與犬乳腺癌相關(guān)標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀

馬倩若，林德貴（中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京　100193）

與犬乳腺癌相關(guān)標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀

馬倩若，林德貴*
（中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京100193）

摘要：隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)越來(lái)越廣泛的用于犬乳腺癌的早期診斷和治療中。本文將對(duì)與犬乳腺癌相關(guān)標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀做一簡(jiǎn)要介紹，為犬乳腺癌的早期診斷，判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療提供一定的參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：犬乳腺癌；腫瘤；標(biāo)志物；早期診斷

眾所周知，乳腺癌的早期診斷是提高其治愈率的關(guān)鍵。目前人醫(yī)臨床為提高腫瘤的早期診斷率，應(yīng)用多種檢查手段，包括X線(xiàn)檢查、超聲檢查、CT檢查、磁共振檢查、內(nèi)腔鏡檢查等。這些檢查手段能夠從不同方面對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷，但各有其局限性。許多與腫瘤相關(guān)的生化，免疫標(biāo)志物的不斷被發(fā)現(xiàn)，為腫瘤的早期檢測(cè)提供了可能途徑。腫瘤標(biāo)志物（tumor marker,TM）的檢測(cè)對(duì)腫瘤輔助診斷及判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療都具有重要意義。隨著分子生物學(xué)的不斷進(jìn)展，越來(lái)越多的特異性乳腺腫瘤標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，為乳腺腫瘤的早期診斷，判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療提供了一個(gè)新的途徑。

腫瘤標(biāo)志物（Tumor marker，TM），是指在腫瘤的發(fā)生和增殖過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞本身所產(chǎn)生的、或者由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)而產(chǎn)生的，反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類(lèi)物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、激素及癌基因產(chǎn)物等。通過(guò)檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)量，不僅可以對(duì)腫瘤的良惡性進(jìn)行鑒別診斷，而且有助于判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療[2]。由于腫瘤的異質(zhì)性，即腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性具有復(fù)雜性和多態(tài)性，表現(xiàn)為癌變后不同種腫瘤病理類(lèi)型的差異、同種病理類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性、腫瘤細(xì)胞表型的差異等。因此同種腫瘤組織可存在一種或多種標(biāo)志物，而不同腫瘤組織既可有相同腫瘤標(biāo)志物，也可有不同腫瘤標(biāo)志物。因此，可選用多種標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，提高腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的陽(yáng)性率及應(yīng)用價(jià)值[3]。

乳腺腫瘤是母犬最常發(fā)的腫瘤性疾病，其中約40%～50%被診斷為惡性腫瘤。犬的乳腺腫瘤與人的乳腺腫瘤在許多方面有著類(lèi)似的特征，如組織學(xué)，生物學(xué)等，所以，犬的乳腺腫瘤是研究人乳腺腫瘤的理想模型。目前，乳腺腫瘤標(biāo)志物的研究已取得一定進(jìn)展，并廣泛用于人乳腺癌的術(shù)前診斷、指導(dǎo)治療和預(yù)后判斷。但在獸醫(yī)臨床領(lǐng)域中，生物標(biāo)志物也在逐漸被應(yīng)用，但遠(yuǎn)落后于人醫(yī)，未來(lái)還有很長(zhǎng)的路要走，本文將對(duì)與犬乳腺癌相關(guān)標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀做一簡(jiǎn)要介紹，為犬乳腺癌的早期診斷，判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療提供一定的參考依據(jù)。

1　Top2A(拓?fù)洚悩?gòu)酶II)

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是具有調(diào)節(jié)DNA功能的核酶，根據(jù)其催化機(jī)制，反應(yīng)條件，理化性質(zhì)等差異可分為拓?fù)洚悩?gòu)酶I和拓?fù)洚悩?gòu)酶II。拓?fù)洚悩?gòu)酶II是一種編碼拓?fù)洚愇锩傅木幋a基因，位于17號(hào)染色體，拓?fù)洚悩?gòu)酶II具有兩種同工酶，即a和β同工酶，a亞基具有磷酸二酯酶活性，β亞基具有DNA依賴(lài)的ATP酶活性。研究表明Top2A蛋白的高表達(dá)提示腫瘤增殖率較高，惡性程度較高。在乳腺癌的治療中，Top2A是乳腺腫瘤藥物蒽環(huán)類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)[4]。據(jù)報(bào)道，Top2A表達(dá)高低與腫瘤耐藥成反比，因此，Top2A是蒽環(huán)類(lèi)新輔助化療的預(yù)測(cè)因子[5]。近年大量文獻(xiàn)報(bào)道，Top2A陽(yáng)性患者與HER-2陰性患者，對(duì)蒽環(huán)類(lèi)化療無(wú)效。而HER-2陽(yáng)性患者相反。另有研究報(bào)道[6]，Her-2陰性患者且Top2A高表達(dá)，同樣對(duì)蒽環(huán)類(lèi)化療有效。但部分學(xué)者認(rèn)為，Top2A對(duì)蒽環(huán)類(lèi)化療的作用，與HER-2基因的表達(dá)沒(méi)有直接的相關(guān)性。Top2A聯(lián)合Her-2或其他標(biāo)志物的檢測(cè)，可判斷患者對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物的療效，并且是目前的研究熱點(diǎn)[7]。

2　HER-2（human eidermal growth factor receptor 2　,人表皮生長(zhǎng)因子受體2?。?/h2>

HER-2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，結(jié)構(gòu)上由胞外段，跨膜區(qū)域段和胞內(nèi)的絡(luò)氨酸激酶區(qū)域段組成[8]。與細(xì)胞的增殖，死亡，分化有關(guān)。在人乳腺癌的形成和發(fā)展過(guò)程中，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)通路起著重要作用[9]。目前已有廣泛研究表明，30%的人類(lèi)腫瘤中存在HER-2基因的過(guò)表達(dá)，包括乳腺癌等，在人乳腺癌中的過(guò)表達(dá)對(duì)于評(píng)估預(yù)后，預(yù)測(cè)放化療具有重大意義[10]，并且可以作為判斷乳腺癌預(yù)后和化療療效的重要指標(biāo)之一。另有研究，HER-2基因的過(guò)表達(dá)與人乳腺癌患者的預(yù)后不良有關(guān)[11]。最近發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌患者唾液中也檢測(cè)到HER-2的存在，其水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)乳腺早期病變的患者，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)唾液中HER-2水平與血清中HER-2水平有著同等的臨床意義[12]。在獸醫(yī)領(lǐng)域中，研究表明，犬惡性乳腺癌有HER-2基因擴(kuò)增或蛋白的過(guò)表達(dá)[13]，但在正常乳腺組織或良性腫瘤中尚未發(fā)現(xiàn)[14]。其在犬惡性乳腺癌中的過(guò)表達(dá)率與人乳腺癌相似（20%～30%）。研究顯示，HER-2的過(guò)表達(dá)與患犬預(yù)后差的相關(guān)指征有關(guān)[15]，但HER-2的預(yù)后意義仍需大量研究。目前廣泛用于臨床檢測(cè)血清中HER-2的方法為免疫組織化學(xué)和熒光原位雜交法，但是存在很多缺點(diǎn)，即不能隨時(shí)監(jiān)測(cè)患者的病情，并具有創(chuàng)傷性，所以通過(guò)檢測(cè)血清中HER-2水平來(lái)判斷患犬病情，也將是獸醫(yī)臨床的發(fā)展趨勢(shì)。

3　p53

p53為編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白的基因，具有抑制腫瘤發(fā)生的功能，幾乎存在于所有腫瘤細(xì)胞中。p53基因分為野生型和突變型，前者為抑癌基因，后者為致癌基因。正常情況下，多數(shù)腫瘤細(xì)胞中的p53不被激活；當(dāng)細(xì)胞受到外來(lái)刺激時(shí)，p53表達(dá)將增加。野生型p53在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起抑制作用[16]，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期，細(xì)胞凋亡，DNA修復(fù)，血管生成等。突變型p53作為致癌基因，能促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。突變型p53可抑制野生型p53的活性，能促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

人的p53和犬的p53同源性達(dá)90%以上[17]。p53在正常細(xì)胞中的表達(dá)量較低，而在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào)[18]。研究表明，p53在腫瘤組織中的高表達(dá)提示，p53是判斷腫瘤預(yù)后的良好指標(biāo)[19]。另有研究顯示[20]p53蛋白在正常人乳腺組織中不表達(dá)，但在乳腺癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率為65.63%，其陽(yáng)性率隨著組織學(xué)分級(jí)的增高而逐漸增高，表明p53蛋白在人乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要調(diào)控作用，可作為預(yù)測(cè)癌細(xì)胞是否發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。最近一項(xiàng)[21]關(guān)于檢測(cè)p53基因診斷犬乳腺惡性腫瘤的初步研究中，發(fā)現(xiàn)p53基因在惡性腫瘤組織中的表達(dá)量明顯增高，并且與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)，而在良性腫瘤組織中的表達(dá)極低，結(jié)果提示通過(guò)檢測(cè)p53基因的表達(dá)量，可判斷犬乳腺腫瘤的惡性程度，并且可作為判斷預(yù)后的良好指標(biāo)之一。

目前，以p53為靶點(diǎn)的基因治療成為腫瘤生物治療的熱點(diǎn)，而在犬乳腺癌的診斷和治療中，具有廣闊前景。

4　PCNA（ProliferatingCellNuclearAntigen，增殖細(xì)胞核抗原）

PCNA是核內(nèi)蛋白質(zhì),參與調(diào)解DNA的合成,是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的重要蛋白,在細(xì)胞增殖的啟動(dòng)上起重要作用，是反映細(xì)胞增殖狀態(tài)的良好指標(biāo)。PCNA蛋白陽(yáng)性率與癌組織分級(jí)與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)。研究結(jié)果表明,PCNA的表達(dá)越高,其腫瘤細(xì)胞的惡性度越高，分化差。PCNA表達(dá)與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),是反應(yīng)細(xì)胞惡性程度及判斷預(yù)后的良好指標(biāo)。對(duì)腫瘤良惡性的鑒別診斷具有應(yīng)用價(jià)值。

5　ki-67（增殖細(xì)胞核抗原）

Ki-67是與細(xì)胞增殖相關(guān)的細(xì)胞核抗原，是最常用的衡量腫瘤增殖指數(shù)（Proliferation Index）的標(biāo)記物，反映腫瘤細(xì)胞的增殖情況。Ki-67表達(dá)于所有活躍的細(xì)胞周期階段，在細(xì)胞核內(nèi)的定位隨細(xì)胞周期的改變而改變[22]。Ki-67在G1后期開(kāi)始出現(xiàn)，其表達(dá)量較低，其表達(dá)逐漸升高是在S和G2期，M期達(dá)到最高峰，隨后其表達(dá)迅速下降[23]。Ki-67對(duì)細(xì)胞增殖起重要作用，對(duì)人乳腺腫瘤疾病的診斷及預(yù)測(cè)有重要的幫助，研究顯示ki-67是Ⅰ期乳腺癌的特異性標(biāo)記物，且ki-67≥10%可以作為Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌的分層指標(biāo)[24]。目前，ki-67作為一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)廣泛的用于乳腺癌的新輔助治療中[25-29]。研究表明Ki-67在多種惡性實(shí)體腫瘤中的表達(dá)顯著增高，并且與腫瘤的惡性程度，轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)[30]。研究顯示Ki-67在犬乳腺腫瘤中的表達(dá)同樣顯著增高，與人乳腺腫瘤相似[31]，提示Ki-67對(duì)犬乳腺腫瘤的預(yù)后判斷具有一定診斷價(jià)值。最近研究表明[32]Ki-67可作為判斷犬惡性乳腺癌的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。且越來(lái)越多的證據(jù)顯示Ki-67有望成為獸醫(yī)臨床腫瘤的診斷和預(yù)后的分子標(biāo)記物。

6　糖鏈抗原標(biāo)志物（CA15-3）

糖鏈抗原15-3(carbohydrate antigen 15-3,CA15-3),是目前乳腺癌較為特異的標(biāo)志物之一。作為Mucin 1基因的產(chǎn)物，為跨膜糖蛋白分子，在正常情況下僅表達(dá)在腺上皮細(xì)胞的頂端,但在許多腺癌中表達(dá)過(guò)度，即血清中CAl5-3的含量升高[33-34]。其原因?yàn)榧?xì)胞骨架發(fā)生破壞，CA15-3從細(xì)胞表面脫落進(jìn)入血液循環(huán)。CA15-3有兩個(gè)可識(shí)別的抗原表位，分別源于肝轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞膜制成的單克隆抗體DF3，和人乳脂肪球膜上糖蛋白制成的單克隆抗體115d8[35-36]。其作為抗粘附分子，能促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞脫落，并增加其轉(zhuǎn)移侵襲能力[37]。

目前，CA15-3是人乳腺癌使用最廣泛的血清生化標(biāo)志物。在血清中的高表達(dá)與腫瘤大小，疾病分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后不良有關(guān)[38-39]。除存在于乳腺癌外，還廣泛存在于其他上皮性腫瘤細(xì)胞中，所以臨床上常聯(lián)合其他血清標(biāo)志物，用于臨床診斷，輔助治療和預(yù)后評(píng)估。

在獸醫(yī)領(lǐng)域中，僅有1篇文獻(xiàn)描述血清標(biāo)志物CA15-3在犬乳腺腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用的可能性[40]，但最近已取得一定進(jìn)展，相關(guān)研究表明CA15-3在犬乳腺癌中的表達(dá)升高，并與人乳腺癌的研究結(jié)果類(lèi)似[41]，顯然，此項(xiàng)研究?jī)H僅是血清腫瘤標(biāo)志物在犬乳腺癌應(yīng)用的開(kāi)始，其臨床應(yīng)用價(jià)值，仍需進(jìn)一步研究。

7　E-cadherin

細(xì)胞粘附分子在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用，是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間粘附作用的糖蛋白。E-cadherin是鈣粘蛋白家族的主要成員之一，是鈣調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞粘附分子，作為跨膜蛋白，維護(hù)正常細(xì)胞間的連接，使上皮之間的黏附功能增強(qiáng)，當(dāng)細(xì)胞間的連接破壞，即E-cadherin的表達(dá)降低或喪失，會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，促使乳腺癌的發(fā)生。在人乳腺癌和前列腺癌中，E-cadherin和betacatenin的缺失與預(yù)后差相關(guān)，E-cadherin可作為判斷腫瘤預(yù)后的指標(biāo)之一。E-cadherin的表達(dá)隨著腫瘤惡性程度的增加而不斷下調(diào)，提示與惡性腫瘤的分化和侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)[42]。在犬乳腺腫瘤中[43]，研究顯示E-cadherin在良惡性犬乳腺腫瘤中均有表達(dá)，但各種組織中E-cadherin的表達(dá)率有差異，推測(cè)E-cadherin在犬乳腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可能起一定作用。

8　結(jié)　語(yǔ)

以上所討論的幾個(gè)標(biāo)志物，具有潛在的價(jià)值，用于犬乳腺腫瘤的早期判斷，預(yù)后評(píng)估以及對(duì)治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)。然而，腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用存在許多問(wèn)題：（1）腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題，不同試劑生產(chǎn)廠家由于使用的抗體不同，對(duì)同一腫瘤標(biāo)志物的含量測(cè)定可能會(huì)有所不同，因此，為保證檢測(cè)結(jié)果的一致性，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化極為必要。（2）很多因素如腫瘤良性病變等，會(huì)使其標(biāo)志物的表達(dá)升高，從而造成腫瘤標(biāo)志物的假陽(yáng)性，那么如何鑒別“真正”的陽(yáng)性，需要進(jìn)行準(zhǔn)確的判斷。（3）當(dāng)腫瘤組織受到破壞或腫瘤壞死時(shí)，會(huì)導(dǎo)致某些腫瘤標(biāo)志物的產(chǎn)生增加，從而影響腫瘤標(biāo)志物的測(cè)定；

目前，在犬乳腺腫瘤中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)理想的分子標(biāo)志物，因此，應(yīng)結(jié)合臨床病理特征與組織學(xué)分級(jí)，對(duì)犬乳腺腫瘤的診斷和預(yù)后更可靠?？傊橄倌[瘤標(biāo)志物的研究已取得一定研究進(jìn)展，目前尚未發(fā)現(xiàn)理想的生物標(biāo)記物，多種犬乳腺癌生物標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)，仍是目前和未來(lái)發(fā)展的趨勢(shì)。

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中圖分類(lèi)號(hào)：S858.292

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1003-6377（2015）06-0011-06

作者簡(jiǎn)介：馬倩若（1989-），女（回族），碩士，研究方向?yàn)樾?dòng)物臨床外科學(xué)。E-mail：815093152@qq.com

通訊作者：林德貴（1961-），男，教授，博導(dǎo)，研究方向?yàn)樾?dòng)物皮膚病，腫瘤病，真菌病和動(dòng)物麻醉。E-mail:scamalin@sina.com

收稿日期：2015-09-12，修回日期：2015-09-17

Current Research on Markers Related to Canine Mammary Cancer

MA Qian-ruo，LIN De-gui*
(College of Veterinary Medicine,China Agricultural University,Beijing 100193，China)

Abstract：With the development of molecular biology,tumor marker detection is more and more widely used in the early diagnosis and treatment of canine mammary cancer.The paper briefly introduces current research on markers related to canine mammary cancer,which provides certain reference for the early diagnosis，predicting prognosis and guiding treatment.of canine mammary cancer.

Key words：canine mammary cancer;tumor;marker;early diagnosis