SDF-1/CXCR4在神經系統(tǒng)疾病中的作用

楊翊梅綜述，湯永紅審校

（南華大學附屬第二醫(yī)院神經內科，湖南衡陽421001）

SDF-1/CXCR4在神經系統(tǒng)疾病中的作用

楊翊梅綜述，湯永紅審校

（南華大學附屬第二醫(yī)院神經內科，湖南衡陽421001）

神經系統(tǒng)； 腫瘤； 受體，趨化因子； 神經變性疾?。?綜述

基質細胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor 1，SDF-1）是由骨髓基質細胞產生的趨化因子，也是炎性反應中的小趨化因子，為CXC家族成員。SDF-1與其特異性受體CXC趨化因子受體4（CXCR4）構成SDF-1/ CXCR4軸。SDF-1最初是從鼠骨髓干細胞分泌的細胞因子中分離出來的。SDF-1屬于旁分泌家族，通常由炎癥刺激后分泌，但是SDF-1可由基質細胞不斷地誘導產生[1]。SDF-1基因位于人類10號染色體上，而其他趨化因子成員位于7號及14號染色體上。作為SDF-1受體，CXCR4由352個氨基酸組成，并且有高度的保守性。其由7個α-螺旋組成交錯于細胞表面，1個N端胞外趨化因子結構域，3個細胞內環(huán)，3個細胞外環(huán)，以及1個延伸至細胞質的C端[2]。SDF-1在大腦、心臟、肝臟、肺臟、胸腺及腎臟中廣泛表達[3-5]，在人類免疫缺陷病毒（HIV）治療中，其可通過與HIV-1的gp120競爭結合CXCR4，從而為治療HIV提供了新的治療靶點[6]。此外，既往許多研究也證明，SDF-1在胚胎生長、腫瘤轉移、免疫及循環(huán)系統(tǒng)的發(fā)展及修復中有重要作用。此外，SDF-1可在神經發(fā)展階段負責細胞的遷移和分化，包括在病理生理過程及神經系統(tǒng)紊亂中[7]。

SDF-1與其特定受體CXCR4結合形成二聚體后，改變空間構象，活化與其相偶聯的多種機制激活多種信號傳導通路，如激活鈣流、激活黏著斑元件，如銜接蛋白、黏著斑激酶等；激活絲裂酶原活化蛋白激酶途徑；激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/核因子-κB（NF-κB）途徑；激活JAK/STAT途徑；從而發(fā)揮其生物學功能。

SDF-1/CXCR4常被運用于研究腫瘤的發(fā)生，SDF-1/ CXCR4生物學軸在多種腫瘤的生長、播散、器官特異性轉移、血管新生及腫瘤免疫抑制中發(fā)揮著重要作用[8]。人們至少在23種來自上皮組織、間葉組織、造血系統(tǒng)的惡性腫瘤組織和細胞系中檢測到CXCR4的表達[9]。此外，SDF-1/CXCR4在心肌梗死病理生理過程中[10]，在介導造血干/祖細胞的動員與歸巢[11]中均發(fā)揮重要作用。SDF-1/CXCR4在多種疾病的發(fā)病機制、診斷依據及治療中的研究，及其所發(fā)揮的病理生理作用，已經獲得了許多有價值的結論。

趨化因子在神經系統(tǒng)生理過程中發(fā)揮了重要作用，包括神經元遷移、細胞增殖、突觸活動及調節(jié)神經炎性反應。SDF-1/CXCR4除了能趨化免疫細胞以外，還對神經祖細胞的遷移及增殖有關。本文對SDF-1/CXCR4在神經系統(tǒng)相關疾病中的作用作一綜述。

1 SDF-1/CXCR4與神經系統(tǒng)腫瘤

神經系統(tǒng)腫瘤是全世界致死率較高的一種腫瘤，顱內腫瘤中膠質母細胞瘤的惡性程度最高，其在侵犯其他組織時，趨化因子高表達[12]。有報道證明，SDF-1及其受體CXCR4、CXCR7均是評估不同種類大腦腫瘤預后的重要因素，如神經膠質瘤、腦膜瘤[13]。SDF-1還可趨化在高級神經膠質瘤中廣泛存在的腫瘤相關巨噬細胞[14]，SDF-1/CXCR4軸可上調在腫瘤細胞中引起血管再生的IL-8[15]，IL-8在膠質母細胞瘤中也可調節(jié)血管再生[16]。Teicher等[17]發(fā)現，腦腫瘤組織中高表達的CXCR4使其相對于癌旁組織更具侵襲性，這也是越來越多的人研究各腫瘤組織中SDF-1/CXCR4軸以尋求新的治療方法的原因。上皮細胞間葉化為一些癌癥的主要歸類方法[18-19]，也是腫瘤的進展形式，包括入侵及轉移[20]。許多受體絡氨酸酶導致上皮細胞間葉化，從而導致更具侵襲力的腫瘤類型[21-22]?；谝陨蠄蟮溃掀ぜ毎g葉化在腫瘤及其轉移的治療中有非同一般的意義[23-24]。已有研究發(fā)現，CXCR4可通過PI3K/AKT及ERK路徑促進上皮細胞間質轉化，也提示其在神經膠質瘤的進展中有重要意義。CXCR4的表達水平與神經膠質瘤的彌漫滲透性及侵襲性有很大的聯系。使用CXCR4拮抗劑AMD3100后，可阻斷小鼠惡性膠質瘤的血管再生[23]。SDF-1/CXCR4可支持惡性膠質細胞瘤的侵襲及腫瘤干細胞的存活，可直接干預膠質細胞瘤的腫瘤干細胞功能，特別是在存活與自我更新2個方面。目前，放射治療法是神經膠質瘤的主要治療方法，盡管可以通過新技術提高輻射劑量，但是腫瘤還是容易復發(fā)，使首診后2年內致死率達75%。因為大部分腫瘤的復發(fā)都位于放射治療部位，所以任何能提高放射后原位腫瘤的局部控制方法均有可能提高神經膠質瘤的治愈性。放射治療后腫瘤的血管重建與許多通路有關，包括SDF-1/CXCR4。而用CXCR4的拮抗劑AMD3100抑制SDF-1/CXCR4通路也為抑制放射后腫瘤的發(fā)展提供治療靶點?；谝陨锨闆r，研究CXCR4拮抗劑可作為影響膠質瘤及其他過表達趨化因子腫瘤的腫瘤干細胞的重要工具。

2 SDF-1/CXCR4與損傷

腦血管意外是一種高致殘率的疾病，現今并無有效的治療方法，近20年來，許多科學家均在尋找腦保護的藥物來抑制腦缺血后細胞的死亡，但并未成功。目前的治療研究主要集中于通過內源性及外源性的神經干細胞來刺激神經細胞的再生。而大量的干細胞在注射過程中可因為機械損傷而死亡，目的組織細胞微環(huán)境也對干細胞有損害。骨髓間充質干細胞在細胞移植治療中越來越受到關注，其能分化為各種細胞，發(fā)揮免疫及分泌等功能。骨髓間充質干細胞之所以能遷移至病理組織，也是因為趨化因子的作用。在這些信號通路中，SDF-1是主要的信號因子，其主要由缺血組織產生，對骨髓間充質干細胞有很強的趨化作用。此外，SDF-1及其受體CXCR4可以觸發(fā)骨髓間充質干細胞促存活和歸巢的反應。SDF-1可調節(jié)生長因素誘導神經干細胞的自我更新[2]，SDF-1/CXCR4軸在促進神經元遷移、促進血管生成、保護神經細胞等作用已經得到相關研究證實[25-27]。Zendedel等[26]在體外趨化實驗研究證明不同濃度的SDF-1對神經干細胞遷移的影響不同。新生血管的增加，為腦缺血修復提供了更好的血液環(huán)境，有利于腦缺血的組織修復和神經再生。SDF-1還能通過抑制其凋亡來促進神經元的存活。腦缺血損傷后會引起神經元的壞死和凋亡，同時釋放一些毒性物質，使神經干細胞生存的微環(huán)境遭到破壞，從而細胞生存率下降，而改變細胞生存的微環(huán)境也就在腦缺血損傷修復中具有重要作用。細胞凋亡涉及一系列基因的作用，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因（如c-myc）、抑癌基因（如p53）等。

3 SDF-1/CXCR4與神經變性疾病

阿爾茨海默病是最常見隨著年齡的增加而發(fā)病率升高的癡呆，可造成因記憶力下降及認知功能下降所致的失語癥、失用癥和失認癥。目前，這種神經紊亂疾病的神經生物學機制并不明確，但已經發(fā)現了典型的病理改變，β淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白的累積被視為是病理過程發(fā)展的表現。在對阿爾茨海默病發(fā)病機制的研究中，許多人在探究是先出現血管功能紊亂還是神經元退化，Stanimirovic等[28]報道認為神經血管單元紊亂是神經病理及臨床神經系統(tǒng)變化的出發(fā)點。血管功能的紊亂可導致血腦屏障通透性的上升、腦組織水腫，從而引起神經細胞功能紊亂及退化。SDF-1目前已被公認為可調節(jié)神經元興奮性及突觸的傳導，SDF-1不僅能通過增強5-羥色胺神經元的γ-氨基丁酸（GABA）及谷氨酸的活性，還可增強神經元干細胞的增殖及遷移。而這些機制的損害也被證實與神經紊亂疾病有關。Aβ和Tau蛋白破壞血腦屏障結構，增加內皮細胞通透性，導致血液與腦脊液物質的交換[29]。而血腦屏障功能紊亂又能使淀粉樣蛋白及其他有毒物質進入大腦，使細胞、組織更易受損[30]。因此，阿爾茨海默病患者的血腦屏障通透性增加可以解釋為何健康人與患者顱內生長因子含量不同。SDF-1有助于炎癥介導的血腦屏障的通透性增加[31]。SDF-1可誘導淋巴細胞進入血腦屏障[32]，可趨化白細胞進入腦實質[33]。血腦屏障的損傷程度與SDF-1的表達程度密切相關[34]。此外，SDF-1還可以促進星型膠質細胞的谷氨酸釋放，調控神經元的活性及信號傳導，從而導致Aβ的沉積。而Aβ沉積也是阿爾茨海默病的機制之一，這也為阿爾茨海默病的治療提供了一種新的方法及靶點。

近年來，關于SDF-1/CXCR4軸的相關研究已經取得了許多有價值的成果。人們對其在多種生物學效應中的重要作用機制有了深入的了解，但SDF-1/CXCR4軸在中樞神經疾病作用的分子機制仍不十分清楚，有待進一步研究。

[1]Noda M，Omatsu Y，Sugiyama T，et al.CXCL12-CXCR4 chemokine signaling is essential for NK-cell development in adult mice[J].Blood，2011，117（2）：451-458.

[2]Li M，Chang CJ，Lathia JD，et al.Chemokine receptor CXCR4 signaling modulates the growth factor-induced cell cycle of self-renewing and multipotent neural progenitor cells[J].Glia，2011，59（1）：108-118.

[3]Huber BC，Brunner S，Segeth A，et al.Parathyroid hormone is a DPP-Ⅳinhibitor and increases SDF-1-driven homing of CXCR4（+）stem cells into the ischaemic heart[J].Cardiovasc Res，2011，90（3）：529-537.

[4]Bellmann-Sickert K，Beck-Sickinger AG.Palmitoylated SDF1 alpha shows increased resistance against proteolytic degradation in liver homogenates[J]. Chem Med Chem，2011，6（1）：193-200.

[5]Zou LP，Wang LX，Zhang Y，et al.Expression of SDF-1 in lung tissues and intervention of AMD3100 in asthmatic rats[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi，2011，13（4）：321-325.

[6]Gouwy M，Struyf S，Berghmans N，et al.CXCR4 and CCR5 ligands cooperate in monocyte and lymphocyte migration and in inhibition of dualtropic（R5/X4）HIV-1 infection[J].Eur J Immunol，2011，41（4）：963-973.

[7]Yang S，Edman LC，Sánchez-Alca?iz JA，et al.Cxcl12/Cxcr4 signaling controls the migration and process orientation of A9-A10 dopaminergic neurons[J].Development，2013，140（22）：4554-4564.

[8]Sun X，Cheng G，Hao M，et al.CXCL12/CXCR4/CXCR7 chemokine axis and cancer progression[J].Cancer Metastasis Rev，2010，29（4）：709-722.

[9]Jankowski K，Kucia M，Wysoczynski M，et al.Both hepatocyte growth factor（HGF）and stromal-derived factor-1 regulate the metastatic behavior of human rhabdomyosarcoma cells，but only HGF enhances their resistance to radiochemotherapy[J].Cancer Res，2003，63（22）：7926-7935.

[10]Takahashi M.Role of the SDF-1/CXCR4 system in myocardial infarction[J]. Circ J，2010，74（3）：418-423.

[11]Gazitt Y.Homing and mobilization of hematopoietic stem cells and hematopoietic cancer cells are mirror image processes，utilizing similar signaling pathways and occurring concurrently：circulating cancer cells constitute an ideal target for concurrent treatment with chemotherapy and antilineagespecific antibodies[J].Leukemia，2004，18（1）：1-10.

[12]Albulescu R，Codrici E，Popescu ID，et al.Cytokine patterns in brain tumour progression[J].Mediators Inflamm，2013：979748.

[13]Bian XW，Yang SX，Chen JH，et al.Preferential expression of chemokine receptor CXCR4 by highly malignant human gliomas and its association with poor patient survival[J].Neurosurgery，2013，61（3）：570-578.

[14]Wang SC，Hong JH，Hsueh C，et al.Tumor-secreted SDF-1 promotes glioma invasiveness and TAM tropism toward hypoxia in a murine astrocytoma model[J].Lab Invest，2012，92（1）：151-162.

[15]Domanska UM，Kruizinga RC，den Dunnen WF，et al.The chemokine network，a newly discovered target in high grade gliomas[J].Crit Rev Oncol Hematol，2011，79（2）：154-163.

[16]Dwyer J，Hebda JK，Le Guelte A，et al.Glioblastoma cell-secreted interleukin-8 induces brain endothelial cell permeability via CXCR2[J].PLoS One，2011，7（9）：e45562.

[17]Teicher BA，Fricker SP.CXCL12（SDF-1）/CXCR4 pathway in cancer[J]. Clin Cancer Res，2010，16（11）：2927-2931.

[18]Moustakas A，Heldin P.TGFG and matrix-regulated epithelial to mesenchymal transition[J].Biochim Biophys Acta，2014，1840（8）：2621-2634.

[19]Lamouille S，Xu J，Derynck R.Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2014，15（3）：178-196.

[20]Nieto MA.Epithelial plasticity：a common theme in embryonic and cancer cells[J].Science，2013，342（6159）：1234850.

[21]Balogh P，Katz S，Kiss AL.The role of endocytic pathways in TGF-β signaling[J].Pathol Oncol Res，2013，19（2）：141-148.

[22]Fuxe J，Karlsson MC.TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition：a link between cancer and inflammation[J].Semin Cancer Biol，2012，22（5/6）：455-461.

[23]Tseng D，Vasquez-Medrano DA，Brown JM.Targeting SDF-1/CXCR4 to inhibit tumour vasculature for treatment of glioblastomas[J].Br J Cancer，2011，104（12）：1805-1809.

[24]Gao D，Vahdat LT，Wong S，et al.Microenvironmental regulation of epithelial-mesenchymal transitions in cancer[J].Cancer Res，2012，72（19）：4883-4889.

[25]Dave B，Mittal V，Tan NM，et al.Epithelial-mesenchymal transition，cancer stem cells and treatment resistance[J].Breast Cancer Res，2012，14（1）：202.

[26]Zendedel A，Nobakht M，Bakhtiyari M，et al.Stromal cell-derived factor-1 alpha（SDF-1α）improves neural recovery after spinal cord contusion in rats[J].Brain Res，2012，1473：214-226.

[27]Yu X，Chen D，Zhang Y，et al.Overexpression of CXCR4 in mesenchymal stem cells promotes migration，neuroprotection and angiogenesis in a rat model of stroke[J].J Neurol Sci，2012，316（1/2）：141-149.

[28]Stanimirovic DB，Friedman A.Pathophysiology of the neurovascular unit：disease cause or consequence?[J].J Cereb Blood Flow Metab，2012，32（7）：1207-1221.

[29]Biron KE，Dickstein DL，Gopaul R，et al.Amyloid triggers extensive cerebral angiogenesis causing blood brain barrier permeability and hypervascularity in Alzheimer′s disease[J].PLoS One 2011，6（8）：e23789.

[30]Sharma HS，Castellani RJ，Smith MA，et al.The blood-brain barrier in Alzheimer′s disease：novel therapeutic targets and nanodrug delivery[J]. Int Rev Neurobiol，2012，102：47-90.

[31]Huang J，Li Y，Tang Y，et al.CXCR4 antagonist AMD3100 protects bloodbrain barrier integrity and reduces inflammatory response after focal ischemia in mice[J].Stroke，2013，44（1）：190-197.

[32]Man S，Tucky B，Cotleur A，et al.CXCL12-induced monocyte-endothelial interactions promote lymphocyte transmigration across an in vitro bloodbrain barrier[J].Sci Transl Med，2012，4（119）：119.

[33]Cruz-Orengo L，Holman DW，Dorsey D，et al.CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by controlling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity[J].J Exp Med，2011，208（2）：327-339.

[34]McCandless EE，Piccio L，Woerner BM，et al.Pathological expression of CXCL12 at the blood-brain barrier correlates with severity of multiple sclerosis[J].Am J Pathol，2008，172（3）：799-808.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.23.015

A

1009-5519（2015）23-3569-03

2015-08-06）

湖南省教育廳科學研究項目（11A106）。

楊翊梅（1990-），女，湖南瀏陽人，在讀碩士研究生，主要從事腦血管疾病的研究；E-mail：458518561@qq.com。

湯永紅（E-mail：tgn6246@163.com）。