缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗與血小板平均體積的關(guān)系研究

弓 弦

·論著·

缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗與血小板平均體積的關(guān)系研究

弓 弦

目的 探討缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗與血小板平均體積(MPV)的關(guān)系。方法 選取2012年3月—2014年3月在南昌市第三醫(yī)院接受治療的缺血性腦卒中患者146例，根據(jù)服藥前后血小板聚集率變化分為氯吡格雷敏感組113例和氯吡格雷抵抗組33例。自行設(shè)計(jì)《腦卒中患者信息收集表》，內(nèi)容包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病病史、高血壓病史、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)發(fā)生情況、空腹血糖(FBG)、血脂、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、MPV、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)等。采用多因素Logistic回歸分析和受試者工作特征曲線(ROC曲線)確定MPV與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性。結(jié)果 氯吡格雷抵抗組患者飲酒史、糖尿病病史陽(yáng)性率及TIA發(fā)生率、總膽固醇(TC)高于氯吡格雷敏感組，MPV大于氯吡格雷敏感組，PCT小于氯吡格雷敏感組(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，有飲酒史〔OR=2.423，95%CI(1.133，3.968)〕、有TIA〔OR=2.141，95%CI(2.245，3.352)〕、高水平TC〔OR=2.036，95%CI(1.857，3.757)〕及MPV增大〔OR=2.411，95%CI(2.028，2.998)〕是氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。MPV預(yù)測(cè)氯吡格雷抵抗的ROC曲線顯示，曲線下面積(AUC)為0.853〔95%CI(0.756，0.950)，P<0.001〕；當(dāng)MPV=9.394 fl時(shí)，MPV預(yù)測(cè)氯吡格雷抵抗的靈敏度和特異度最佳，分別為84.96%和78.79%。結(jié)論 MPV對(duì)缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗的預(yù)測(cè)價(jià)值較高，當(dāng)MPV>9.394 fl時(shí)患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)性升高。

腦缺血；血小板平均體積；氯吡格雷

腦卒中是由腦血管破裂出血或血栓形成引起腦部出血性或缺血性損傷而導(dǎo)致的一系列癥狀，是中老年人群高發(fā)的一種腦血管疾病[1]。隨著社會(huì)的發(fā)展，人們生活水平逐漸提高，腦卒中發(fā)病率亦呈不斷升高趨勢(shì)，已成為一種嚴(yán)重威脅人類健康的慢性腦血管疾病。腦卒中可分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中[2]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)腦卒中患者血小板平均體積(MPV)呈增高趨勢(shì)，MPV可以反映血小板活性，對(duì)腦卒中的病情、治療效果及預(yù)后均具有指示意義[3-4]。目前，氯吡格雷仍是臨床上治療腦卒中的一線藥物，其主要作用機(jī)制如下：在機(jī)體內(nèi)，氯吡格雷可與血小板膜表面二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受體迅速結(jié)合，抑制纖維蛋白原與糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，進(jìn)而抑制血小板聚集、增加腦部血液供應(yīng)、緩解腦部缺血癥狀[5-6]。由于個(gè)體差異部分腦卒中患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，表現(xiàn)為對(duì)該藥物反應(yīng)差或無(wú)反應(yīng)，而血小板聚集率可在一定程度上反映氯吡格雷的治療效果[7]。目前，臨床上主要通過(guò)血常規(guī)檢查早期預(yù)測(cè)氯吡格雷抵抗的發(fā)生，以指導(dǎo)臨床用藥。為了探尋氯吡格雷對(duì)缺血性腦卒中治療效果的較佳預(yù)測(cè)指標(biāo)，本研究分析了缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗與MPV的關(guān)系，旨在為缺血性腦卒中的臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月—2014年3月在南昌市第三醫(yī)院接受治療的缺血性腦卒中患者146例，其中男95例(65.1%)，女51例(34.9%)；平均年齡(58.2±11.0)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：入選本研究前15 d內(nèi)未服用氯吡格雷，經(jīng)ADP(20 μmol/L)檢測(cè)氯吡格雷血藥濃度已達(dá)到穩(wěn)態(tài)的血小板聚集率。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴發(fā)惡性腫瘤、重度感染、重要臟器功能不全、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病者；(2)入選本研究前使用抗凝藥物者；(3)出血性腦卒中者。

1.2 觀察指標(biāo) 自行設(shè)計(jì)《腦卒中患者信息收集表》，內(nèi)容包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病病史、高血壓病史、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)發(fā)生情況、空腹血糖(FBG)、血脂、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、MPV、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)等。

1.3 氯吡格雷敏感性評(píng)估[7]服用氯吡格雷14 d后，測(cè)量ADP作為激動(dòng)劑的血小板聚集率下降幅度。氯吡格雷給藥后血小板聚集率較基線下降幅度≤10%為氯吡格雷抵抗，血小板聚集率較基線下降幅度>10%為氯吡格雷敏感。將患者按照服藥前后血小板聚集率變化分為氯吡格雷抵抗組33例和氯吡格雷敏感組113例。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者觀察指標(biāo)比較 氯吡格雷抵抗組患者飲酒史、糖尿病病史陽(yáng)性率及TIA發(fā)生率、總膽固醇(TC)高于氯吡格雷敏感組，MPV大于氯吡格雷敏感組，PCT小于氯吡格雷敏感組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者年齡、性別、吸煙史和高血壓病史及高血壓病史陽(yáng)性率、FBG、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、PLT、PDW比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

表1 兩組患者觀察指標(biāo)比較

注：TIA=短暫性腦缺血發(fā)作，F(xiàn)BG=空腹血糖，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL=低密度脂蛋白，PLT=血小板計(jì)數(shù)，MPV=血小板平均體積，PCT=血小板壓積，PDW=血小板分布寬度；a為χ2值

2.2 兩組患者M(jìn)PV及其預(yù)測(cè)氯吡格雷抵抗的ROC曲線 兩組患者M(jìn)PV的箱式圖見(jiàn)圖1，MPV預(yù)測(cè)氯吡格雷抵抗的ROC曲線顯示，曲線下面積(AUC)為0.853〔95%CI(0.756，0.950),P<0.001〕。當(dāng)MPV=9.394 fl時(shí)，MPV預(yù)測(cè)氯吡格雷抵抗的靈敏度和特異度最佳，分別為84.96%和78.79%，見(jiàn)圖2。

圖1 兩組患者M(jìn)PV比較的箱式圖

圖2 MPV預(yù)測(cè)氯吡格雷抵抗的ROC曲線

2.3 多因素Logistic回歸分析 將MPV≤9.394 fl界定為MPV縮小，MPV>9.394 fl界定為MPV增大；TC以中位數(shù)為界分為高水平TC(>4.92 mmol/L)和低水平TC(≤4.92 mmol/L)。以飲酒史(無(wú)=0，有=1)、TIA(無(wú)=0，有=1)、TC(低水平TC=0，高水平TC=1)、MPV(MPV縮小=0，MPV增大=1)為自變量，以氯吡格雷抵抗(否=0，是=1)為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示有飲酒史、有TIA、高水平TC及MPV增大是缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其分別導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)度升高2.423、2.141、2.036、2.411倍(P<0.05，見(jiàn)表2)。

表2 缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗的多因素Logistic回歸分析

Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of clopidogrel resistance in patients with ischemic stroke

自變量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)飲酒史0 8850 094 5690 0072 423(1 133，3 968)TIA0 76130 124 3360 0092 141(2 045，3 352)TC0 71100 174 1090 0172 036(1 857，3 757)MPV0 8800 024 0070 0202 411(2 028，2 998)

3 討論

血小板是哺乳動(dòng)物血液中的重要組成成分，其在心腦血管疾病發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，大量研究表明，血小板是導(dǎo)致急性冠脈綜合征的重要始動(dòng)因素之一，因此，血小板異常升高被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素之一。腦卒中是目前引起中老年人死亡的重要心血管疾病，其發(fā)病率和病死率均呈明顯增高趨勢(shì)。缺血性腦卒中是一種閉塞性動(dòng)脈疾病，大量血小板聚集導(dǎo)致凝血、炎癥、血栓形成是引起血管閉塞的重要機(jī)制。因此，抗血小板藥物是治療缺血性腦卒中的代表性治療方案，常用的抗血小板藥物有三類：阿司匹林、血小板受體拮抗劑(如氯吡格雷、噻氯吡啶等)[8]及血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑(如阿昔單抗、替羅非班等)。各類藥物均具有優(yōu)勢(shì)，目前已證實(shí)阿司匹林及氯吡格雷可以明顯降低心源性休克、心肌梗死發(fā)病率[9-11]。

由于個(gè)體差異導(dǎo)致氯吡格雷治療缺血性腦卒中時(shí)臨床療效產(chǎn)生很大差異，表現(xiàn)為氯吡格雷抵抗或敏感。當(dāng)發(fā)生氯吡格雷抵抗時(shí)意味著氯吡格雷治療無(wú)效，因此早期發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗對(duì)預(yù)防血栓形成和臨床用藥具有重要意義。但如何盡早發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗是臨床一大難題，有學(xué)者認(rèn)為通過(guò)測(cè)量血小板聚集情況可以直接評(píng)估氯吡格雷抵抗，測(cè)量指標(biāo)包括血小板聚集率、血管舒張劑刺激磷酸蛋白等，但該類指標(biāo)因?qū)嶒?yàn)室操作復(fù)雜、成本較高、花費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)等缺陷而未得到普遍應(yīng)用[12-15]。

近年來(lái)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)MPV與血小板聚集率具有良好的相關(guān)性。臨床醫(yī)生通過(guò)血常規(guī)檢查可以準(zhǔn)確掌握患者M(jìn)PV變化情況，且血常規(guī)檢查成本低、耗時(shí)短，因此MPV的應(yīng)用潛力巨大[16-17]。為了進(jìn)一步探究缺血性腦卒中患者M(jìn)PV與氯吡格雷抵抗的關(guān)系，本研究納入了146例缺血性腦卒中患者，結(jié)果顯示，氯吡格雷抵抗組患者飲酒史、糖尿病病史陽(yáng)性率及TIA發(fā)生率、TC高于氯吡格雷敏感組，MPV大于氯吡格雷敏感組，PCT小于氯吡格雷敏感組，究其原因，有飲酒史、糖尿病病史、TIA是較為傳統(tǒng)的心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，可以不同程度地提高腦血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，而腦卒中亦是一種典型的心血管疾病。心血管疾病的臨床特點(diǎn)為血壓升高、血脂升高及血糖升高，且3者并存或單發(fā)。本研究結(jié)果顯示，氯吡格雷抵抗組患者M(jìn)PV大于氯吡格雷敏感組，MPV是血小板潛在活性標(biāo)志物，其體積越大越容易形成血栓[18-19]，從而加重缺血性腦卒中病情。因此，MPV作為缺血性腦卒中病情的評(píng)估指標(biāo)，可以反映藥物的臨床治療效果。

本研究繪制的ROC曲線結(jié)果顯示，MPV預(yù)測(cè)氯吡格雷抵抗的AUC為0.853〔95%CI(0.756，0.950)〕；當(dāng)MPV=9.394 fl時(shí)，MPV預(yù)測(cè)氯吡格雷抵抗的靈敏度和特異度最佳，分別為84.96%和78.79%。提示MPV對(duì)氯吡格雷抵抗的診斷價(jià)值較高。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，有飲酒史、TIA、高水平TC及MPV增大是氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以不同程度地提高氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)性。本研究結(jié)果進(jìn)一步提示，MPV預(yù)測(cè)缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗具有較高的臨床價(jià)值，不僅可以降低成本，且可以縮短等待時(shí)間。

綜上所述，檢測(cè)MPV可以較好地預(yù)測(cè)缺血性腦卒中患者是否出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，當(dāng)MPV>9.394 fl時(shí)患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)性升高。

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(本文編輯：謝武英)

Relationship between Clopidogrel Resistance and Mean Platelet Volume in Ischemic Stroke Patients

GONGXian.DepartmentofNeurology，theThirdHospitalofNanchang，Nanchang330009，China

Objective To explore the relationship between clopidogrel resistance and mean platelet volume(MPV)in ischemic stroke patients.Methods A total of 146 patients with ischemic stroke were selected in the Third Hospital of Nanchang from March 2012 to March 2014，and they were divided into A group(without clopidogrel resistance，n=113)and B group(with clopidogrel resistance，n=33)according to platelet aggregation rate before and after treatment.Self-made Information Collection Table of Stroke Patients was used to collect the patients′information，including age，gender，smoking history，drinking history，diabetes history，incidence of transient ischemic attack(TIA)，fasting blood glucose(FBG)，blood lipid，blood platelet count(PLT)，MPV，thrombocytocrit(PCT)，platelet distribution width(PDW)and so on.Multivariate Logistic regression analysis and ROC curve were used to analyze the relationship between clopidogrel resistance and MPV.Results The positive rates of drinking history and diabetes history，incidence of TIA，total cholesterol(TC)，MPV of B group were statistically significantly higher than those of A group，PCT of B group was statistically significantly lower than that of A group(P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis showed that，drinking history〔OR=2.423，95%CI(1.133，3.968)〕，TIA〔OR=2.141，95%CI(2.245，3.352)〕，high-level TC〔OR=2.036，95%CI(1.857，3.757)〕，increased MPV〔OR=2.411，95%CI(2.028，2.998)〕were risk factors of clopidogrel resistance(P<0.05).ROC curve showed that，area under the curve(AUC)of MPV in predicting clopidogrel resistance was 0.853〔95%CI(0.756，0.950)，P<0.001〕，and 9.394 fl was the best critical value，the sensitivity was 84.96%，the specificity was 78.79%.Conclusion MPV has certain predicting value on clopidogrel resistance in ischemic stroke patients，the onset risk of clopidogrel resistance significantly increased when MPV was over 9.394 fl.

Brain ischemia；Mean platelet volume；Clopidogrel

330009 江西省南昌市第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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R 743.31

A

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