不同亞型原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的診治進展

何 鴻綜述，劉純倫審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400016）

不同亞型原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的診治進展

何 鴻綜述，劉純倫審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400016）

淋巴瘤；胃腸腫瘤；淋巴瘤，B細胞；治療；綜述

原發(fā)性胃腸道淋巴瘤（PGIL）是指原發(fā)于胃腸道黏膜內(nèi)淋巴組織的惡性腫瘤。其約占結(jié)外惡性淋巴瘤的30%～40%，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%～15%[1]。PGIL主要發(fā)生于胃，占55%～65%；發(fā)生于小腸，占20%～30%；發(fā)生于結(jié)直腸，占10%～15%。PGIL總體發(fā)病率不高，但近年來其發(fā)病率呈明顯上升趨勢。

PGIL的臨床癥狀以腹痛、腹脹及腹部包塊常見，但無特異性，少數(shù)患者無明顯癥狀。內(nèi)鏡表現(xiàn)缺乏特異性，內(nèi)鏡及活檢診斷率低。盡管近年來新的診斷方法尤其是超聲內(nèi)鏡及CT等的應用有助于PGIL的診斷，但術(shù)前診斷率仍較低。不同亞型PGIL的臨床病理特點及治療等有較大差異，本文就PGIL不同亞型的診治進展作一綜述。

1 彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）

原發(fā)性胃腸道DLBCL是PGIL最常見的病理亞型，屬于侵襲性B細胞淋巴瘤，占PGIL的40%～70%[1]；其發(fā)病率逐漸上升[2]，男性發(fā)病率常高于女性，中位發(fā)病年齡為50～60歲。

多數(shù)胃腸道DLBCL根據(jù)內(nèi)鏡、組織形態(tài)學及免疫表型等可作出準確診斷。少數(shù)患者潰瘍較小或內(nèi)鏡活檢組織太小無法明確診斷時，需做基因重排克隆性分析，若有克隆性重排則支持惡性淋巴瘤的診斷。2004年有學者根據(jù)組織表達CD10、濾泡型B細胞淋巴瘤/白血病-6（BCL-6）、黑色素瘤相關(guān)抗原（突變體）-1（MUM1）的差異將DLBCL分為生發(fā)中心B細胞型（GCB型）和非生發(fā)中心B細胞型（non-GCB型）2種。多數(shù)研究結(jié)果表明，GCB型患者預后較non-GCB型好。但也有報道原發(fā)性胃腸道DLBCL的分型與預后無關(guān)[3]。

化療是目前治療DLBCL的首選方法，經(jīng)典治療方案為CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）方案，但該方案療效有限，對GCB型DLBCL的療效相對較好，而對于non-GCB型療效欠佳。利妥昔單抗（Rituximab，R）是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，可特異性地與B淋巴細胞表面CD20抗原結(jié)合，現(xiàn)已廣泛用于腫瘤的輔助治療。Leopardo等[4]發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗可提高CHOP方案對原發(fā)性胃DLBCL的完全緩解率及5年生存率；Nyman等[5]的研究則表明，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案可改善non-GCB型的預后；而Sohn等[6]的研究表明，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案對緩解率、生存率等無明顯改善。目前有關(guān)利妥昔單抗治療DLBCL的研究均為非隨機對照試驗，其結(jié)果對臨床指導意義有限，仍需進行大量的前瞻性、隨機對照研究為其提供更有力的證據(jù)。

目前對原發(fā)性胃腸道DLBCL是否手術(shù)治療存在爭議，部分學者認為，手術(shù)可提高生存率、延長生存時間；多數(shù)學者認為，手術(shù)可能降低患者生活質(zhì)量，手術(shù)聯(lián)合化療與單純化療相比，生存率及生存時間無顯著差異。PGIL是一種全身性疾病，常呈多灶分布，可通過血液或胸導管擴散，因此，腫瘤的播散范圍常超過手術(shù)范圍，但出現(xiàn)危及生命的胃腸道并發(fā)癥如梗阻、穿孔及出血等時應進行手術(shù)治療。

2 黏膜相關(guān)淋巴組織的結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT淋巴瘤）

MALT淋巴瘤是起源于淋巴結(jié)外的MALT惰性B細胞淋巴瘤，是PGIL的常見病理亞型之一，約占胃腸道NHL的50%，中位發(fā)病年齡60～65歲，男性稍多于女性（1.5∶1）。該病大多局限，進展緩慢，有向DLBCL轉(zhuǎn)化的可能。胃MALT淋巴瘤的發(fā)病與幽門螺桿菌（Hp）感染有關(guān)，80%～90%的患者有Hp感染。

MALT淋巴瘤的臨床表現(xiàn)不典型，其診斷依賴于內(nèi)鏡、組織病理學、免疫組織化學（免疫組化）等檢查。內(nèi)鏡下表現(xiàn)包括黏膜粗糙、水腫、糜爛、潰瘍形成或胃壁彌漫性增厚等多種形態(tài)。該病的首次內(nèi)鏡活檢診斷率較低，內(nèi)鏡下多點多方向、沿潰瘍邊緣深挖活檢至黏膜下可提高診斷率[7]。基因重排有助于該病的診斷，但一般不作為常規(guī)檢查方法。

胃MALT淋巴瘤的臨床分期決定了治療方案及預后。目前常采用改良的Ann Arbor分期法。對于Hp陽性的患者，ⅠE/ⅡE期首選Hp根除治療。研究表明，Hp根治后，胃MALT淋巴瘤完全緩解率可達到77.5%[8]，其中ⅠE期患者的完全緩解率明顯高于ⅡE。對于ⅢE/ⅣE期MALT淋巴瘤的患者Hp根除后效果欠佳[9]。對于Hp根除治療不敏感或Hp陰性的患者可根據(jù)具體臨床癥狀進一步采取合理的放療或化療方法[10]。其中放療適用于ⅠE、ⅡE期胃MALT淋巴瘤患者，常用劑量為30～40Gy?；熆捎糜谒蟹制诘奈窶ALT淋巴瘤患者，目前尚無公認的標準方法，常用方案有CHOP、R-CHOP等。僅在出現(xiàn)危及生命的胃腸道并發(fā)癥如梗阻、穿孔及出血等時手術(shù)治療。對于Hp陰性的患者是否需抗Hp治療仍有爭議，有報道個別Hp陰性的早期胃MALT淋巴瘤患者能從抗Hp治療中獲益[11]，這可能與胃黏膜上其他細菌如海爾曼螺桿菌等相關(guān)。

3 濾泡性淋巴瘤（FL）

FL為B細胞源性淋巴瘤，是NHL的較常見類型，約占22%[12]。通常累及淋巴結(jié)、脾臟、肝臟、骨髓。原發(fā)于胃腸道的FL較少，占PGIL的1%～3%。好發(fā)于中年人，女性較男性多（2∶1）。該病常發(fā)生于十二指腸，其次是回腸和空腸[13]。有向DLBCL轉(zhuǎn)化的可能。胃腸道FL的診斷主要借助于內(nèi)鏡、病理組織形態(tài)、免疫組化；必要時需做基因重排檢測。內(nèi)鏡下FL可表現(xiàn)為小腸多發(fā)性小息肉。

原發(fā)性胃腸道FL為惰性淋巴瘤，臨床進展緩慢，因此，對于無癥狀的老年患者自然病程不太可能影響其生存期，觀察隨訪是一個相對合適的方案[14]。但對于那些有癥狀的患者則應選擇積極治療，包括單純放療、化療、手術(shù)或聯(lián)合治療。目前常用放療劑量為24～36 Gy。常用化療方案包括利妥昔單抗聯(lián)合CHOP、CVP（環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松）、苯達莫司汀等。如出現(xiàn)腸梗阻等并發(fā)癥時則需行手術(shù)治療。

4 套細胞淋巴瘤（MCL）

MCL是2001年WHO分類確定的一種少見的、具有高度異質(zhì)性的侵襲性B細胞NHL，累及結(jié)外部位。原發(fā)于胃腸道的MCL罕見，約占PGIL的1%～4%，好發(fā)于中老年人，男性多于女性，常累及下消化道。常以胃腸道多發(fā)性淋巴瘤性息肉病為主要表現(xiàn)形式[15]，少數(shù)可表現(xiàn)為糜爛或潰瘍。胃腸道MCL的診斷依賴于病理組織學、免疫組化及分子細胞學等檢查，其免疫組化特征：瘤細胞表達白細胞共同抗原（CD45或LCA），必須表達一種B淋巴細胞抗原（如CD20、CD79a、CD19、PAX5），表達CD5、Cyclin D1和SOX11，Ki67指數(shù)低。瘤細胞表達IgM/IgD[16-17]。

胃腸道MCL患者確診時，臨床分期往往較晚，結(jié)外侵犯廣泛，預后欠佳，中位總生存時間為3～5年。目前胃腸道MCL無標準治療方法，傳統(tǒng)化療方案為CHOP方案，但治療效果欠佳，將利妥昔單抗納入R-CHOP方案可以提高治療效果。年齡小于65歲、一般情況良好的患者，使用高劑量化療聯(lián)合自體干細胞移植可提高5年無進展生存率及總生存率。一般情況較差、不耐受蒽環(huán)類藥物的老年患者可采用利妥昔單抗等降低毒性的化療方案[18]。近年來，新靶向藥物可提高腫瘤療效，但對于胃腸道MCL的療效有待進一步研究。

5 腸病相關(guān)T細胞淋巴瘤（EATL）

EATL是一種少見的、原發(fā)于腸道的結(jié)外T細胞淋巴瘤，占NHL不足1%，中位發(fā)病年齡約60歲，男女發(fā)病率大致相同或男性稍多見。EATL可發(fā)生于小腸的任何部位，其中空腸或回腸最常見，部分患者因腸梗阻或腸穿孔引起的急腹癥而就診。

目前，EATL最常用的治療方法是以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療（如CHOP方案）、外科手術(shù)切除或聯(lián)合治療，但預后均較差，5年無進展生存率約為18%，總生存率約20%，手術(shù)聯(lián)合化療或單純化療的預后較單純手術(shù)好。近年來的研究表明，高劑量化療后自體干細胞移植能改善預后、提高患者無進展生存率及總生存率。一些二線化療方案如ICE（異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）、FC（氟達拉濱、環(huán)磷酰胺）等被證實在少數(shù)患者中發(fā)揮好的療效[19]。但該類臨床研究樣本量較小，需進一步臨床研究證實。

6 結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（ENKTL）

ENKTL是一種常見結(jié)外侵襲性淋巴瘤，主要起源于NK細胞，少數(shù)起源于毒性T淋巴細胞，主要發(fā)生于鼻腔、鼻咽、鼻旁竇。原發(fā)于胃腸道的ENKTL少見，多以空腸、回腸為主，男性多于女性。其發(fā)病與EB病毒感染有關(guān)[20]。胃腸道ENKTL的診斷依賴于內(nèi)鏡檢查、病理活檢、免疫組化，必要時需加做基因重排。胃腸道ENKTL瘤細胞常表達CD56、胞質(zhì)型CD3、CD2、細胞毒性顆粒蛋白質(zhì)（粒酶B、TIA-1等），100%的病例EBER陽性，部分病例表達CD7或CD30，Ki67指數(shù)高。

目前，ENKTL的治療沒有統(tǒng)一方案，2014年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦聯(lián)合化療方案為SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、培門冬酶）。化療聯(lián)合放療治療時放療劑量一般為45.0～50.4 Gy，單獨放療治療時劑量大于或等于50.0 Gy?？傊?，原發(fā)性胃腸道ENKTL作為PGIL少見類型，其有效的臨床治療方案仍需進一步研究。

7 非特指外周T細胞淋巴瘤（PTCL-NOS）

PTCL-NOS屬于侵襲性淋巴瘤，是外周T細胞淋巴瘤中最常見的類型，通常累及淋巴結(jié)內(nèi)。原發(fā)于胃腸道的PTCL-NOS罕見，國內(nèi)外報道均少見。其中位發(fā)病年齡為61歲，男性稍多于女性。PTCL-NOS病理組織形態(tài)學復雜，其病理診斷是在除外其他外周T/NK淋巴瘤特殊亞型后方能明確，瘤細胞常表達T細胞相關(guān)抗原，如CD2、CD3、CD4、CD8，其中CD3是比較可靠的標志。也可表達非特異性T細胞相關(guān)抗原，如CD45RO及CD43，也表達CD56、CD57。

PTCL-NOS侵襲性強，臨床進展兇險，治療效果欠佳，易復發(fā)，總體預后較差。目前臨床上常采用的化療方案為CHOP方案，有小樣本報道顯示，原發(fā)性胃PTCLNOS對化療敏感，預后良好[21]。其大劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植治療的療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療，具體方案仍待進一步研究。

8 間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）

ALCL是一種起源于T淋巴細胞或null的侵襲性淋巴瘤，約占NHL的3%。ALCL分為系統(tǒng)性ALCL和原發(fā)皮膚的ALCL，系統(tǒng)性ALCL根據(jù)ALK蛋白質(zhì)表達與否將ALCL分為ALK陽性ALCL、ALK陰性ALCL[22]。系統(tǒng)性ALCL常累及淋巴結(jié)和結(jié)外組織（如皮膚、骨和軟組織等），原發(fā)性胃腸道ALCL罕見，國內(nèi)外報道較少，該病好發(fā)于中年，男性多于女性，可發(fā)生于全消化道，胃較多見。

ALCL雖為侵襲性淋巴瘤，但其對化療敏感，預后相對優(yōu)于其他侵襲性淋巴瘤，其中ALK陽性ALCL較ALK陰性預后好[23]，臨床無癥狀者較有癥狀者預后好，兒童長期生存率高于成人[24]。目前，ALCL的治療包括常規(guī)化療或高劑量化療聯(lián)合造血干細胞移植等，原發(fā)性胃腸道ALCL以手術(shù)聯(lián)合化療為主，化療方案常為CHOP等。

9 髓外漿細胞瘤（EMP）

EMP指原發(fā)于骨髓造血組織以外的漿細胞腫瘤，約占漿細胞腫瘤的4%，常發(fā)生于頭頸部，原發(fā)于胃腸道的EMP罕見[25]，其中以小腸居多，其次為胃、結(jié)腸、食道，可表現(xiàn)為腹部不規(guī)律性疼痛，少數(shù)以消化道出血為唯一臨床表現(xiàn)。胃腸道EMP的診斷依賴于內(nèi)鏡、組織活檢及分子學檢查，瘤細胞常表達CD38、CD138、MUM1、CD79α，部分病例表達Cyclin D1。

因EMP有較高的放射敏感性，因此一般首選放療，劑量通常為40～60 Gy。對有腸道穿孔或梗阻等并發(fā)癥的患者可選擇手術(shù)切除。EMP的惡性程度較低，少數(shù)患者可見淋巴結(jié)腫大，較少遠處轉(zhuǎn)移或發(fā)展為多發(fā)性骨髓瘤，預后較好。

綜上所述，PGIL存在較多亞型，不同亞型的診斷、治療及預后等存在較大差異。PGIL患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易漏診或誤診，內(nèi)鏡及病理學檢查是正確診斷的關(guān)鍵，必要的分子生物學檢查有助于診斷、治療方案的制訂及預后的判斷。目前臨床上常用治療方法以化療或放療為主，高劑量化療聯(lián)合造血干細胞移植已被應用于部分患者，而外科手術(shù)治療多在出現(xiàn)嚴重胃腸道并發(fā)癥（如梗阻、穿孔或出血等）時進行。明確新的靶向藥物在PGIL治療中的應用價值，尋找更有效的治療方案是今后的研究方向。

[1]Bautista-Quach MA，Ake CD，Chen M，et al.Gastrointestinal lymphomas：morphology，immunophenotype and molecular features[J].J Gastrointest Oncol，2012，3（3）：209-225.

[2]Howell JM，Auer-Grzesiak I，Zhang J，et al.Increasing incidence rates，distribution and histological characteristics of primary gastrointestinal non-Hodgkin lymphoma in a North American population[J].Can J Gastroenterol，2012，26（7）：452-456.

[3]Chihara D，Oki Y，Ine S，et al.Primary gastric diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）：analyses of prognostic factors and value of pretreatment FDG-PET scan[J].Eur J Haematol，2010，84（6）：493-498.

[4]Leopardo D，Di Lorenzo G，De Renzo A，et al.Efficacy of rituximab in gastric diffuse large B cell lymphoma patients[J].World J Gastroenterol， 2010，16（20）：2526-2530.

[5]Nyman H，Adde M，Karjalainen-Lindsberg ML，et al.Prognostic impact of immunohistochemically defined germinal center phenotype in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with immunochemotherapy[J].Blood，2007，109（11）：4930-4935.

[6]Sohn BS，Kim SM，Yoon DH，et al.The comparison between CHOP and R-CHOP in primary gastric diffuse large B cell lymphoma[J].Ann Hematol，2012，91（11）：1731-1739.

[7]Xu W，Zhou C，Zhang G，et al.Repeating gastric biopsy for accuracy of gastric lymphoma diagnosis[J].Gastroenterol Nurs，2010，33（4）：313-317.

[8]Zullo A，Hassan C，Cristofari F，et al.Effects of Helicobacter pylori eradication on early stage gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2010，8（2）：105-110.

[9]Fischbach W.Long-term follow-up of gastric lymphoma after stomach conserving treatment[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2010，24（1）：71-77.

[10]Pervez S，Ali N，Aaqil H，et al.Gastric MALT lymphoma：a rarity[J].J Coll Physicians Surg Park，2011，21（3）：171-172.

[11]Gisbert JP，Calvet X.Common misconceptions in the management of Helicobacter pylori-associated gastric MALT-lymphoma[J].Aliment Pharmacol Ther，2011，34（9）：1047-1062.

[12]Zelenetz AD，Abramson JS，Advani RH，et al.Non-Hodgkin′s lymphomas[J]. J Natl Compr Canc Netw，2011，9（5）：484-560.

[13]Misdraji J，Harris NL，Hasserjian RP，et al.Primary follicular lymphoma of the gastrointestinal tract[J].Am J Surg Pathol，2011，35（9）：1255-1263.

[14]Kiess AP，Yahalom J.Primary follicular lymphoma of the gastrointestinal tract：effect of stage，symptoms and treatment choice on outcome[J].Leuk Lymphoma，2013，54（1）；177-180.

[15]Nguyen V，Nguyen B，Petris GD，et al.Education and imaging.Gastrointestinal：gastrointestinal involvement of mantle cell lymphoma[J].J Gastroenterol Hepatol，2012，27（3）：617.

[16]Goy A.Update in the management of mantle cell lymphoma[J].Clin Adv Hematol Oncol，2013，11（5）：297-299.

[17]Skarbnik AP，Smith MR.Therapies for mantle cell lymphoma：current challenges and a brighter future[J].Discov Med，2013，15（82）：177-187.

[18]Ruskkoné-Fourmestraux A，Audouin J.Primary gastrointestinal tract mantle cell lymphoma as multiple lymphomatous polyposis[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2010，24（1）：35-42.

[19]Raderer M，Troch M，Kiesewetter B，et al.Second line chemotherapy in patients with enteropathy-associated T cell lymphoma：a retrospective single center analysis[J].Ann Hematol，2012，91（1）：57-61.

[20]de Leval L，Gaulard P.Pathology and biology of peripheral T-cell lymphomas[J].Histopathology，2011，58（1）：49-68.

[21]李媛媛，楊舒，張麗娜，等.原發(fā)胃部非特指型外周T細胞淋巴瘤4例特征分析[J].中國實驗血液學雜志，2012，20（6）：1374-1377.

[22]Swerdlow SH，Campo E，Harris NL，et al.WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues[M].Lyon：IARC Press，2008：312-319.

[23]Ellin F，Landstr?m J，Jerkeman M，et al.Real-world data on prognostic factors and treatment in peripheral T-cell lymphomas：a study from the Swedish Lymphoma Registry[J].Blood，2014，124（10）：1570-1577.

[24]Eyre TA，Khan D，Hall GW，et al.Anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma：current and future perspectives in adult and paediatric disease[J].Eur J Haematol，2014，93（6）：455-468.

[25]Kanzawa M，Hirai C，Morinaga Y，et al.Primary submucosal nodular plasmacytoma of the stomach：a poorly recognized variant of gastric lymphoma[J]. Diagn Pathol，2013，8：30.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.15.019

A

1009-5519（2015）15-2301-03

2015-03-25）

何鴻（1987-），女，重慶忠縣人，在讀碩士研究生，主要從事消化專業(yè)相關(guān)方面研究；E-mail：nonamehong@163.com。

劉純倫（E-mail：lcl728@medmail.com.cn）。