維生素D與炎癥性腸病的相關性

劉楊洋綜述，何曉彬審校

（瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內科，四川瀘州646000）

維生素D與炎癥性腸病的相關性

劉楊洋綜述，何曉彬審校

（瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內科，四川瀘州646000）

維生素D； 炎性腸疾??； 受體，骨化三醇； 綜述

維生素D廣泛存在于自然界各生物體內，是人體生長發(fā)育不可或缺的一類重要維生素。近年來，隨著對維生素D的進一步深入研究，其不僅在調控鈣磷代謝發(fā)揮著重要作用，同時也參與機體抗感染和免疫調節(jié)[1-2]。維生素D可能通過調控炎癥因子表達及抑制促炎細胞增殖等炎癥性疾病發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)，影響炎癥的進程，從而在免疫/炎癥系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[3]。炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）目前發(fā)病機制及其病因尚未完全明確，研究表明腸道黏膜免疫系統(tǒng)的異常炎性反應在其疾病進程中具有重要作用[4]。

IBD是發(fā)生于消化道的慢性、復發(fā)性、進行性加重的以炎性改變?yōu)橹鞯囊活惣膊?，主要包括克羅恩?。–rohn′s disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）。臨床可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、水腫、食欲減退、體質量下降等，目前其病因及發(fā)病機制仍未完全明確。一般認為，在病理狀態(tài)下，機體對腸道內菌群正常防御能力降低，加之細菌本身及代謝產物等對機體免疫系統(tǒng)侵襲刺激等作用而產生的慢性炎癥。雖然臨床診療水平提高，但對其治療效果仍欠佳，國內外學者對其發(fā)病機制研究逐漸增多，探求對其新的治療思路及方法，從而降低復發(fā)率，提高IBD患者預后和生活質量[3，5]。研究表明維生素D與IBD發(fā)病相關。因此，作者對維生素D與IBD發(fā)病機制、病因及影響因素的國內外相關性研究進行綜述。

1 維生素D與免疫反應

1.1 維生素D來源與代謝 維生素D為固醇類衍生物，天然維生素D主要包括2種形式：維生素D2（麥角鈣化醇）和維生素D3（膽鈣化醇），對人類而言，后者起主要作用，維生素D3主要來自蛋黃、動物肝臟及牛奶制品等動物性食物。研究發(fā)現(xiàn)，存在于動物表皮中的7-脫氫膽固醇經紫外線照射后也可自身合成維生素D3，還證實上皮細胞及單核細胞在某些特定條件下也可自身合成維生素D3。維生素D的活性形式是1，25二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]。食物中的維生素D大部分在空腸及回腸吸收，主要經肝臟、腎臟等羥化后形成活性形式，其分解代謝主要場所在肝內，并將其代謝產物通過膽汁排泄。血鈣、甲狀旁腺激素、降鈣素、催乳素等可調節(jié)維生素D在機體內的濃度及其形式。

1.2 維生素D對免疫反應的影響 維生素D在機體經代謝活化后，結合并激活維生素D受體（VDR），從而產生配體激活轉錄信號因子的作用[6]。在IBD的發(fā)病機制中，適應性免疫備受關注，研究證實，在腸道帶菌環(huán)境下，固有免疫也發(fā)揮著至關重要的作用[1，7-8]。目前研究認為，IBD是以遺傳易感性為基礎，環(huán)境因素共同參與，黏膜免疫系統(tǒng)對腸道內抗原物質的異常免疫反應引起的腸道損害[9-10]，即由腸道細菌成分或其代謝產物等誘發(fā)機體的異常免疫反應。感染和免疫是IBD發(fā)病過程的關鍵所在。正常情況下，腸道表面有一道完整的黏膜屏障，由腸道上皮細胞間通過細胞連接組成，可以阻止微生物及毒性大分子通過。另外，腸黏膜表面還覆蓋著一層由腸上皮細胞及潘氏細胞等分泌的抑菌肽[11]，維生素D可通過一系列細胞內信號轉導途徑使單核巨噬細胞的維生素D受體及維生素D1羥化酶表達增加，最終誘導上述細胞表達抑菌肽增加。抑菌肽是機體免受腸道細菌感染的重要物質基礎，其觸發(fā)并維持著細胞內直接的抗菌活性，并通過調節(jié)黏膜表層菌群，維持腸道微生態(tài)平衡。

維生素D參與機體適應性免疫主要是通過對樹突狀細胞（dendritic cells，DC）的調節(jié)而起作用[12]：誘導骨髓細胞分化DC數(shù)目減少，從而降低其誘發(fā)的適應性免疫應答，減輕炎性反應；增加巨噬細胞數(shù)量，增強局部固有免疫反應。抑制DC的成熟，減少初始T細胞的激活；因此，維生素D可以通過調節(jié)DC的質與量最終引起T細胞介導的免疫反應降低。另外，維生素D也可誘導DC表達和分泌白細胞介素等細胞因子量的改變，從而影響炎性反應[13-14]。故維生素D缺乏可引起機體免疫反應異常。

2 維生素D及其受體（VDR）的調節(jié)機制

VDR是類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族的一員，為核內生物大分子。眾所周知，在人體中，VDR和CYP27B1廣泛表達于各類細胞，包括在免疫/炎癥系統(tǒng)，這就提供了維生素D在炎癥性疾病發(fā)揮作用的生物學基礎。維生素D功能的實現(xiàn)可能主要通過2種途徑實現(xiàn)：（1）調節(jié)內生維生素D的活化形式，即維生素D-1，25（OH）2D3的水平[15]。因為維生素D發(fā)揮功能，需達到一定濃度，而且作用局部濃度往往是正常循環(huán)的數(shù)倍，其中一個重要原因就是1α羥化酶的作用。通過羥化25（OH）D成為活性1，25（OH）2D3達到局部作用部位的高濃度，并通過內分泌、自分泌及旁分泌等方式發(fā)揮作用；（2）VDR表達的量及其功能[16]：VDR包括核受體（nVDR）及膜受體（mVDR）兩大類，而維生素D的免疫調節(jié)功能主要通過nVDR實現(xiàn)。人類基因組圖譜篩選證實VDR基因與IBD有關，故VDR基因可能為IBD候選易感基因之一[15]。巨噬細胞作為正常機體免疫系統(tǒng)中一種免疫細胞，在嬰兒的免疫反應中發(fā)揮著重要作用。維生素D正是通過VDR參與免疫反應[16]。對于巨噬細胞，抗原結合并激活Toll-like受體（TLR1/2），從而使VDR和CYP27B1表達上調，最終誘導產生抑菌肽。CYP27B1的上調可使1，25（OH）2D3量增加，并進一步激活VDR，類似于正反饋調節(jié)。VDR與CYP27B1均可表達于巨噬細胞和樹突狀細胞，通過對抗VDR功能或特異性抑制CYP27B1，抑菌肽mRNA的受抑制大大增強，導致抑菌肽量的減少，其抗菌活性也明顯降低，不利于機體免疫自穩(wěn)。

3 血清維生素D濃度與患病情況

近年來，關于血清維生素D濃度與疾病嚴重程度及活動度的研究逐漸增多，有報道通過對比患病組與健康組的血清維生素D濃度，認為合并紅細胞沉降率（ESR）升高的IBD患者，相比對照組其濃度則明顯降低，因此，維生素D缺乏可以作為伴有ESR升高的IBD患者的監(jiān)測指標。另外，臨床研究表明 UC和 CD患者血清25（OH）D濃度均較正常人群降低。UC患者血清25（OH）D濃度與疾病活動度呈負相關[17-18]。

對于IBD患者，作者認為血清維生素D濃度對于疾病活動程度有一定指導意義，維生素D缺乏可從不同方面影響IBD患者的發(fā)病及疾病進展，因此保持合適的血清維生素D濃度對未患病者及患病者都有益處，大部分臨床研究支持定義維生素 D缺乏下限標準為20 ng/mL（50 nmol/L），20～＜30 ng/mL為維生素D相對缺乏，其正常值標準為：30～60 ng/mL（75～150 nmol/L）。然而，目前對于IBD患者，其最適血清維生素D濃度尚無定論，主要存在幾個問題：血清維生素D濃度與地區(qū)、季節(jié)、飲食、人種[19]等均有聯(lián)系，因此制訂其最適濃度，還需進一步大樣本、長期研究才能確定最適濃度。

4 小結與展望

通過目前大量基礎及臨床研究，證實維生素D在IBD的發(fā)生、發(fā)展過程中有著密切關系，而且對IBD的預后及生活質量有一點聯(lián)系。也有報道維生素D及VDR與慢性肝炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等慢性炎癥性疾病有其一定關聯(lián)[20-22]。但是維生素D在抑制機體炎性反應，尤其對于腸道這個特殊的帶菌環(huán)境，其具體抑制促炎因子的機制及作用方式還需進一步研究和論證。但是可以看到維生素D對于IBD的治療能有較好的效果[23-24]。作者相信，隨著分子生物學、免疫學等研究的進一步深入和流行病學的完善補充，血清維生素D對于IBD的篩查、早期預防和治療，以及治療的規(guī)范性將會更加完善，對于IBD患者的預后和生活質量也會有極大的益處，而這些都將是繼續(xù)研究的方向。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.023

A

1009-5519（2015）20-3109-02

2015-06-16）

劉楊洋（1989-），女，四川樂山人，碩士研究生，主要從事消化道腫瘤的研究；E-mail：546036415@qq.com。

何曉彬（E-mail：1072743977@qq.com）。