通絡(luò)益腎方聯(lián)合坎地沙坦治療糖尿病腎病臨床研究

劉嶸

咸寧市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 咸寧 435200

通絡(luò)益腎方聯(lián)合坎地沙坦治療糖尿病腎病臨床研究

劉嶸

咸寧市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 咸寧 435200

目的：觀察通絡(luò)益腎方聯(lián)合坎地沙坦治療糖尿病腎病（DN）的臨床療效。方法：選擇本院2011年1月～2013年7月收治的108例DN患者為研究對(duì)象，隨機(jī)單盲分為觀察組56例和對(duì)照組52例，2組積極控制血糖、血壓，對(duì)照組口服坎地沙坦，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服自擬通絡(luò)益腎方，均4周為1療程，服藥2療程。對(duì)比2組腎功能、尿微量蛋白和中醫(yī)證候積分變化。結(jié)果：治療2療程后，2組患者血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、尿微量蛋白排泄率（UAER）、尿微量白蛋白（mALB）均較治療前大幅下降（P＜0.05），觀察組治療后腎功能各指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療2療程后，2組浮腫、疲倦乏力等證候呈不同程度改善；觀察組治療后中醫(yī)證候積分顯著低于對(duì)照組水平（P＜0.05）。觀察組患者7例（12.5%）主訴服湯劑后出現(xiàn)一過性腹脹現(xiàn)象，均能耐受，其余病例未見明顯不良反應(yīng)；所有病例服藥期間均例行肝功監(jiān)測(cè)，未見肝功能異常。結(jié)論：通絡(luò)益腎方聯(lián)合坎地沙坦治療DN能顯著延緩腎功損害，減輕中醫(yī)證候；中西醫(yī)結(jié)合治療DN臨床療效明顯。

2型糖尿病；糖尿病腎??；通絡(luò)益腎方；坎地沙坦

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是指因糖尿病微血管病變導(dǎo)致腎小球硬化的一種腎臟疾病，又稱糖尿病腎小球硬化癥，這是引起終末期腎病和糖尿病患者死亡的主要原因之一，延緩腎實(shí)質(zhì)及功能損害是DN的主要防治目標(biāo)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）尤其是其主要活性成分血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）與DN的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。為此，西醫(yī)常采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶酶抑制劑（ACEI）或AngⅡ受體拮抗劑（ARB）類藥物延緩腎臟損害。近年來，絡(luò)病學(xué)理論在DN的發(fā)病機(jī)制中的作用逐步得以確立［1］，筆者結(jié)合中醫(yī)藥在治療腎病方面的獨(dú)特功效，自擬通絡(luò)益腎方劑聯(lián)合ARB類藥物治療DN，并對(duì)其療效進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。

1　臨床資料

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿?。═2DM）患者明確診斷，且血肌酐（SCr）＞133 μmol/L、尿素氮（BUN）＞7.8 mmol/L、尿微量蛋白排泄率（UAER）＞30 mg/24 h，Mogensen分期Ⅲ～Ⅳ期，入組前14天未服用ACEI或AngⅡ類藥物，簽訂治療隨訪協(xié)議。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《內(nèi)科學(xué)》［2］標(biāo)準(zhǔn)?；颊呷朐憾喟槊嫔S、全身水腫或雙下肢浮腫、舌淡或胖、舌苔白或黃膩、脈象弱等癥，主訴腰膝酸軟，小便渾濁。DN中醫(yī)辨證分型參照《消渴?。ㄌ悄虿。┲嗅t(yī)分期辨證與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》［3］。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)肝功能不全（高于正常值上限1.5倍者），冠心病、心衰、腫瘤患者、妊娠或哺乳期婦女、因其他腎臟疾病所致尿蛋白異常者及出院后失訪者。

1.3一般資料研究入選本院2011年1月—2013年7月收治的108例DN患者。男51例，女57例；年齡45～63歲，平均（54.8±6.3）歲。患者入組后根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表單盲分為觀察組56例與對(duì)照組52例。觀察組男29例，女27例；年齡（55.3±6.2）歲；病程（8.8±2.6）年；空腹血糖（FBG）（9.8±2.4）mmol/L；Mogensen分期Ⅲ期38例，Ⅳ期18例；糖尿病中醫(yī)辨證分型血瘀阻滯20例，脾腎氣虛15例，陰虛燥熱12例，氣陰兩虛9例；合并高血壓34例。對(duì)照組男22例，女30例；年齡（54.1±5.7）歲；病程（9.3±2.3）年；FBG（9.5±2.1）mmol/L；Mogensen分期Ⅲ期33例，Ⅳ期19例；糖尿病中醫(yī)辨證分型血瘀阻滯16例，脾腎氣虛13例，陰虛燥熱11例，氣陰兩虛12例；合并高血壓29例。2組一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2　治療方法

入組患者治療方案均獲得本人知情同意并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。108例患者均予健康指導(dǎo)，進(jìn)行常規(guī)飲食控制與適量運(yùn)動(dòng)，穩(wěn)定血壓水平，F(xiàn)BG控制在7.0 mmol/L以下，餐后2 h血糖（P2hBG）控制在11.0 mmol/L以下。

2.1對(duì)照組在此基礎(chǔ)上口服坎地沙坦（每片4 mg，重慶圣華曦藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030771），每次1片，每天1次，4周為1療程，連服2療程。

2.2觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服自擬通絡(luò)益腎方，處方：生地黃、黃芪、芡實(shí)各30 g，山茱萸、山藥、澤瀉、茯苓、葛根、沙苑子、川牛膝各15 g，酒大黃、桃仁各10 g，炮附子、水蛭各6 g。脾虛者加生白術(shù)60 g，血瘀者加赤芍30 g，陰虛燥熱者加生石膏15g，氣陰兩虛則加白術(shù)、生石膏各30 g。每天1劑，早晚2次餐前水煎取汁口服，每次200 mL，療程同對(duì)照組。

治療期間記錄2組藥物不良反應(yīng)。

3　觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1觀察指標(biāo)腎功能及尿蛋白：采用Roche Cobas MIRA Plus全自動(dòng)生化分析儀（試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司）測(cè)定入組前及治療2療程后BUN、SCr及尿微量白蛋白（mALB）含量；采用BN-Ⅱ型全自動(dòng)特種蛋白分析儀檢測(cè)患者UAER（免疫散射比濁法）。臨床證候積分參照《中藥新藥的臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［4］，取多食易饑、口渴多飲、眼瞼或雙下肢浮腫、五心煩熱、倦怠乏力、肢體麻木、咽干口燥、氣短懶言、疼痛等8個(gè)證候評(píng)價(jià)中醫(yī)臨床療效，各證候按無、輕、中、重分別賦值0、2、4、6分，證候積分總分48分，以總積分評(píng)判患者治療前后中醫(yī)證候變化情況。

3.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均經(jīng)Epidata軟件進(jìn)行二次錄入建庫，采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。定量數(shù)據(jù)采用±s）表示，組間與治療前后定量數(shù)據(jù)的比較采用u檢驗(yàn)，各類構(gòu)成比數(shù)據(jù)的比較采用χ2檢驗(yàn)。

4　治療結(jié)果

4.12組治療前后腎功能指標(biāo)變化比較見表1。治療2療程后，2組患者SCr、BUN、mALB、UAER均較治療前大幅下降（P＜0.05），觀察組治療后腎功能各指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

4.22組中醫(yī)證候積分變化比較見表2。治療2療程后，2組浮腫、疲倦乏力等證候呈不同程度改善（P＜0.05）；觀察組治療后中醫(yī)證候積分顯著低于對(duì)照組水平（P＜0.05）。

4.3不良反應(yīng)觀察組患者7例（12.5%）主訴服湯劑后出現(xiàn)一過性腹脹現(xiàn)象，均能耐受，其余病例未見明顯不良反應(yīng)；所有病例服藥期間均未見肝功能異常。

5　討論

DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為高血糖產(chǎn)生的糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）具有自由基特性，主要病理變化為：腎皮質(zhì)過氧化應(yīng)激致使腎小球?yàn)V過屏障足細(xì)胞受損與基底膜的裸露，腎小球組織形態(tài)學(xué)發(fā)生變化引起蛋白尿的產(chǎn)生［5］。RAAS系統(tǒng)中的AngⅡ在升高血壓的同時(shí)使腎小球出球小動(dòng)脈收縮超過入球小動(dòng)脈，升高球內(nèi)壓力，提高了腎小球囊內(nèi)跨膜壓，使得蛋白濾過增加；同時(shí)AngⅡ是一種生長(zhǎng)因子和促纖維化因子，促進(jìn)多種細(xì)胞因子生成、細(xì)胞增殖肥大和基質(zhì)蛋白的積聚，作用于腎小球、小管及間質(zhì)等部位，加速腎小球纖維化與腎功能破壞［6］。故，西醫(yī)主張DN的常規(guī)治療方案是在低蛋白飲食并控制血糖、血壓基礎(chǔ)上，降低腎小球囊內(nèi)壓并實(shí)施抗炎等綜合治療［7］。當(dāng)DM患者出現(xiàn)蛋白尿時(shí)，常使用ACEI和ARB類藥物保護(hù)腎臟［8］。

ACEI和ARB類藥物中，ARB的作用效果不會(huì)被非ACEI依賴的AngⅡ的產(chǎn)生所抵消，對(duì)循環(huán)中任何來源的AngⅡ的阻斷作用更為徹底［9］，故筆者在用藥時(shí)選擇坎地沙坦。該藥可阻斷AngⅡ并與出球小動(dòng)脈壁上血管緊張素受體AT1結(jié)合，擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，改變腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)，降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓；同時(shí)可增加硫酸類肝素樣物質(zhì)的合成，恢復(fù)電荷屏障，降低腎小球?yàn)V過膜的通透性，減少蛋白尿［10］。此外，近年研究表明，坎地沙坦能提高足細(xì)胞裂孔膜上跨膜蛋白Nerphrin、Podocin及CD2AP的表達(dá)水平，維持足突裂孔膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性，逆轉(zhuǎn)足細(xì)胞損傷，減少蛋白排泄，延緩DN的發(fā)展［11］。本研究對(duì)照組患者口服坎地沙坦2療程后，SCr、BUN、mALB、UAER較治療前大幅下降，也充分印證坎地沙坦在DN中的確切療效。

中醫(yī)學(xué)雖無DN名詞，但仍可將其歸屬于消渴、水腫、尿濁、勞淋、關(guān)格、血瘀范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“消渴起于中焦”“脾主運(yùn)化，主升發(fā)”“氣能帥血”。中醫(yī)絡(luò)病學(xué)說認(rèn)為DN病機(jī)多為消渴日久，脾氣不升，氣化無力而不能助血，最終致血行受阻出現(xiàn)血瘀，津凝痰聚阻塞腎絡(luò)而致病。早期主要以氣陰不足、脾腎兩虛為主，交互為患，久則出現(xiàn)痰、瘀病理產(chǎn)物，毒損腎絡(luò)，最終致使絡(luò)脈瘀塞、水濕不化、痰濁內(nèi)蘊(yùn)，水液潴留，纏綿不愈［12］。故血瘀貫穿于DN病程的始終，毒損腎絡(luò)為消渴腎病的發(fā)病關(guān)鍵［13］。對(duì)DN當(dāng)以活血化瘀，活瘀通絡(luò)、泄?jié)崂麧?、利水消腫為治則［14］。近年來，在絡(luò)病學(xué)說理論指導(dǎo)下，通絡(luò)益腎療法治療DN獲得長(zhǎng)足進(jìn)展。董正華等［15～16］大鼠DN造模實(shí)驗(yàn)表明，通絡(luò)益腎滋陰療法（組方：桃仁、生地黃、山茱萸、山藥、酒大黃、太子參、澤瀉、茯苓、牡丹皮、水蛭）可通過抑制大鼠腎組織中α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的陽性表達(dá)，提高腎小管上皮細(xì)胞組織角蛋白18（CK-18）表達(dá)，延緩腎小管間質(zhì)纖維化；試驗(yàn)大鼠的FBG、24hmALB、BUN、SCr顯著降低。許文東等［17］在阿托伐他汀治療DN基礎(chǔ)上加用益氣通絡(luò)湯（組方：黃芪、三七、丹參、黃精、地龍、當(dāng)歸、川穹、桃仁、水蛭），治療組36例患者服藥2周后24hmALB、BUN、SCr顯著低于對(duì)照組水平（P＜0.05）。

基于上述“絡(luò)以通為用”臨床實(shí)踐，筆者自擬通絡(luò)益腎方治療DN。方中生地黃性涼、味苦酸，有養(yǎng)陰潤(rùn)燥生津功效；水蛭性平味苦，有破血逐瘀功效，擴(kuò)張腎臟外周血管，改善局部微循環(huán)；桃仁性平味苦甘，有活血祛瘀功效；上述三味組方滋腎逐瘀，攻補(bǔ)兼施，用作君藥。山茱萸性溫味酸，滋補(bǔ)肝腎、澀精固脫，既能補(bǔ)陰又能補(bǔ)陽；山藥性平味甘，功能健脾補(bǔ)肺、益腎固精；酒大黃性寒味苦，逐瘀通經(jīng)，瀉下攻積。上述三味藥物補(bǔ)虛為主，兼以破瘀，共為臣藥。黃芪味甘性溫，補(bǔ)氣升陽，生津止渴，提取物黃酮類化合物是天然抗氧化劑，能抑制脂質(zhì)過氧化，并調(diào)節(jié)血糖；澤瀉性寒味甘，茯苓性平味甘，二者共奏健脾利濕、調(diào)理氣機(jī)、利水泄?jié)峁πВ桓鸶詻鑫陡?，生津、活血：芡?shí)性平味甘，益腎固精、補(bǔ)脾祛濕；炮附子性熱味辛，溫補(bǔ)腎陽、溫里逐寒；沙苑子性溫、味甘，溫補(bǔ)肝腎、固精縮尿。川牛膝性平味苦，補(bǔ)益肝腎、逐瘀通經(jīng)，引藥下行入腎經(jīng)。加味中赤芍內(nèi)具備抗凝及增加纖溶酶活性的功效，生石膏清熱瀉火，白術(shù)健脾溫陽，利濕消腫。諸方合用，共奏活血通絡(luò)、健脾益腎、祛瘀泄?jié)嶂πА１狙芯繛橥怀鐾ńj(luò)益腎療法功效，進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果表明服藥2療程后觀察組SCr、BUN、mALB、UAER均顯著低于對(duì)照組水平，治療后中醫(yī)證候積分也明顯低于對(duì)照組水平，提示通絡(luò)益腎方在DN治療中效果明顯。同時(shí)，觀察組中僅有小部分患者服湯劑后出現(xiàn)一過性腹脹而未見其他藥物不良反應(yīng)，表明該方具有較高的臨床安全性。

綜上所述，通絡(luò)益腎方治療DN表現(xiàn)出較大的優(yōu)勢(shì)，DN患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合服用通絡(luò)益腎方與西藥坎地沙坦可顯著延緩腎功損害，減輕中醫(yī)證候，臨床安全性較高；從而也進(jìn)一步肯定中西醫(yī)結(jié)合治療DN的臨床療效。

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（責(zé)任編輯：駱歡歡）

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0256-7415（2015）03-0089-02

10.13457/j.cnki.jncm.2015.03.043

2014-09-15

劉嶸（1975-），女，主治醫(yī)師，研究方向：糖尿病腎病。