消融術(shù)、放療、化療、生物治療等，如果各種治療方式相結(jié)合，對延長患者生存期是有益的。劉斌等[16]認為對已伴孤立性肺轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，手術(shù)治療是唯一有效的方法?？偨Y(jié)近年來的Gonzalez等[17]和郝云鶴等[18]報道，結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后的5年生存率為25%～68%，中位生存期為37～67個月。國內(nèi)近年的研究顯示，結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后的5年生存率為4.5%～43.7%[19]。

以手術(shù)為主的綜合性治療是各種惡性腫瘤的外科治療基本原則，同樣結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移也應(yīng)當(dāng)以最大限度地將切除腫瘤、保留肺部正常組織功能為目的，從而改善患者術(shù)后生存質(zhì)量的同時達到延長其生存期的期望。隨著醫(yī)療技水平的不斷提高，關(guān)于結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移手術(shù)患者，手術(shù)指征也已適當(dāng)擴大，2014年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）提出下列標準：（1）完整切除腫瘤必須根據(jù)腫瘤的解剖位置和范圍，并且要維持術(shù)后足夠的肺功能；（2）必須將原發(fā)腫瘤切除（R0）；（3）可以切除的肺外病灶不影響肺轉(zhuǎn)移瘤的切除；（4）某些患者可考慮多次切除；（5）當(dāng)腫瘤不能切除但完全適合消融術(shù)時，可以選擇射頻消融術(shù)治療；（6）可以切除的同期肺轉(zhuǎn)移患者，可選擇共同切除或分階段將其切除；（7）通過高度精心篩選的患者或在設(shè)置臨床試驗的情況下也可考慮輻射保形治療，而不是不加選擇地用于那些可潛在手術(shù)切除的患者（類別3）。

結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的診斷存在一定的難度，手術(shù)方式的選擇同樣需要根據(jù)手術(shù)過程中精細的探查，比如轉(zhuǎn)移灶的位置、大小和侵犯的范圍?？紤]到患者年齡、術(shù)后生活質(zhì)量、經(jīng)濟狀況等綜合因素，以最新NCCN為指南，肺轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)方式選擇更傾向于保守，也就是在盡可能保證轉(zhuǎn)移瘤全部切除的情況下，同時最大限度地保留患者的正常肺組織。臨床工作中，采取肺部分切除仍然是主要的手術(shù)方式，有肺楔形切除和肺段切除2種術(shù)式，但不建議行肺轉(zhuǎn)移瘤剜除術(shù)，原因是這種方式不能夠準確地從腫瘤邊緣切除，會導(dǎo)致切除不徹底，所以剜除術(shù)是只有在預(yù)計腫瘤不能完全切除時的姑息性手術(shù)，以期達到減瘤目的。術(shù)前臨床分期偏晚的患者，如果肺部分切除不能達到完全切除時，可考慮行肺葉或復(fù)合肺葉、袖狀肺葉以及聯(lián)合受侵胸壁、大血管的擴大范圍切除，同時盡量避免行全肺切除，以免影響患者術(shù)后肺功能。隨著腔鏡技術(shù)在臨床使用范圍的擴展，胸腔鏡技術(shù)也已經(jīng)逐漸走向成熟并得到了醫(yī)生的偏愛。外科醫(yī)生通過胸腔鏡手術(shù)（VATS）切除肺轉(zhuǎn)移瘤，創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、術(shù)后患者的生活質(zhì)量高是其最大的優(yōu)點，不過缺點也是不可避免的。有時候結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目多于術(shù)前的影像學(xué)檢查，而腔鏡下的間接操作替代了用手觸摸肺實質(zhì)，這種情況下難以明確探及轉(zhuǎn)移瘤的大小和數(shù)量，所以會遺漏部分的微小轉(zhuǎn)移灶，導(dǎo)致不能徹底將其切除，但在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。所以對于術(shù)前明確的孤立單發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤，VATS值得推薦。

另外，對于小的肺轉(zhuǎn)移灶，且年齡偏高，合并心血管疾病，或經(jīng)歷多次手術(shù)打擊，體質(zhì)虛弱，難以再次接受手術(shù)治療的患者，射頻消融術(shù)也是一種相對較安全的非手術(shù)療法。由于奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、伊立替康和卡培他濱等抗腫瘤藥物，以及西妥昔單抗、貝伐珠單抗等抗血管生成藥物的臨床使用，考慮到這些藥物良好的治療效果，2014年NCCN提出建議對于結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的患者，可考慮行輔助性化療。對于那些結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移合并肝轉(zhuǎn)移的患者，如無手術(shù)絕對禁忌證，仍可以考慮手術(shù)治療，而且二者都行手術(shù)治療其預(yù)后會比孤立手術(shù)更好，但醫(yī)生還需要通過多學(xué)科共同努力，通過多種途徑獲得更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

對于反復(fù)復(fù)發(fā)的肺轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)切除仍可延長患者生存周期，肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)在2個以內(nèi)及最大的轉(zhuǎn)移性肺結(jié)節(jié)直徑小于3 cm者，手術(shù)可使其獲益[20]。對于不能和不適合行手術(shù)治療的肺轉(zhuǎn)移患者，放療可能是一種有效的和非侵入性治療方式[21]。

有學(xué)者認為，伴肝肺轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者進行手術(shù)切除治療可能提高生存率甚至延長生存期。肺作為第一轉(zhuǎn)移灶（僅有肺轉(zhuǎn)移或者伴有肝轉(zhuǎn)移）的患者預(yù)后要明顯較肝作為第一轉(zhuǎn)移灶患者預(yù)后差[22]。若進行直腸癌肝、肺轉(zhuǎn)移瘤聯(lián)合切除術(shù)，有報道稱5年生存率約為30%[23]。切除也能得到生存獲益。然而，對于結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者接受手術(shù)切除后生存相關(guān)因素的研究尚處于探索階段，結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者接受全身化療的預(yù)后相關(guān)因素研究也相對較少。現(xiàn)將影響其預(yù)后的相關(guān)因素做簡單總結(jié)。

影響結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移預(yù)后的因素包括年齡、性別、TNM分期、肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目及最大直徑、術(shù)前CEA水平、直腸癌原發(fā)灶切除至發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的時間即無瘤間隔時間（DFI）、肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)中出血量、術(shù)后化療等。但目前影響其預(yù)后的因素仍無定論[24]。

高表達的CEA有抗癌細胞凋亡和導(dǎo)致腫瘤惡變的作用，目前在結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者中，術(shù)前血清CEA水平被認為是影響生存率的主要負性因素[25]。轉(zhuǎn)移范圍的大小是統(tǒng)計學(xué)上一個重要的不良預(yù)后因素[26]。有文獻報道，結(jié)直腸癌單純性肺轉(zhuǎn)移患者行R0手術(shù)切除可明顯提高生存率，尤其是肺轉(zhuǎn)移腫瘤最大徑小于4 cm的患者[27]。原發(fā)腫瘤的分化程度為影響預(yù)后的獨立因素，而Zhang等[28]認為，原發(fā)性腫瘤的位置和術(shù)前血清CEA水平（≥5 μg/L）是肺轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。另外，Zabaleta等[29]認為，K-RAS突變肺轉(zhuǎn)移的存在并不影響整體生存率但與肺轉(zhuǎn)移癌復(fù)發(fā)有關(guān)。也有研究認為，蛋白質(zhì)磷酸酶4（DUSP4）是結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移的負性相關(guān)因素[30]。

5 展望

目前，針對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床研究比較多，而且在肝轉(zhuǎn)移的治療方面取得了較大的進展，但是對于肺轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究還是相對較少。手術(shù)切除現(xiàn)已成為結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方法，對結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移術(shù)后進行密切隨訪，發(fā)現(xiàn)對肺轉(zhuǎn)移癌進行根治性切除可以提高術(shù)后生存率。綜合國內(nèi)外對于這方面的臨床研究，相關(guān)文獻及報道主要是關(guān)于預(yù)后問題的探討，但缺乏大宗病例和嚴格的臨床對照試驗研究，而且多為一些小樣本量的回顧性對照研究，論證強度很低，故許多研究結(jié)果存在爭議甚至矛盾，有些觀點還有待考證。因此，對于結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移還存在許多值得作者去研究的問題。

總之，結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移是臨床上影響患者預(yù)后的一個特殊情況，而對于有手術(shù)指征的患者實行手術(shù)治療可以提高生存周期。因此，對于已經(jīng)行手術(shù)切除治療的結(jié)直腸癌患者要加強隨訪。隨著多學(xué)科綜合治療模式的發(fā)展，腫瘤外科應(yīng)當(dāng)緊密結(jié)合化療、靶向治療、放療及病理等學(xué)科部門，針對不同患者制訂規(guī)范化、科學(xué)、合理的個體化治療方案，盡可能延長患者生存期和提高患者的生存質(zhì)量。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.03.020

A

1009-5519（2015）03-0371-04

2014-09-03

2014-09-19）

錢修珍（1985-），男，山東菏澤人，碩士研究生，主要從事胃腸外科臨床工作；E-mail：sdqxz521@163.com。

王繼見（E-mail：wangjj1963@163.com）。