人乳頭瘤病毒疫苗研究進展

高婷婷，王曉紅

·專題綜述·

人乳頭瘤病毒疫苗研究進展

高婷婷，王曉紅

宮頸癌的發(fā)病率和病死率在女性惡性腫瘤中排第2位，近年來年輕化趨勢明顯。大量研究表明，高危型人乳頭瘤病毒（human papillomavirus,HPV）感染是宮頸癌發(fā)生最主要的危險因素。宮頸癌目前已成為惟一病因明確、可早期預防、早期發(fā)現(xiàn)并可能治愈的人類惡性腫瘤。研發(fā)疫苗對預防及治療女性HPV持續(xù)性感染，進而預防宮頸癌的發(fā)生，提高患者的生存質(zhì)量，甚至保留年輕患者的生育功能均具有至關重要的作用，有效的HPV疫苗研發(fā)具有重大的社會意義和經(jīng)濟學價值。

乳頭狀瘤病毒科；疫苗；子宮頸腫瘤

2 HPV感染的免疫反應

HPV自然感染后，L1蛋白在宿主細胞大量表達，并有強抗原性，自然感染6～18個月后產(chǎn)生免疫應答。大約70%的感染者可檢測到針對L1的抗體，其血清學水平很低，這些抗體雖然可阻斷基底膜細胞的初次感染，但對預防繼發(fā)感染無效[4]。L2蛋白在免疫系統(tǒng)中的作用不明顯。但當病毒進入機體上皮細胞基底膜后，L2蛋白暴露并發(fā)生構像改變，雖然所占比例小，但第20～38氨基酸序列在各種型別的高危型HPV中高度保守[5]，因此針對這個氨基酸序列的不同抗體，會對更多型別的HPV產(chǎn)生作用。

3 HPV與宮頸癌的關系及其分子機制

目前發(fā)現(xiàn)的HPV有170余種，根據(jù)其與癌癥發(fā)生的關系，可分為高危型和低危型，高危型包括16、18、31、33、35、45和58型，與生殖器癌和頭頸部惡性腫瘤密切相關。其中，HPV16與54.4%的宮頸癌有關，HPV18與16.5%的宮頸癌有關，在我國HPV58在宮頸癌的發(fā)生中占有重要地位[6]。

高危型HPV感染后，其DNA可整合到宿主基因，E2蛋白抑制E6和E7基因表達，E2基因的失活使E6和E7基因大量表達。E6、E7蛋白分別與抑癌蛋白p53、pRb相結合，誘導p53和pRb蛋白失活，抑制p53和pRb對細胞周期的負調(diào)控作用，使表達了E6和E7蛋白的黏膜細胞過度增殖，最終發(fā)展為腫瘤；其中E7蛋白對細胞周期的惡性轉(zhuǎn)化能力強于E6蛋白。研究表明，宮頸上皮細胞發(fā)生癌變的整個過程必須有E6和E7基因的持續(xù)表達，E6和E7蛋白對維持癌細胞的惡性表型也起著極其重要的作用。因此認為E6和E7基因的激活是癌變過程的始動因素[7]。

4 HPV疫苗的分類及制備

HPV培養(yǎng)困難，并具有潛在的致癌性，因此HPV減毒活疫苗或死疫苗目前仍不適用于臨床。當前研究主要為針對高危型HPV E6和E7特異性靶位構建的治療性疫苗以及利用L1和L2病毒結構蛋白研究的預防性疫苗。

4.1 治療性疫苗治療性疫苗機制較復雜，研究進展相對緩慢，應用較為局限。主要分為載體疫苗、肽類疫苗、蛋白疫苗、DNA疫苗、細胞疫苗和HPV E2疫苗6類。

4.1.1 載體疫苗

4.1.1.1 病毒載體疫苗即將靶抗原編碼基因重組到無毒、減毒、弱毒的病毒中制成的疫苗，從而誘導特異性免疫反應，并且其本身可作為免疫佐劑。研究較多的有牛痘病毒疫苗和腺病毒疫苗等。此類疫苗的優(yōu)點在于有高度免疫原性，但其對免疫抑制的宿主具有危險性，而且由于各種重組載體對目的基因產(chǎn)生的蛋白可進行不同的修飾加工，最終影響其免疫原性。

4.1.1.2 細菌載體疫苗即將編碼HPV特異性抗原的DNA片段插入減毒病原菌或共生菌中，并提呈該抗原，以達到治療目的。常用的細菌載體主要有鏈球菌、乳酸桿菌、結核桿菌、李斯特菌和傷寒桿菌等。此類疫苗免疫原性高。

4.1.2 肽類疫苗由E6和E7與人類白細胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）配型的多肽片段制

成的疫苗，能誘導機體產(chǎn)生細胞毒性T細胞反應，其中最主要的代表為E7肽類疫苗。多肽疫苗抗原性弱，一般須輔以佐劑促進機體體液免疫應答，但對細胞免疫無促進作用。目前肽類疫苗已進入Ⅰ及Ⅱ期臨床階段。肽類疫苗臨床應用的局限性在于須匹配特定的HLA型別。

4.1.3 蛋白疫苗早期蛋白E6和（或）E7為蛋白質(zhì)疫苗的抗原部分，E6和E7蛋白免疫原性較弱，表達水平低。E7免疫原性高于E6，具有潛在的致癌性，且野生型E6和E7不易被降解，因此不利于抗原的提呈。E6和E7蛋白常須融合其他蛋白，以提高免疫效果。

4.1.3.1 嵌合蛋白疫苗由HPV晚期蛋白L1或L2的末端與早期蛋白相融合而成，既可刺激機體的體液免疫起到預防作用，又可激發(fā)機體的細胞免疫起到治療作用。但HPV感染者血清中常存在抗晚期蛋白L1和L2的抗體，這些抗體會削減嵌合蛋白疫苗的療效。

4.1.3.2 融合蛋白疫苗由HPV早期蛋白相互融合或早期蛋白融合其他蛋白構成，從而更好地激發(fā)機體的免疫功能，如E6/E7、熱休克蛋白（heatshock proteins,Hsp）E7和PD-E7融合蛋白等。其中Nventa公司研發(fā)的HspE7最引人注目，HspE7是由HPV16 E7蛋白與牛結核分枝桿菌Hsp65融合而成，利用Hsp可將抗原E7蛋白導入樹突狀細胞（dendritic cells,DCs）的特性，從而激活E7特異性的細胞免疫。臨床結果顯示，HspE7對由HPV引起的相關疾病有較好的治療效果。融合蛋白疫苗無HLA限制，細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic lymphocyte,CTL）反應無須CD4+T細胞誘導，這對免疫抑制患者具有優(yōu)勢。

4.1.4 DNA疫苗又稱基因疫苗，通過基因載體將E6和E7基因?qū)肟乖岢始毎⒊掷m(xù)表達抗原蛋白，激發(fā)機體產(chǎn)生特異性的免疫應答。與肽類疫苗和蛋白疫苗比較，DNA疫苗具有可持續(xù)表達抗原，無需佐劑，易于制成多價疫苗，對多型別HPV感染所致的宮頸癌效果更好等優(yōu)勢。但該疫苗免疫原性弱，HPV基因整合后具有潛在危險性，故人體應用的安全性仍有待觀察[8]。

4.1.5 細胞疫苗

4.1.5.1 DCs疫苗DCs是最有效的抗原提呈細胞，在腫瘤免疫排斥方面的作用受到越來越多關注，已成為宮頸癌治療性疫苗研究領域的一個新熱點。Nurkkala等[9]發(fā)現(xiàn)，將霍亂毒素（cholera toxin, CT）作為佐劑與HPV16E7有機結合沖擊DCs，比單獨用CT或HPV16E7能更有效地刺激機體的T細胞免疫記憶應答。另一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，HPV16mE7-DC三維結構疫苗較HPV16mE7-DC二維結構疫苗能更有效地誘導T細胞免疫反應，并促進細胞因子IL-12p70及干擾素γ的分泌[10]。然而DCs疫苗制備過程復雜且僅局限于自體使用，規(guī)模性生產(chǎn)難以實現(xiàn)。

4.1.5.2 腫瘤細胞疫苗是利用共刺激分子或細胞因子修飾腫瘤細胞以增加免疫原性，免疫后能誘導機體的特異性細胞免疫和體液免疫應答。但該疫苗因須向患者體內(nèi)導入經(jīng)修飾的腫瘤細胞，其安全性有待觀察。

4.1.6 HPV E2疫苗HPV E2蛋白能抑制E6和E7的轉(zhuǎn)錄，并與E1共同調(diào)節(jié)病毒DNA的復制。Blakaj等[11]研究發(fā)現(xiàn)，HPV E2蛋白的氨基酸序列、三維空間結構和靜電特征均具有高度保守性，HPV E2疫苗有希望成為宮頸癌廣譜疫苗。

4.2 預防性疫苗目前，預防性疫苗已大規(guī)模應用于臨床，適用于尚未感染HPV甚至尚無性生活經(jīng)歷的年輕人群，可很好地預防相應HPV型別的感染。預防性疫苗分為病毒樣顆粒（virus-like particles,VLPs）疫苗和L2共同中和性抗原表位疫苗。

4.2.1 VLPs疫苗VLPs疫苗的制備往往是以VLPs為基礎來完成。VLPs是由純化的L1蛋白裝配形成HPV的空衣殼，卻無HPV的傳染性及潛在致癌性，可誘導機體產(chǎn)生免疫反應，產(chǎn)生針對L1和L2的高水平的中和性抗體，使新進入體內(nèi)的病毒被抗體中和，病毒與靶細胞粘附的位點封閉，從而使病毒不能穿入細胞內(nèi)，被機體逐漸清除[12-13]。VLPs疫苗的優(yōu)點在于保持了天然病毒的空間構象和中和表位，抗原性強，無需佐劑即可誘導高效價中和抗體；而且接種后可在宮頸黏液中檢測到針對HPV L1產(chǎn)生的自身抗體IgG，因此強調(diào)了在開始性生活之前接種的重要性[2]。其不足之處在于VLPs疫苗存在型特異性。因此，開發(fā)具有交叉保護活性的多價疫苗引起了人們的關注。

2006年，美國默克公司生產(chǎn)的四價疫苗（針對HPV6、11、16和18）首先獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的營業(yè)執(zhí)照。隨后英國葛蘭素公司生產(chǎn)的二價疫苗（針對HPV16、18）也在全球許多國家獲得營業(yè)執(zhí)照。最新的為美國默克公司生產(chǎn)的九價疫苗（針對HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58）已通過Ⅲ期臨床試驗，于2014年12月14日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，目前僅在美國上市。其注射時間為：二價疫苗0、1、6個月，四價疫苗0、2、6個月，九價疫苗0、2、6個月。

4.2.1.1 保護性二價和四價疫苗均能使健康人群機體快速產(chǎn)生高水平的保護性抗體（約注射后7個月達高峰）。在9～15歲的女孩中，保護性抗體水平最高，對相應型別HPV能產(chǎn)生幾乎100%的保護性；二價疫苗針對HPV16、18產(chǎn)生的保護性抗體均可維持100%的血清陽性至少8.4年[14]。四價疫苗針對HPV16產(chǎn)生的保護性抗體能維持98.8%的血清陽性至少5年[14]；而對HPV18，從第1次接種后的18個月血清陽性開始持續(xù)下降，直到自然感染后水平[15]。但是，這種抗體水平的下降是否與疫苗保護效果相關，還須進一步研究。接種二價疫苗7年后、接種四價疫苗5年后，再次接種第4針時，機體均可快速產(chǎn)生保護性抗體，提示機體具有免疫記憶功能[16]。

對九價疫苗的Ⅲ期臨床研究表明，其對HPV6、11、16、18產(chǎn)生的免疫應答跟四價疫苗無差異，并且可以預防由HPV31、33、45、52、58引發(fā)的97%的高級別的外陰、陰道及宮頸疾病。九價疫苗應該可以預防90%的宮頸癌，但須進一步觀察[17]。

4.2.1.2 交叉保護性二價和四價疫苗都對部分其他型別HPV具有交叉保護性，基于有些HPV亞型的L1蛋白結構相似（如16、31亞型；32、52、58亞型；18、45亞型），四價疫苗對HPV31有交叉保護性，二價疫苗對31、33、45亞型有交叉保護性。對52和58亞型的交叉保護性尚未證實[18-19]。

4.2.1.3 安全性VLPs疫苗無傳染性，二價和四價疫苗在注射局部引起的紅腫、疼痛以及全身的發(fā)熱、乏力、惡心、頭暈、頭疼、肌肉痛的發(fā)生率均與對照組無差異；接種四價疫苗與自身免疫性疾病、Ⅰ型糖尿病、靜脈血栓栓塞及神經(jīng)系統(tǒng)疾病無相關性[20]。尚無由此引發(fā)的死亡病例，男性使用也是安全的[21]。因此，目前認為這2種疫苗是安全的，人群耐受性良好。

4.2.1.4 減量后的效果HPV疫苗價格高昂，在發(fā)展中國家推廣困難，因此降低成本提高使用人群覆蓋率具有重要意義。2011年在哥斯達黎加對漏種1次二價疫苗和正規(guī)接種3次疫苗的女性進行了4.2年的對照研究，結果顯示對HPV16、18的預防效果上2組無差異。但是接種2次的人群，對HPV31、33、45無交叉保護性[22]。將接種2次二價疫苗的女性按0、2個月方案和0、6個月方案接種分組，分別與正規(guī)接種3次的女性對比，結果顯示：0、2個月接種組的免疫反應在24個月后明顯減弱；0、6個月接種組3年后與對照組仍無差異[23]。

4.2.1.5 適用人群預防性疫苗可在9歲以上無性生活的女性中接種，考慮到成本效益，各國接種人群的年齡有差異，大多數(shù)國家為11～12歲的女孩接種[24]。在美國，主要為13～18歲的女性接種[25]?？紤]到接種后可防止男性生殖器癌及疣的發(fā)病[26]，澳大利亞和美國同時對男孩進行接種[27-29]。然而，建立的數(shù)學模型顯示：增加女孩的接種人數(shù)相較對男孩進行接種，對HPV感染的預防更有效[26,30]。

4.2.2 L2共同中和性抗原表位疫苗在高危型HPV L2蛋白中的20～38氨基酸序列高度保守，針對這段氨基酸序列的抗體，會對更多型別的HPV產(chǎn)生作用[2]。但是，L2疫苗的主要問題在于免疫原性很弱，產(chǎn)生中和抗體滴度很低[3]。近年來發(fā)展的基因工程抗體技術——噬菌體抗體庫技術可以讓L2的抗原決定簇暴露，誘導機體相應的免疫反應，產(chǎn)生高親和力的抗體，滴度比L1抗體稍低。目前已有相關的小鼠實驗[31-32]。L2疫苗有望成為高危型HPV的廣譜預防性疫苗。

5 展望

目前，HPV預防性疫苗已取得了巨大的成功，治療性疫苗的研究進展相對緩慢。但是，HPV疫苗在發(fā)展中國家的應用尚面臨諸如價格昂貴、轉(zhuǎn)運及儲存困難，以及新疫苗的接種政策、融資機制、人群的依從性差等問題。不久的將來，疫苗有望成為防治HPV感染，預防宮頸癌的首選。

[1]Forman D,de Martel C,Lacey CJ,et al.Global burden of human papillomavirusand related diseases［J］.Vaccine,2012,30(Suppl5): F12-F23.

[2]Schiller JT,Davies P.Delivering on the promise:HPV vaccines and cervical cancer［J］.Nat Rev Microbiol,2004,2(4):343-347.

[3]Frazer IH.Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination［J］.Nat Rev Immunol,2004,4(1):46-54.

[4]Stanley M,Pinto LA,Trimble C.Human papillomavirus vac cines--immune responses［J］.Vaccine,2012,30(Suppl 5):F83-F87.

[5]Dochez C,Bogers JJ,Verhelst R,et al.HPV vaccines to prevent cervical cancer and genital warts:an update［J］.Vaccine,2014, 32(14):1595-1601.

[6]Leggatt GR,Frazer IH.HPV vaccines:the beginning of the end for cervical cancer［J］.Curr Opin Immunol,2007,19(2):232-238.

[7]Rosenberger S,De-Castro Arce J,Langbein L,et al.Alternative splicing of human papillomavirus type-16 E6/E6*earlymRNA is coupled to EGF signaling via Erk1/2 activation［J］.Proc Natl Acad Sci U SA,2010,107(15):7006-7011.

[8]Kang TH,Kim KW,Bae HC,et al.Enhancement of DNA vaccine potency by antigen linkage to IFN-γ-inducible protein-10［J］.Int JCancer,2011,128(3):702-714.

[9]Nurkkala M,Wassén L,Nordstr?m I,etal.Conjugation of HPV16 E7 to cholera toxin enhances the HPV-specific T-cell recall responses to pulsed dendritic cells in vitro in women with cervical dysplasia［J］.Vaccine,2010,28(36):5828-5836.

[10]Wang YT,Li W,Liu Q,et al.Dendritic cells treated with HPV16mE7 in a three-dimensionalmodel promote the secretion of IL-12p70 and IFN-γ［J］.Exp Mol Pathol,2011,91(1):325-330.

[11]Blakaj DM,Fernandez-Fuentes N,Chen Z,etal.Evolutionary and biophysical relationships among the papillomavirus E2 proteins［J］.Front Biosci(Landmark Ed),2009,14:900-917.

[12]WHO.Human papillomavirus vaccines:WHO position paper,October 2014［J］.Wkly Epidemiol Rec,2014,89(43):465-491.

[13]WHO.The immunological basis for immunization series［EB/OL］.［2015-02-05］.http://www.who.int/immunization/documents/immunological_basis_series/en/.

[14]Romanowski B.Long term protection against cervical infection with the human papillomavirus:review of currently available vaccines［J］.Hum Vaccin,2011,7(2):161-169.

[15]Harper DM,Williams KB.Prophylactic HPV vaccines:current knowledge of impact on gynecologic premalignancies［J］.Discov Med,2010,10(50):7-17.

[16]McKeage K,Romanowski B.AS04-adjuvanted human papillomavirus(HPV)types 16 and 18 vaccine(Cervarix?):a review of its use in the prevention of premalignant cervical lesions and cervical cancer causally related to certain oncogenic HPV types［J］. Drugs,2011,71(4):465-488.

[17]Chatterjee A.The next generation of HPV vaccines:nonavalent vaccine V503 on the horizon［J］.ExpertRev Vaccines,2014,13(11): 1279-1290.

[18]Kemp TJ,Hildesheim A,Safaeian M,et al.HPV16/18 L1 VLP vaccine induces cross-neutralizing antibodies that may mediate cross-protection［J］.Vaccine,2011,29(11):2011-2014.

[19]Malagon T,Drolet M,Boily MC,etal.Cross-protective efficacy of two human papillomavirus vaccines:a systematic review and meta-analysis［J］.Lancet Infect Dis,2012,12(10):781-789.

[20]Arnheim-Dahlstr?m L,Pasternak B,Svanstr?m H,et al.Autoimmune,neurological,and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden:cohort study［J］. BMJ,2013,347:f5906.

[21]Pet?j?T,Ker?nen H,Karppa T,etal.Immunogenicity and safety ofhuman papillomavirus(HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in healthy boys aged 10-18 years［J］.JAdolesc Health,2009,44(1): 33-40.

[22]Kreimer AR,Rodriguez AC,Hildesheim A,etal.Proof-of-principle evaluation of the efficacy of fewer than three doses of a bivalentHPV16/18 vaccine［J］.JNatlCancer Inst,2011,103(19):1444-1451.

[23]Romanowski B,Schwarz TF,Ferguson LM,etal.Immune response to the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine administered as a 2-dose or 3-dose schedule up to 4 years after vaccination:results from a randomized study［J］.Hum Vaccin Immunother,2014,10(5): 1155-1165.

[24]Markowitz LE,Tsu V,Deeks SL,etal.Human papillomavirus vaccine introduction--the first five years［J］.Vaccine,2012,30(Suppl 5):F139-F148.

[25]Jit M,Choi YH,EdmundsWJ.Economic evaluation of human papillomavirus vaccination in the United Kingdom［J］.BMJ,2008, 337:a769.

[26]Canfell K,Chesson H,Kulasingam SL,etal.Modeling preventative strategies against human papillomavirus-related disease in developed countries［J］.Vaccine,2012,30(Suppl 5):F157-F167.

[27]Bogaards JA,Kretzschmar M,Xiridou M,etal.Sex-specific immunization for sexually transmitted infections such as human papillomavirus:insights from mathematicalmodels［J］.PLoSMed,2011, 8(12):e1001147.

[28]Ali H,Donovan B,Wand H,et al.Genital warts in young Australians five years into national human papillomavirus vaccinationprogramme:national surveillance data［J］.BMJ,2013,346:f2032.

[29]Bauer HM,Wright G,Chow J.Evidence of human papillomavirus vaccine effectiveness in reducing genitalwarts:an analysis of California public family planning administrative claims data,2007-2010［J］.Am JPublic Health,2012,102(5):833-835.

[30]Marty R,Roze S,Bresse X,et al.Estimating the clinical benefits of vaccinating boys and girls against HPV-related diseases in Europe［J］.BMCCancer,2013,13:10.

[31]Tumban E,Peabody J,Peabody DS,et al.A universal virus-like particle-based vaccine for human papillomavirus:longevity of protection and role of endogenous and exogenous adjuvants［J］.Vaccine,2013,31(41):4647-4754.

[32]Yoon SW,Lee TY,Kim SJ,et al.Oral administration of HPV-16 L2 displayed on Lactobacillus casei induces systematic and mucosal cross-neutralizing effects in Balb/c mice［J］.Vaccine,2012, 30(22):3286-3294.

（2015-02-09收稿 2015-03-12修回）

（責任編委 貌盼勇 本文編輯 陳玉琪）

Research progress of human papillomavirus vaccines

GAO Ting-ting,WANG Xiao-hong*
Department of Obstetrics and Gynecology,Tangdu Hospital,The Fourth Military Medical University,Xi'an,Shaanxi710038,China
*Corresponding author,E-mail:wangxh-99919@163.com

Currently,the morbidity and mortality of cervical cancer rank the second place among gynecological malignancy worldwide,and show the tendency of occurring in younger patients in recent years.Previous studies have demonstrated that high-risk typesofhuman papillomavirus(HPV)are themostsignificant risk factors associated with the incidence of cervical cancer.Cervical cancer seems to be the only humanmalignancy which has clear cause,and can be prevented and detected early,and even be cured.The developmentof vaccinesare important for prevention and treatmentof persistentHPV infection,prevention of cervical cancer,improvementof quality of life in patients,and even preserving fertility in younger patients.So,the effective developmentof HPV vaccines is of greatsocialand economic significance.

papillomaviridae;vaccines;uterine cervicalneoplasms

R373.9

A

1007-8134(2015)02-0115-05

1 HPV的結構和特性

710038西安，第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科（高婷婷、王曉紅）

王曉紅，E-mail:wangxh-99919@163.com守，特異性強；L2編碼的衣殼蛋白較少，但變異多。URR為非編碼區(qū)，又稱長控區(qū)，主要控制ER和LR的轉(zhuǎn)錄及病毒顆粒合成。在上述10種蛋白中，L2、E1和E4均不能使感染者產(chǎn)生天然免疫，而L1在感染后的數(shù)周或數(shù)年有50%～100%的感染者產(chǎn)生保護性抗體，這也是HPV疫苗制備的基礎之一；E2在早期感染中將會產(chǎn)生細胞免疫，有助于感染損傷的修復；E7與癌前病變期的遲發(fā)型超敏反應有關；基于HPV的致病機制和天然的免疫原性，HPV疫苗研究聚焦于L1、E2、E5、E6和E7[3]。

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，多發(fā)于發(fā)展中國家，目前宮頸癌的發(fā)病率和病死率呈年輕化的趨勢[1]。研究表明，99%以上的宮頸癌組織中發(fā)現(xiàn)高危型人乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）感染，1999年HPV作為宮頸癌發(fā)生中最關鍵的因素在全球范圍內(nèi)達成共識[2]。針對HPV的深入研究推動了HPV疫苗的研究和開發(fā)，開創(chuàng)了宮頸癌防治的新方向。

HPV是一種嗜上皮性的雙鏈閉環(huán)小分子DNA病毒，基因約8 kb，具有高度宿主特異性和傳染性，只感染皮膚和黏膜。HPV只有1條DNA鏈可作為轉(zhuǎn)錄模板，大致可分為早期轉(zhuǎn)錄區(qū)（early gene region, ER）、晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)（lategene region,LR）和上游調(diào)節(jié)區(qū)（upstream regulatory region,URR）3個功能區(qū)。ER編碼E1～E8 8種早期蛋白，參與調(diào)節(jié)病毒DNA的復制、轉(zhuǎn)錄、翻譯及細胞轉(zhuǎn)化等功能。LR編碼病毒的主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2，L1高度保