大面積腦梗死患者發(fā)病早期腸黏膜屏障功能及全身炎癥反應(yīng)變化研究

劉海燕，王惠凌，姜源濤，王德超，石佳軍，李 強(qiáng)，金 鑫，張海靜

·論著·

大面積腦梗死患者發(fā)病早期腸黏膜屏障功能及全身炎癥反應(yīng)變化研究

劉海燕，王惠凌，姜源濤，王德超，石佳軍，李 強(qiáng)，金 鑫，張海靜

目的 研究大面積腦梗死患者發(fā)病早期腸黏膜屏障功能及全身炎癥反應(yīng)變化情況。方法 選擇2011年1月—2013年2月河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦梗死患者66例作為病例組，根據(jù)患者腦梗死情況分為大面積腦梗死組32例和一般梗死組34例；另選擇同期在河北大學(xué)附屬醫(yī)院體檢健康者30例作為對照組。檢測3組受試者血清二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸(D-LAC)、降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酐(Scr)水平，并對病例組患者進(jìn)行肺部感染評分(CPIS)及痰培養(yǎng)。結(jié)果 對照組與一般梗死組血清ALT、Scr、CRP、PCT、WBC、D-LAC及DAO水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；大面積梗死組患者血清ALT、CRP、PCT、WBC、D-LAC、DAO水平高于一般梗死組和對照組(P<0.05)。大面積梗死組CPIS及大腸埃希菌檢出率高于一般梗死組(P<0.05)。結(jié)論 大面積腦梗死發(fā)病早期會出現(xiàn)腸黏膜屏障功能損傷、全身炎癥反應(yīng)及腸源性感染，繼而造成臟器功能受損。

腦梗死；腸黏膜屏障；全身炎癥反應(yīng)綜合征

創(chuàng)傷性腦損傷及出血性腦卒中均可致腸黏膜屏障功能損傷[1-3]，導(dǎo)致腸源性感染、全身炎癥反應(yīng)及多臟器功能障礙綜合征發(fā)生率升高。但腦梗死是否存在相同情況呢?為此，本研究檢測了大面積腦梗死、一般腦梗死患者及體檢健康者血清D-乳酸(D-lactic，D-LAC)、二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及降鈣素原(PCT)水平，旨在探討大面積腦梗死患者發(fā)病早期腸黏膜屏障功能及全身炎癥反應(yīng)變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)顱腦CT和/或MRI檢查證實(shí)為腦梗死；就診時(shí)病程≤24 h；未進(jìn)行溶栓治療；完全性卒中；臨床神經(jīng)定位及影像學(xué)檢查均為大腦和/或大腦中動脈系統(tǒng)梗死；無外科手術(shù)治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)血壓<90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；住院時(shí)間<72 h；進(jìn)展性腦梗死；出現(xiàn)腦干梗死；有明顯原發(fā)感染病灶；原有胃腸道、肝腎及免疫系統(tǒng)疾病等。

1.2 一般資料 選擇2011年1月—2013年2月河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦梗死患者66例作為病例組，其中男37例，女29例；年齡 40～82歲，平均(63.7±10.8歲)。根據(jù)患者腦梗死情況分為大面積腦梗死組和一般梗死組，其中大面積梗死組32例，男17例，女15例；平均年齡(64.3±9.8)歲。一般梗死組34例，男20例，女14例；平均年齡(66.8±10.3)歲。另選擇同期在河北大學(xué)附屬醫(yī)院體檢健康者30例作為對照組，其中男16例，女14 例；年齡 42～76 歲，平均(62.2±7.6)歲；肝、腎功能正常，無胃腸道疾病及心腦血管疾病，無免疫系統(tǒng)疾病，且近期無創(chuàng)傷史。3組受試者年齡、性別間具有均衡性。

1.3 治療方法 病例組和對照組受試者均檢測肝功能指標(biāo)〔丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)〕、腎功能指標(biāo)〔肌酐(Scr)〕、WBC、CRP、PCT、D-LAC、DAO；病例組進(jìn)行臨床肺部感染評分(CPIS)及痰培養(yǎng)。具體方法如下：(1)采用日立7600全自動生化分析儀檢測受試者ALT、Scr及CRP水平；(2)應(yīng)用科華ST-360酶標(biāo)儀檢測D-LAC、DAO水平，試劑購自上海拜力公司；(3)應(yīng)用ABL77型血?dú)夥治鰞x對患者行動脈血?dú)夥治?，?jì)算氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)，并采用PuginJ[2]標(biāo)準(zhǔn)對臨床肺部感染情況進(jìn)行評分；(4)應(yīng)用Maglumi2000 PLUS全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定PCT；(5)入院72 h內(nèi)進(jìn)行痰培養(yǎng)；(6)采用血細(xì)胞分析法檢測WBC。

2 結(jié)果

2.1 肝腎功能指標(biāo)及CPIS 3組受試者血清ALT和Scr水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；其中大面積梗死組患者血清ALT和Scr水平高于對照組，CPIS高于一般梗死組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

Table 1 Comparison of liver and kidney function indicators and CPIS among 3 groups

組別例數(shù)ALT(U/L)Scr(mmol/L)CPIS(分)對照組3015 31±2 96Δ46 86±3 68-一般梗死組3416 13±1 22Δ51 41±2 633 12±2 61Δ大面積梗死組3220 45±5 91 52 95±4 624 82±1 67 F(t)值16 20022 3903 170?P值0 0000 0000 003

注：與大面積梗死組比較,ΔP<0.05；*為t值；ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，Scr=肌酐，CPIS=臨床肺部感染評分

2.2 全身炎癥反應(yīng)及腸黏膜屏障功能指標(biāo) 3組受試者血清CRP、PCT、WBC、D-LAC及DAO水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中大面積梗死組患者上述指標(biāo)均高于一般梗死組和對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；一般梗死組和對照組上述指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。一般腦梗死組患者大腸埃希菌檢出率為5.9%(2/34)，低于大面積梗死組的31.2%(10/32)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.810，P<0.01)。

Table 2 Comparison of the index of inflammation and intestinal mucosal barrier function among 3 groups

組別例數(shù)CRP(mg/L)PCT(μg/L)WBC(×109/L)D-LAC(mmol/L)DAO(μg/L)對照組305 23±2 59Δ0 19±0 27Δ5 12±3 25Δ29 52±8 31Δ718 90±58 67Δ一般梗死組346 26±4 87Δ0 22±0 31Δ5 96±3 19Δ32 25±7 25Δ747 00±88 92Δ大面積梗死組3222 99±3 531 16±1 4912 19±3 9358 02±8 042145 86±321 12F值216 14012 19039 2956 64247 421P值0 0000 0000 0000 0000 000

注：與大面積梗死組比較,ΔP<0.05；CRP=C反應(yīng)蛋白，PCT=降鈣素原，WBC=白細(xì)胞計(jì)數(shù)，D-LAC=D-乳酸，DAO=二胺氧化酶

3 討論

腸道細(xì)菌特有的代謝產(chǎn)物之一是D-LAC，腸道因缺血損傷后，腸道細(xì)菌可以產(chǎn)生大量D-LAC，導(dǎo)致黏膜受損，且D-LAC易吸收入血[4]；另外，小腸黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)存在一種高活性細(xì)胞內(nèi)酶——DAO，DAO在腸黏膜上皮細(xì)胞損傷后釋放增加，且進(jìn)入腸細(xì)胞間隙、淋巴管和血液，導(dǎo)致血清DAO水平升高[5]。因此，D-LAC與DAO是檢測腸黏膜屏障功能較可靠的指標(biāo)。當(dāng)機(jī)體發(fā)生全身炎癥反應(yīng)時(shí)，出現(xiàn)體溫、WBC、CRP及PCT水平升高，PCT是一種無激素活性糖蛋白，是降鈣素的前體物質(zhì)，近年來其已作為全身炎癥反應(yīng)中鑒別細(xì)菌感染與非細(xì)菌感染的主要指標(biāo)。

胃腸黏膜屏障功能對危重疾病的發(fā)展轉(zhuǎn)歸有重要影響，胃腸道不僅能消化、吸收營養(yǎng)物質(zhì)為機(jī)體提供能量來源，其也是機(jī)體細(xì)菌和毒素最大的儲存庫；但危重疾病患者疾病嚴(yán)重程度能很大程度地影響胃腸黏膜屏障功能，且二者相互影響、互為因果。腸黏膜屏障損傷后腸黏膜通透性增加，腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素通過受損黏膜發(fā)生移位[6-7]，細(xì)菌、內(nèi)毒素進(jìn)入血液系統(tǒng)使機(jī)體發(fā)生一系列變化：(1)體溫升高、WBC升高或降低、血小板計(jì)數(shù)降低；(2)內(nèi)毒素?fù)p害肝臟引起糖代謝紊亂及酶學(xué)蛋白代謝改變；(3)凝血、纖溶系統(tǒng)激活出現(xiàn)出血傾向或彌漫性血管內(nèi)凝血；(4)補(bǔ)體激活導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生內(nèi)毒素休克[8-10]及多臟器功能障礙。

大面積腦梗死是神經(jīng)科急危重癥，其致殘率和病死率極高，但大多數(shù)患者死于梗死后并發(fā)癥而非疾病本身。有研究表明，急性腦卒中后并發(fā)多臟器功能障礙患者的病死率高達(dá)76.3%[11]。腦卒中發(fā)生后，機(jī)體為了保障心腦等重要臟器血液供應(yīng)，內(nèi)臟血管收縮，進(jìn)而引起胃腸道、肝臟等內(nèi)臟器官缺血，出現(xiàn)腸黏膜損傷，隨之腸黏膜通透性發(fā)生改變。臨床研究表明，重癥腦卒中患者出現(xiàn)肢體癱瘓、意識障礙、吞咽困難時(shí)，大部分患者很快出現(xiàn)發(fā)熱、痰量增多、WBC增高、鱟試驗(yàn)陽性、CRP和/或PCT水平明顯升高，提示機(jī)體發(fā)生內(nèi)毒素血癥和/或急性炎性反應(yīng)綜合征。

本研究結(jié)果顯示，大面積腦梗死組患者發(fā)病早期CPIS高于一般梗死組，即出現(xiàn)發(fā)熱、WBC升高、氣管分泌物明顯增多等情況，同時(shí)血清CRP也明顯升高，提示大面積腦梗死患者早期發(fā)生了全身炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，大面積梗死組患者血清D-LAC、DAO、CRP及PCT水平高于對照組及一般梗死組，而一般梗死組與對照組間無差別。以上結(jié)果提示，大面積腦梗死患者在疾病發(fā)生24 h內(nèi)即發(fā)生腸黏膜屏障功能損傷，引起全身炎癥反應(yīng)，且并發(fā)細(xì)菌感染，由于患者血清D-LAC、DAO水平明顯升高，故提示可能繼發(fā)腸源性感染。因此，建議大面積腦梗死患者應(yīng)早期應(yīng)用抗生素。王惠凌等[12]對早發(fā)性卒中相關(guān)性肺炎(early-onset pneumonia，EOP)致病菌的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，以大腸埃希菌為主的革蘭陰性腸桿菌占76.67%，EOP主要病因是自身腸源性細(xì)菌感染。因此，對重癥卒中患者主要針對革蘭陰性桿菌應(yīng)用抗生素；除此之外，還應(yīng)盡早保護(hù)腸道功能，盡早飲食，保證腸黏膜能量供應(yīng)。

綜上所述，大面積腦梗死患者發(fā)病早期會出現(xiàn)腸黏膜屏障功能損傷、全身炎癥反應(yīng)及腸源性感染，繼而造成臟器功能受損。

本文鏈接

腸黏膜屏障功能的血液檢測指標(biāo)主要包括內(nèi)毒素、D-乳酸及二胺氧化酶(DAO)等。內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈循環(huán)代謝，門靜脈血內(nèi)毒素水平可準(zhǔn)確、可靠地反映腸黏膜通透性變化，但因其檢測不便而多用于動物實(shí)驗(yàn)及部分需接受特殊手術(shù)患者。外周血內(nèi)毒素水平僅可在一定程度上反映腸黏膜通透性改變，準(zhǔn)確性較差，因此，臨床常通過檢測D-乳酸及DAO來反映腸黏膜屏障功能。

[1]郎宇璜，李文綱，周超.不同程度創(chuàng)傷性腦損傷后腸黏膜屏障功能的變化[J].創(chuàng)傷外科雜志,2011，13(6)：536-539.

[2]王德超，蘇立凱，王惠凌.蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腸黏膜屏障的改變[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2013,26(5)：381-382.

[3]王惠凌，王強(qiáng)，李燁.不同部位腦出血患者腸黏膜屏障功能變化研究[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2013,21(6)：432-434.

[4]de Oliveira EP，Burini RC.The impact of physical exercise on the gastrointestinal tract[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2009，12(5)：533-538.

[5]Peters HP，De Vries WR，Vanberge-Henegouwen GP，et al.Potential benefits and hazards of physical activity and exercise on the gastrointestinal tract[J].Gut，2001，48(3)：435-439.

[6]Mesejo A，Juan M，Garcia-Simon MD.Enter access and intestinal function assessment in the critically ill patient[J].Nutr Hosp，2007，22(suppl 2)：37-49.

[7]Fouts DE，Torralba M，Nelson KE，et al.Bacterial translocation and changes in the intestinal microbiome in mouse models ofliver disease[J].J Hepatol，2012，56(6)：1283-1292.

[8]Pathan N，Burmester M，Adamovic T，et al.Intestinal injury and endotoxemia in children undergoing surgery for congenital heart disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，184(11)：1261-1269.

[9]蔣力生，陳鵬.膿毒癥與內(nèi)毒素血癥的治療現(xiàn)狀與展望[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2004，11(6)：551-553.

[10]Karima R.The molecular pathogenesis of endotoxic shock and organ failure[J].Mol Med Today，1999，5(3)：123-132.

[11]段秀梅.腦源性MOF 38例臨床分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2012,14(22)：47.

[12]王惠凌，李同凱，王德超，等.美洛西林鈉與頭孢哌酮舒巴坦治療早發(fā)性卒中相關(guān)性肺炎臨床觀察[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2013，21(6)：264-267.

(本文編輯：謝武英)

Early Changes of Intestinal Mucosal Barrier Function and Systemic Inflammatory Reactions of Patients with Large-area Cerebral Infarction

LIUHai-yan，WANGHui-ling，JIANGYuan-tao，etal.ICUDepartmentofNeurology，theAffiliatedHospitalofHebeiUniversity,Baoding071000，China

Objective To investigate the early changes of intestinal mucosal barrier function and systemic inflammatory reactions of patients with large-area cerebral infarction.Methods A total of 66 patients with cerebral infarction were selected as case group in the Affiliated Hospital of Hebei University from January 2011 to February 2013，and they were divided into subgroups A(with large-area cerebral infarction，n=32)and B(with normal area of cerebral infarction，n=34)according to cerebral infarction area.a total of healthy cases were selected as control group at the same time.Serum levels of diamine oxidase(DAO)，D-lactic acid(D-LAC)，PCT，CRP，WBC，ALT，Scr of the three groups were detected，and pulmonary infection score(CPIS) and bacterial cultures of sputamentum of case group were observed.Results No statistically significant differences of serum levels of DAO，D-LAC，PCT，CRP，WBC，ALT，Scr was found between control group and B subgroup(P>0.05)；serum levels of DAO，D-LAC，PCT，CRP，WBC，ALT of A subgroup were higher than those of control group and B subgroup(P<0.05).CPIS and detection rate of A subgroup were higher than those of B subgroup(P<0.05).Conclusion Patients with large-area cerebral infarction often appear damage of intestinal mucosal barrier function，systemic inflammatory reactions and intestinal infection，which may lead to organ function damage.

Brain infarction；Intestinal mucosal barrier；Systemic inflammatory response syndrome

071000河北省保定市，河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科監(jiān)護(hù)室

王惠凌，071000河北省保定市，河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科監(jiān)護(hù)室；E-mail：bdsjj2008@163.com

R 743.34

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.02.009

2014-11-18；

2015-02-10)

劉海燕，王惠凌，姜源濤，等.大面積腦梗死患者發(fā)病早期腸黏膜屏障功能及全身炎癥反應(yīng)變化研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23(2)：28-30.[www.syxnf.net]

Liu HY，Wang HL，Jiang YT，et al.Early changes of intestinal mucosal barrier function and systemic inflammatory reactions of patients with large-area cerebral infarction[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(2)：28-30.