繼發(fā)性脊髓損傷的藥物治療進展

李順國綜述，王猛審校

（璧山縣中醫(yī)院，重慶402760）

繼發(fā)性脊髓損傷的藥物治療進展

李順國綜述，王猛審校

（璧山縣中醫(yī)院，重慶402760）

脊髓損傷；甲潑尼龍；神經(jīng)節(jié)苷脂類；綜述

脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是指由外界直接或間接暴力導(dǎo)致脊髓損傷。不僅會給患者帶來身體和心理的嚴(yán)重傷害，還會對整個社會造成巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。原發(fā)性SCI主要通過早期的手術(shù)減壓，維持脊柱穩(wěn)定性治療，而繼發(fā)性SCI是繼發(fā)于原發(fā)性SCI基礎(chǔ)上的，其產(chǎn)生的損害遠大于原發(fā)性SCI。大量臨床資料證明，早期、及時地應(yīng)用相關(guān)藥物干預(yù)，能有效治療SCI，保護未完全損傷的脊髓并可促進一定程度的脊髓功能恢復(fù)，因此，隨著對繼發(fā)性SCI的病理生理、臨床療效的研究，目前治療繼發(fā)性SCI的藥物及用法不斷出現(xiàn)，本文就目前繼發(fā)性SCI的藥物治療進展作一綜述。

1 甲潑尼龍（MP）

MP是目前公認(rèn)有肯定療效的治療SCI藥物，美國脊髓損傷協(xié)會（ASIA）規(guī)定SCI 8 h內(nèi)使用MP治療。結(jié)合美國急性脊髓損傷研究會（NASCIS-Ⅱ及Ⅲ），F(xiàn)eMings等[1]歸納、總結(jié)了MP的治療建議：（1）監(jiān)護條件下15 min 30 mg/kg，隨后每小時5.4 mg/kg，SCI在3 h內(nèi)維持24 h；3～8 h維持48 h；（2）SCI超過8 h及急性穿透性SCI禁止MP治療；（3）不推薦單純性神經(jīng)根損傷使用。此治療方案在全世界已得到推廣應(yīng)用。目前，關(guān)于MP治療SCI的確切機制仍不明確，主要機制：通過增加損傷脊髓階段血流量，促進從沖動發(fā)生和傳導(dǎo)，降低脂質(zhì)過氧化，減少白質(zhì)水腫，增加Na+/K+-ATP酶活性和對抗繼發(fā)炎癥而發(fā)揮作用[2]。Hawryluk等[3]糖皮質(zhì)激素在SCI 8 h內(nèi)應(yīng)用可以產(chǎn)生適度的臨床效果。但是有研究表明，大劑量使用MP會急劇增加糖皮質(zhì)激素相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，如胃腸道出血，骨質(zhì)疏松，肺、尿路及切口等部位感染，甚至導(dǎo)致急性類固醇性疾病[4]。

2 神經(jīng)節(jié)苷脂

神經(jīng)節(jié)苷脂（gangliosides）是構(gòu)成神經(jīng)細(xì)胞膜的主要成分之一，近年的研究表明，神經(jīng)節(jié)苷脂能促進神經(jīng)軸索的生長、保護神經(jīng)元的損害等。目前廣泛應(yīng)用于治療SCI的神經(jīng)節(jié)苷脂主要是單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）。Carvalho等[5]通過實驗證明，GM1對SCI后神經(jīng)功能恢復(fù)有確定效果，若能聯(lián)合MP則效果更好。但目前關(guān)于其作用機制仍不統(tǒng)一，主要可能機制：（1）降低興奮性氨基酸的釋放及神經(jīng)毒性；（2）減少一氧化碳、內(nèi)皮素過量生成；（3）穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能；（4）調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子，促進神經(jīng)再生和恢復(fù)；（5）促進軸突和樹突增生側(cè)突，阻止神經(jīng)變性，減少損傷細(xì)胞體死亡。

3 抗氧化劑和自由基清除劑

SCI的另一類藥物是抗氧化劑與自由基清除劑，此類藥物在臨床上應(yīng)用廣泛。脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，蛋白質(zhì)氧化在SCI后繼發(fā)性損壞過程中的作用已得到公認(rèn)，抗氧化劑可抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，減輕受損神經(jīng)水腫，減少神經(jīng)損傷[6]。Ozgiray等[7]清除劑——依達拉奉做SCI對照研究，發(fā)現(xiàn)依達拉奉可以削弱SCI后增強的氧化應(yīng)激，從而減少急性期后二級神經(jīng)損傷。Ohta等[8]也在實驗中證實在損傷24 h內(nèi)每天給予3 mg/kg的依達拉奉靜脈肌內(nèi)注射能夠最大限度地改善損傷后脊髓繼發(fā)損傷。Sahin Kavakll等[9]做隨機分組實驗，發(fā)現(xiàn)姜黃素能有效保護脊髓組織對抗氧化損傷。另外一種由松果體分泌的強力抗氧化劑——褪黑激素（melatonin，MT）能滲透到細(xì)胞內(nèi)對保護細(xì)胞器包括神經(jīng)核有重要作用，有助于神經(jīng)恢復(fù)和防止骨骼肌萎縮，促進SCI后功能恢復(fù)的作用，主要作用機制：抑制丙二醛、一氧化氮合酶等自由基的產(chǎn)生，提高脊髓組織超氧化物歧化酶的含量，減少脊髓損傷后的自由基損害[10]。維生素C和維生素E均為常用的抗氧化藥物。維生素C抗氧化作用體現(xiàn)在清除氧自由基，阻斷脂質(zhì)過氧化，而且還可協(xié)同維生素E發(fā)揮抗氧化作用[11]。關(guān)浩[12]用家兔做對照實驗發(fā)現(xiàn)，維生素E不僅可以減輕脊髓水腫，而且還可以改善脊髓組織破壞。Robert等[13]通過動物試驗發(fā)現(xiàn)，維生素E能增強對SCI的修復(fù)效果，比維生素C的效果更好。

4 阿片肽受體拮抗劑

目前研究表明，SCI所致的內(nèi)源性阿片肽的釋放是繼發(fā)性SCI的主要原因之一，其可使得脊髓組織灌注壓下降，血流量降低。阿片肽拮抗劑通過增加脊髓血流量，提高灌注壓，改善代謝功能來實現(xiàn)神經(jīng)功能的保護和恢復(fù)。Brackett等[14]研究發(fā)現(xiàn)，非選擇性阿片受體阻斷劑納洛酮能阻斷內(nèi)啡肽的釋放，維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，從而提高脊髓血流量，減少再灌注損傷，還可刺激損傷后肌肉的興奮性。納洛酮現(xiàn)已廣泛被用作治療脊髓缺血損傷的常規(guī)藥物。另外，促甲狀腺激素釋放激素（TRH）作為H阿片受體阻斷劑也用于治療繼發(fā)性SCI，可清除SCI后產(chǎn)生的前列腺素及血小板刺激因子等花生四烯酸類物質(zhì)，減輕繼發(fā)性SCI。在臨床患者應(yīng)用中也被調(diào)查證實，TRH能夠明顯提高SCI患者預(yù)后感覺運動功能和Sunnybrook評分[15]。

5 鈣離子拮抗劑

SCI出現(xiàn)的細(xì)胞膜鈣離子通透性增加導(dǎo)致的鈣超載被認(rèn)為是繼發(fā)性SCI的主要因素之一，Nehrt等[16]研究發(fā)現(xiàn)，軸突膜再封閉在鈣離子聚集的部位被明顯抑制，細(xì)胞內(nèi)高濃度鈣離子與軸突凋亡關(guān)系密切。鈣離子拮抗劑也因此在SCI治療中已得到廣泛應(yīng)用。Li等[17]研究證實，鈣離子拮抗劑作用于微循環(huán)血管系統(tǒng)，阻止鈣離子內(nèi)供，阻滯鈣超載介導(dǎo)的強啡肽A作用、舒張微血管，改善脊髓血流。Momeni等[18]通過實驗證實了鈣離子在SCI運動神經(jīng)元凋亡中起確切作用。

6 興奮性氨基酸受體拮抗劑

內(nèi)生的興奮性氨基酸釋放所致的神經(jīng)毒性在繼發(fā)性SCI中的作用越來越受到關(guān)注。Wu等[19]的實驗證明SCI后缺血導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺陷與谷氨酸代謝系統(tǒng)有明確的關(guān)聯(lián)性。臨床常用的興奮性氨基酸受體拮抗劑有右美沙芬、地佐環(huán)平（MK-801）、外消旋氯胺酮、加環(huán)利定（CK-11）。Matsuo等[20]及Topsakal等[21]在實驗中證明，右美沙芬對急性神經(jīng)損傷有效果，明顯改善SCI后脊髓損傷的各項指標(biāo)。Esposito等[22]在實驗中發(fā)現(xiàn)，興奮性氨基酸受體拮抗劑MK-801能夠有效地減輕SCI局部的水腫和中性粒細(xì)胞浸潤，減輕脊髓組織損傷程度，并能顯著提高運動功能恢復(fù)。外消旋氯胺酮也被證明比糖皮質(zhì)激素更能降低脂質(zhì)過氧化，從而被用于治療SCI。另外一種興奮性氨基酸受體拮抗劑CK-11對SCI的療效要更加顯著，不良反應(yīng)比MK-801更小[23]。

7 脫水劑

脫水劑能暫時排除SCI組織的細(xì)胞外液中過多的水分，對脊髓功能的恢復(fù)是有利的。Baysefer等[24]在SD大鼠的隨機分組實驗中發(fā)現(xiàn)，2 g/kg的20%甘露醇有顯著改善神經(jīng)結(jié)構(gòu)和預(yù)防SCI的作用。甘露醇為目前臨床上首選的高滲性藥物，成年人在急性SCI的早期（越早越好，最好是損傷6 h內(nèi)）給予20%甘露醇250 mL靜脈滴注，每6～8小時1次，連用2～3 d，然后改用每天2次，持續(xù)5～7 d，臨床上取得良好效果。另外一種在臨床上得到應(yīng)用的脫水劑為甘油，其進入人體后，一部分在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為葡萄糖，可提供一定熱量；另有一部分由腎臟排出，促進利尿，從而減輕SCI處水腫。

8 莨菪堿類藥物

莨菪堿類藥物已經(jīng)被證實有改善脊髓微循環(huán)的功能及具有抗氧化作用。莨菪堿類藥物主要通過阻斷M膽堿受體的發(fā)揮松弛平滑肌，解除血管痙攣，改善微循環(huán)的作用。李建光等[25]、宋躍明等[26]發(fā)現(xiàn)東莨菪堿可以明顯減輕神經(jīng)元及神經(jīng)纖維變性、壞死，灰質(zhì)出血范圍，對SCI有保護作用。一般臨床用量：東莨菪堿0.5 mg，肌內(nèi)注射或皮下注射，1～2 h重復(fù)使用。另一種莨菪堿類藥物——山莨菪堿也在臨床上被廣泛用于治療SCI，一般臨床用量：山莨菪堿10 mg，肌內(nèi)注射，每天3～4次。

9 血小板活化因子（PAF）受體拮抗劑

PAF被認(rèn)為是中樞神經(jīng)損傷后繼發(fā)性損傷的啟動因子，他是一種具有廣泛生物活性的脂質(zhì)炎性介質(zhì)，參與體內(nèi)許多病理、生理反應(yīng)。也是體內(nèi)最強烈的血小板聚集劑和血管收縮劑。SCI后脊髓組織中PAF含量顯著增加，其能誘導(dǎo)SCI后促炎因子的生成，加重炎性反應(yīng)，其受體拮抗劑可以有效抑制這種損害。Song等[27]研究發(fā)現(xiàn)，PAF受體拮抗劑銀杏苦內(nèi)酯B能夠明顯抑制SCI后大鼠局部JAK 2和STAT 3的磷酸化，降低SCI后任一時期的細(xì)胞凋亡指數(shù)，其保護作用效果明顯。

10 一氧化氮合酶抑制劑

一氧化氮有廣泛而復(fù)雜的生物活性，具有松弛血管，抑制血小板聚集，增加血流保護細(xì)胞等作用[28-30]。但是，SCI后過度表達的一氧化氮合酶產(chǎn)生的大量一氧化氮參與了神經(jīng)細(xì)胞的損傷過程，具有細(xì)胞毒性。吳同林等[31]用一氧化氮合酶抑制劑L-NAME做動物實驗發(fā)現(xiàn)，LNAME實驗組一氧化氮釋放量下降，神經(jīng)元的死亡數(shù)目較對照組減少，繼發(fā)性損傷也比對照組輕。

11 紅細(xì)胞生成素（EPO）

EPO在臨床上一直被用來治療各種原因引起的貧血，但最近的研究表明，EPO對細(xì)胞和組織具有廣泛的保護作用，對SCI也有效果，EPO對抗SCI的機制包括抑制細(xì)胞凋亡，恢復(fù)血管完整性，減少炎性反應(yīng)。Hong等[30]在隨機分組實驗中發(fā)現(xiàn)，EPO處理組大鼠7 d后后肢運動功能評分（BBB）評分明顯高于對照組，損傷局部PDGF-B也明顯比對照組高，血小板衍生因子（PDGF-B）在SCI后神經(jīng)功能恢復(fù)中起有益作用，實驗表明EPO確實對SCI有保護作用。Xiong等[32]在臨床上對63例SCI患者進行回顧性分析，其中37例采用了MP聯(lián)合EPO治療，另外26例僅采用了MP治療，研究發(fā)現(xiàn)MP聯(lián)合EPO治療組神經(jīng)功能恢復(fù)與日常生活活動能力（ADL）評分較MP治療組有明顯提高，臨床數(shù)據(jù)表明EPO對SCI后脊髓功能恢復(fù)確有益處。

12 小結(jié)與展望

目前對于繼發(fā)性SCI的治療方法研究有很多，比如藥物、干細(xì)胞移植及基因等。但目前只有藥物廣泛應(yīng)用于臨床，所以尋找合適的藥物對治療繼發(fā)性SCI非常重要。一些藥物研究結(jié)果為治療繼發(fā)性SCI帶來希望，但只有MP及GM1在臨床上廣泛使用并取得一定的臨床療效，還有很多藥物缺乏多中心、隨機的臨床研究，甚至是停留在動物實驗階段。隨著對繼發(fā)性SCI病理生理機制的研究深入、藥理學(xué)及分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，相信在不久的將來，會有更多、更有效的治療繼發(fā)性SCI的藥物被研制出來。

[1]Oakden W，Kwiecien JM，O′Reilly MA，et al.A non-surgical model of cervical spinal cord injury induced with focused ultrasound and microbubbles[J].J Neurosci Methods ，2014，235：92-100.

[2]Varma AK，Das A，Wallace G，et al.Spinal cord injury：a review of current therapy，future treatments，and basic science frontiers[J].Neurochem Res，2013，38（5）：895-905.

[3]Hawryluk GW，Rowland J，Kwon BK，et al.Protection and repair of the injured spinal cord：a review of completed，ongoing，and planned clinical trials for acute spinal cord injury[J].Neurosurg Focus，2008，25（5）：E14.

[4]Chikuda H，Yasunaga H，Takeshita K，et al.Mortality and morbidity after high-dose methylprednisolone treatment in patients with acute cervical spinal cord injury：a propensity-matched analysis using a nationwide administrative database[J].Emerg Med J，2014，31（3）：201-206.

[5]Carvalho MO，Barros Filho TE，Tebet MA.Effects of methylprednisolone and ganglioside GM-1 on a spinal lesion：a functional analysis[J].Clinics（Sao Paulo），2008，63（3）：375-380.

[6]Hall ED.Antioxidant therapies for acute spinal cord injury[J].Neurotherapeutics，2011，8（2）：152-167.

[7]Ozgiray E，Serarslan Y，Oztürk OH，et al.Protective effects of edaravone on experimental spinal cord injury in rats[J].Pediatr Neurosurg，2011，47（4）：254-260.

[8]Ohta S，Iwashita Y，Kakinoki R，et al.Effects of continuous intravenous infusion of MCI-186 on functional recovery after spinal cord injury in rats[J]. J Neurotrauma，2011，28（2）：289-298.

[9]Sahin Kavakll H，Koca C，Allcl O.Antioxidant effects of curcumin in spinal cord injury in rats[J].Ulus Travma Acil Cerrahi Derg，2011，17（1）：14-18.

[10]Park S，Lee SK，Park K，et al.Beneficial effects of endogenous and exogenous melatonin on neural reconstruction and functional recovery in an animal model of spinal cord injury[J].J Pineal Res，2012，52（1）：107-119.

[11]KatohD，lkataT，Katoh S，et al.Effect of dietary vitamin C on em-pression injury of the spinal cord in rat mutant unable to synthysize ascorbic acid and its correlation with that of vitamin E[J].Spinal Cord，1996，34（4）：234-238.

[12]關(guān)浩.維生素E對繼發(fā)性脊髓損傷保護作用的實驗研究[J].中國實用醫(yī)藥，2007，2（31）：54-56.

[13]Robert AA，Zamzami M，Sam AE，et al.The efficacy of antioxidants in functional recovery of spinal cord injured rats：an experimental study[J]. Neurol Sci，2012，33（4）：785-791.

[14]Brackett NL，Ibrahim E，Krassioukov A，et al.Systemic naloxone infusion may trigger spasticity in patients with spinal cord injury：case series[J].J Spinal Cord Med，2007，30（3）：272-275.

[15]Pitts LH，Ross A，Chase GA，et al.Treatment with thyrotropin-releasinghormone（TRH）in patients with traumatic spinal cord injuries[J].J Neurotrauma，1995，12（3）：235-243.

[16]Nehrt A，Rodgers R，Shapiro S，et al.The critical role of voltage-dependent calcium channel in axonal repair following mechanical trauma[J].Neuroscience，2007，146（4）：.

[17]Li X，Murray K，Harvey PJ，et al.Serotonin facilitates a persistent calcium current in motoneurons of rats with and without chronic spinal cord injury[J]. J Neurophysiol，2007,97（2）：1236-1246.

[18]Momeni HR，Jarahzadeh M.Effects of a voltage sensitive calcium channel blocker and a sodium-calcium exchanger inhibitor on apoptosis of motor neurons in adult spinal cord slices[J].Cell J，2012，14（3）：171-176.

[19]Wu GJ，Chen WF，Sung CS，et al.Preventive effects of intrathecal methylprednisolone administration on spinal cord ischemia in rats：the role of excitatory amino acid metabolizing systems[J].Neuroscience，2007，147（2）：294-303.

[20]Matsuo M，Maeda T，Ono N，et al.Efficacy of dextromethorphan and cyclosporine a for acute encephalopathy[J].Pediatr Neurol，2013，48（3）：200-205.

[21]Topsakal C，Erol FS，Ozveren MF，et al.Effects of methylprednisolone and dextromethorphan on lipid peroxidation in an experimental model of spinal cord injury[J].Neurosurg Rev，2002，25（4）：258-266.

[22]Esposito E，Paterniti I，Mazzon E，et al.MK801 attenuates secondary injury in a mouse experimental compression model of spinal cord trauma[J]. BMC Neurosci，2011，12：31.

[23]Kose EA，Bakar B，Ayva SK，et al.Neuroprotective effects of racemic ketamine and（S）-ketamine on spinal cord injury in rat[J].Injury，2012，43（7）：1124-1130.

[24]Baysefer A，Erdogan E，Kahraman S，et al.Effect of mannitol in experimental spinal cord injury：an ultrastructural and electrophysiological study[J].Neurol India，2003，51（3）：350-354.

[25]李建光，夏群，苗軍.大劑量甲基強的松龍與東莨菪堿治療急性脊髓損傷的臨床觀察[J].中國脊柱脊髓雜志，2000，16（增1）：17-19.

[26]宋躍明，楊志明，雷驥.山莨菪堿對牽張性脊髓損傷的防治作用[J].中國脊柱脊髓雜志，1999，9（4）：208-211.

[27]Song Y，Zeng Z，Jin C，et al.Protective effect of ginkgolide B against acute spinal cord injury in rats and its correlation with the Jak/STAT signaling pathway[J].Neurochem Res，2013，38（3）：610-619.

[28]Carelli S，Marfia G，Di Giulio AM，et al.Erythropoietin：recent developments in the treatment of spinal cord injury[J/OL].Neurol Res Int，2011-07-04[2014-08-11].http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ery thropoietin%3A+recent+developments+in+the+treatment+of+spinal+ cord+injury.

[29]Agnello D，Bigini P，Villa P，et al.Erythropoietin exerts ananti inflammatory effect ontheCNS inamodel of experimental autoimmune encephalomyelitis[J].Brain Res，2002，952（1）：128-134.

[30]Hong Z，Hong H，Chen H，et al.Investigation of the protective effect of erythropoietin on spinal cord injury in rats[J].Exp Ther Med，2011，2（5）：837-841.

[31]吳同林，劉德明，彭福寧，等.L-NAME對大鼠急性脊髓損傷的影響[J].中國組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志，2000，9（4）：425-427.

[32]Xiong M，Chen S，Yu H，et al.Neuroprotection of erythropoietin and methylprednisolone against spinal cord ischemia-reperfusion injury[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2011，31（5）：652-656.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.03.019

A

1009-5519（2015）03-0368-04

2014-08-01

2014-08-30）

李順國（1968-），男，重慶璧山人，主治醫(yī)師，主要從事創(chuàng)傷骨科診療工作；E-mail：2294456777@qq.com。

王猛（E-mail：495146693@qq.com）。