炎癥指標(biāo)和心肌標(biāo)志物對(duì)膿毒癥心功能障礙的診斷及預(yù)后評(píng)估

黃 靜綜述，王興勇審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

炎癥指標(biāo)和心肌標(biāo)志物對(duì)膿毒癥心功能障礙的診斷及預(yù)后評(píng)估

黃 靜綜述，王興勇審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

膿毒癥； C反應(yīng)蛋白質(zhì)； 心功能障礙； 炎癥指標(biāo)； 心肌標(biāo)志物

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。膿毒癥引起的多器官功能障礙是導(dǎo)致危重癥患者死亡的重要原因。兒童膿毒癥常因臨床表現(xiàn)不典型、病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展迅速及醫(yī)生診治經(jīng)驗(yàn)不足，導(dǎo)致較高的病死率。有研究表明，50%以上的膿毒癥患者早期即可出現(xiàn)心功能障礙，并可能導(dǎo)致病情的快速進(jìn)展及預(yù)后不良[1]。炎性反應(yīng)在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中貫穿始終，膿毒癥誘導(dǎo)的心功能障礙與炎性反應(yīng)之間的關(guān)系值得研究。本文將簡(jiǎn)要綜述膿毒癥炎癥標(biāo)志物與心肌標(biāo)志物的變化情況，進(jìn)一步探討二者的相關(guān)性及對(duì)于膿毒癥心功能障礙的診斷和預(yù)后評(píng)估的臨床意義。

1 膿毒癥的炎癥指標(biāo)

膿毒癥的病理生理過(guò)程涉及機(jī)體的免疫系統(tǒng)、促炎/抗炎系統(tǒng)、凝血/纖溶系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等多個(gè)方面[2]，炎性反應(yīng)作為膿毒癥的一個(gè)始動(dòng)因素，也是導(dǎo)致病情發(fā)展惡化的重要促動(dòng)因素?！?012版嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克診治國(guó)際指南（指南）”中提到膿毒癥的炎癥參數(shù)主要包括白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）[3]。

1.1 WBC計(jì)數(shù) WBC及其分類計(jì)數(shù)是臨床最常用的炎癥指標(biāo)，在判斷感染性疾病方面具有重要作用，但易受治療、年齡、生理、應(yīng)激、機(jī)體免疫狀況、基礎(chǔ)疾病等多方面的影響。WBC正常值范圍寬，部分WBC較低的患兒感染后其仍可處于正常范圍，甚至在某些嚴(yán)重感染時(shí)WBC不升高反而降低，故“指南”中表示W(wǎng)BC在診斷膿毒癥時(shí)包括大于12 000 μL-1、小于4 000 μL-1或正常范圍內(nèi)桿狀核超過(guò)10%3種標(biāo)準(zhǔn)[3]。WBC作為炎癥指標(biāo)，對(duì)膿毒癥的診斷和預(yù)后判定作用也十分有限，臨床上常需結(jié)合患兒的癥狀體征及其他炎癥標(biāo)志物進(jìn)一步判斷。

1.2 CRP 膿毒癥早期階段主要表現(xiàn)為SIRS，炎癥細(xì)胞因子[如白介素-6（IL-6）、IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）等]在體內(nèi)過(guò)度產(chǎn)生，CRP則在這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)下以瀑布級(jí)聯(lián)方式或網(wǎng)絡(luò)方式迅速大量合成，在外周血中易被檢測(cè)到。CRP一般在感染4～6 h迅速升高，其后每8小時(shí)倍增，36～50 h達(dá)到高峰，而在感染控制后迅速下降[4]。CRP是一種非特異性炎癥指標(biāo)，但其對(duì)膿毒癥的診斷價(jià)值存有爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為，CRP可以反映體內(nèi)炎癥的活動(dòng)程度，當(dāng)其聯(lián)合血漿內(nèi)毒素測(cè)定時(shí)有助于進(jìn)一步鑒別革蘭陽(yáng)性菌（G+）和革蘭陰性菌（G-）感染，對(duì)膿毒癥病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后亦能有效評(píng)估[4-5]。但另有文章報(bào)道，CRP易受創(chuàng)傷、手術(shù)、急慢性炎癥和病毒感染等因素影響，通常在發(fā)病較長(zhǎng)時(shí)間后才升高，診斷膿毒癥的敏感性和特異性不足[6]。但隨著超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的出現(xiàn)，一定程度上彌補(bǔ)了CRP敏感性低的不足，hs-CRP目前已成為較公認(rèn)的心血管炎癥病變標(biāo)志物，為與心肌標(biāo)志物聯(lián)合診斷心功能障礙提供了一定的科學(xué)依據(jù)。

1.3 PCT PCT在健康人血清中含量極低，當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌感染發(fā)生全身性炎癥反應(yīng)后，在細(xì)菌毒素和炎癥細(xì)胞因子等刺激下，2～4 h即可升高，24 h達(dá)到高峰。PCT在體內(nèi)半衰期長(zhǎng)、穩(wěn)定性好，一般在感染控制后72 h開(kāi)始下降。有研究表明，PCT與真菌血流感染也有良好的相關(guān)性，可作為評(píng)估預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)[7-8]。對(duì)局部感染、病毒感染，PCT則升高不明顯，且不易受腫瘤、慢性炎癥或自身免疫性疾病等非感染性炎癥狀態(tài)的影響。Meynaar等[9]通過(guò)比較研究發(fā)現(xiàn)，PCT較CRP、IL-6及脂多糖結(jié)合蛋白更能鑒別膿毒癥和非感染性SIRS，嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)，血清PCT濃度升高明顯，與感染嚴(yán)重程度有相關(guān)性。Sakran等[10]的研究得到了類似的結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)PCT濃度超過(guò)某個(gè)截點(diǎn)值（5 μg/L）時(shí)，病死率顯著增加，表明PCT濃度與膿毒癥的預(yù)后也密切相關(guān)。相較于WBC計(jì)數(shù)和CRP，PCT作為膿毒癥的炎癥指標(biāo)具有更好的特異性和敏感性。但在膿毒癥診治過(guò)程中，聯(lián)合多種炎癥指標(biāo)動(dòng)態(tài)觀察相比單項(xiàng)指標(biāo)能更好地監(jiān)測(cè)病情，還可據(jù)此指導(dǎo)治療，以改善預(yù)后、降低病死率。

2 心功能障礙的生化指標(biāo)

膿毒癥誘導(dǎo)的心功能障礙主要表現(xiàn)為心肌損傷和心功能不全。心功能障礙初期，心肌細(xì)胞常出現(xiàn)亞、微結(jié)構(gòu)的改變，并由于心肌細(xì)胞膜通透性增加，一些細(xì)胞成分或裂解產(chǎn)物釋放到血液中而被檢測(cè)到，成為心肌損傷的重要早期診斷指標(biāo)。

2.1 肌鈣蛋白（cTn） cTn由cTnC、cTnI、cTnT 3個(gè)亞基組成，是調(diào)節(jié)橫紋肌收縮的重要蛋白，其中cTnI和cT-nT對(duì)微小的心肌損傷較敏感，并有較高的心臟特異性，在心肌損傷后5～8 h升高，12～24 h達(dá)頂峰，維持在較高水平達(dá)1～2周，可作為回顧性檢測(cè)的重要指標(biāo)，目前已成為診斷心肌損傷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[11]。但由于其窗口期長(zhǎng)，對(duì)于診斷新近發(fā)生的心肌再損傷受到限制，而且心肌損傷發(fā)生6 h內(nèi)其敏感度較低，不利于早期診斷。楊博等[12]通過(guò)比較研究發(fā)現(xiàn)，cTnI與膿毒癥患者死亡的相關(guān)度優(yōu)于cTnT。張東等[13]也發(fā)現(xiàn)，心肌受損程度與cTnI濃度呈正比，高水平cTnI預(yù)示更重的病情和更高的病死率，與患者預(yù)后密切相關(guān)。

2.2 肌酸激酶同工酶（CK-MB） CK-MB主要存在于心肌細(xì)胞質(zhì)中，還有少量存在于骨骼肌細(xì)胞質(zhì)中。心肌細(xì)胞損傷后CK-MB釋放入血，4～6 h升高，16～24 h達(dá)高峰，2～3 d后恢復(fù)正常，臨床上常作為診斷心肌損傷的指標(biāo)之一，但其對(duì)心肌微小損傷不敏感，而且部分膿毒癥患兒存在手術(shù)創(chuàng)傷等因素導(dǎo)致的心臟外肌肉組織損傷時(shí)，也可引起CK-MB升高[14]。綜合比較CK-MB與cTn，前者診斷心肌損傷的敏感性和特異性均不如后者，隨著cTn的廣泛應(yīng)用正被逐步取代。

2.3 肌紅蛋白（Myo） Myo一般在心肌損傷發(fā)生1～4 h內(nèi)即可升高，6～7 h達(dá)峰值，24 h恢復(fù)正常，對(duì)心肌損傷具有高度敏感性。但Myo在骨骼肌中含量明顯高于心肌含量，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重創(chuàng)傷、骨骼肌病變時(shí)，Myo可明顯升高，另外，在嚴(yán)重休克、腎功能不全、急性感染時(shí)Myo也可升高，特異性較差，故Myo診斷心肌損傷時(shí)常需聯(lián)合其他心肌標(biāo)志物，現(xiàn)常用于除外診斷的指標(biāo)。

2.4 心肌型脂肪酸結(jié)合蛋白（h-FABP） h-FABP是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種小分子的新型心肌標(biāo)志物，主要表達(dá)在心肌、骨骼肌等對(duì)脂肪酸需求高的組織，參與細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)及氧化供能。心肌缺血損傷時(shí)通過(guò)脂肪酸供能增加，心肌內(nèi)h-FABP明顯增高，并隨著心肌細(xì)胞膜通透性改變，小分子h-FABP釋放入血，0～3 h即可升高，12～24 h后恢復(fù)正常。心肌細(xì)胞中h-FABP含量明顯低于骨骼肌含量，相比Myo更具特異性，必要時(shí)可通過(guò)Myo/h-FABP比值區(qū)分心肌或骨骼肌損傷[15]。Umut等[16]比較h-FABP、cTnI和CK-MB在心肌損傷后的變化情況，三者均明顯升高，但在傷后4 h發(fā)現(xiàn)h-FABP與另二者比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。可見(jiàn)，在心肌損傷早期，h-FABP的敏感性和特異性相比傳統(tǒng)的心肌標(biāo)志物（cTn、CK-MB、Myo等）具有明顯的綜合優(yōu)勢(shì)，在早期評(píng)定心肌損傷的程度及面積、監(jiān)測(cè)心肌梗死復(fù)發(fā)、評(píng)價(jià)心肌再灌注等方面也有重要臨床價(jià)值[17-18]。

2.5 B型尿鈉肽（BNP）及氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP） BNP及非活性前體片段NT-proBNP是在心室容積膨脹或壓力/容量負(fù)荷過(guò)大的情況下產(chǎn)生的心室壁應(yīng)力刺激心室肌合成的一種多肽類神經(jīng)內(nèi)分泌激素[19]，二者具有良好的相關(guān)性。膿毒癥并發(fā)心功能障礙時(shí)，心臟舒縮功能的改變刺激BNP、NT-proBNP的大量產(chǎn)生[20]。Post等[21]發(fā)現(xiàn)膿毒癥患左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低時(shí)BNP水平顯著升高，并隨著病情好轉(zhuǎn)后LVEF的升高，血清BNP同步降低。李楠等[22]通過(guò)動(dòng)態(tài)觀察膿毒癥患者血清NT-proBNP水平，同樣發(fā)現(xiàn)其與膿毒癥病情嚴(yán)重程度相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)入院3 d的NT-proBNP水平對(duì)預(yù)測(cè)膿毒癥28 d病死率有較高的準(zhǔn)確性，有助于膿毒癥心功能障礙的預(yù)后評(píng)估。相比BNP，NT-proBNP具有半衰期長(zhǎng)、穩(wěn)定性好、血漿濃度高、易于檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)，在預(yù)測(cè)心功能及預(yù)后方面更具優(yōu)越性[23]。BNP和NT-proBNP主要通過(guò)腎臟清除，合并腎臟疾病時(shí)可造成血清BNP和NT-proBNP水平增高，因此，在膿毒癥合并腎功能不全時(shí)，需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并綜合評(píng)估。

2.6 其他 缺血修飾清蛋白（IMA）是由人血清蛋白流經(jīng)缺血組織時(shí)N末端結(jié)構(gòu)改變而形成的，在心肌缺血損傷數(shù)分鐘即可出現(xiàn)，可作為早期診斷心肌缺血損傷的標(biāo)志物。但當(dāng)外周血管、骨骼肌等組織缺血時(shí)，IMA也可升高，特異性不及cTn和h-FABP[24]。和肽素是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種反映急性心肌缺血和心力衰竭的心肌標(biāo)志物，敏感性優(yōu)于cTn[25]，對(duì)心肌梗死后發(fā)生心力衰竭的預(yù)警意義優(yōu)于目前臨床公認(rèn)的BNP[26]。循環(huán)miRNA作為新型心血管系統(tǒng)標(biāo)志物，具有較強(qiáng)穩(wěn)定性，可用于診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)。Fukushima等[27]則發(fā)現(xiàn)，miR-126與年齡（r2= 0.52，P=0.000 6）、BNP（r2=0.25，P=0.000 3）、紐約心功能分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，提示miRNA作為評(píng)價(jià)心功能障礙指標(biāo)的可行性。

3 膿毒癥并發(fā)心功能障礙的臨床研究

膿毒癥時(shí)感染的機(jī)體以“瀑布式樣”反應(yīng)釋放大量炎癥介質(zhì)，造成機(jī)體促炎與抗炎失衡，使機(jī)體處于炎性反應(yīng)過(guò)激的異常狀態(tài)。目前膿毒癥誘導(dǎo)的心功能障礙的機(jī)制尚不明確，可能與膿毒癥時(shí)機(jī)體過(guò)度炎性反應(yīng)、心肌線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙、Ca2+超載、一氧化氮（NO）釋放、氧自由基破壞、腎素-血管緊張素系統(tǒng)改變、自主神經(jīng)功能失調(diào)等有關(guān)[28-29]。在這些機(jī)制中，炎性反應(yīng)無(wú)疑起著非常重要的作用，心臟作為循環(huán)系統(tǒng)的核心，當(dāng)發(fā)生功能障礙時(shí)也可加速膿毒癥的進(jìn)程，使病情惡化。臨床上一些關(guān)于膿毒癥時(shí)炎癥指標(biāo)與心肌標(biāo)志物的相關(guān)性研究報(bào)道，揭示了炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度與膿毒癥心功能障礙的關(guān)系。如彭正良等[30]對(duì)137例膿毒癥患者進(jìn)行了臨床研究，發(fā)現(xiàn)膿毒癥組、嚴(yán)重膿毒癥組和膿毒性休克組三組患者的病死率及血清PCT、cTnI水平依次增高，且血清PCT與cTnI之間呈正相關(guān)（r=0.934，P＜0.05），表明膿毒癥患者心肌損傷程度與感染嚴(yán)重程度密切相關(guān)，PCT不僅可以用于膿毒癥的診斷，還可以用于預(yù)測(cè)其心臟損傷嚴(yán)重程度，并對(duì)膿毒癥的預(yù)后評(píng)估也有一定的指導(dǎo)意義。Shor等[31]研究也發(fā)現(xiàn)，反映心臟功能的BNP與CRP及各種炎癥介質(zhì)呈正相關(guān)。還有研究表明，左心室功能正常的膿毒癥患者中BNP水平也明顯升高，提示膿毒癥中BNP的升高一方面受心臟功能改變的影響，另一方面還與系統(tǒng)性炎性反應(yīng)有關(guān)[32]。血清NT-proBNP水平也與血清PCT、CRP這些反映膿毒癥病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)呈正相關(guān)[33]，這與Potocki等[34]的研究結(jié)果一致，進(jìn)一步說(shuō)明膿毒癥炎癥指標(biāo)的變化對(duì)心功能障礙的診斷、嚴(yán)重程度判斷和預(yù)后評(píng)估有重要作用。而應(yīng)用血必凈等降低炎癥因子水平的治療措施在一定程度上抑制炎性反應(yīng)從而改善心功能障礙[35]，反過(guò)來(lái)也驗(yàn)證了炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度對(duì)膿毒癥心功能障礙的影響。故炎癥指標(biāo)與心肌標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可對(duì)膿毒癥心功能障礙早期預(yù)警，及早采取干預(yù)措施逆轉(zhuǎn)心功能障礙，從而改善膿毒癥預(yù)后。

綜上所述，關(guān)于膿毒癥的3項(xiàng)炎癥參數(shù)，即WBC計(jì)數(shù)、PCT及CRP中，WBC計(jì)數(shù)敏感性及特異性最差，僅作為輔助參考指標(biāo)，PCT、CRP作為反映炎性反應(yīng)的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，對(duì)膿毒癥的診斷和預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值，但仍缺乏敏感性和特異性，二者比較，PCT優(yōu)于CRP。目前臨床心功能障礙的早期診斷主要依賴于cTn、CK-MB和BNP等檢測(cè)及超聲、心電圖等輔助手段，而新型的心肌標(biāo)志物，如h-FABP、NT-proBNP等因其敏感性、特異性、穩(wěn)定性等方面的優(yōu)勢(shì)也逐漸應(yīng)用于臨床。目前，關(guān)于膿毒癥時(shí)炎癥指標(biāo)與反映心功能障礙的生化指標(biāo)之間相關(guān)性的研究報(bào)道尚不多見(jiàn)，可能由于目前膿毒癥及心功能障礙的診斷均缺乏特異性和敏感性較高的單一指標(biāo)有關(guān)。所以尋找新型的膿毒癥炎性標(biāo)志物和心肌標(biāo)志物，探索二者之間的相關(guān)性，以期通過(guò)血清炎癥指標(biāo)及心肌標(biāo)志物水平變化尋找一個(gè)臨界點(diǎn)協(xié)助膿毒癥心功能障礙的早期診斷和預(yù)后評(píng)估或許是未來(lái)的一個(gè)研究方向。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.10.016

：A

：1009-5519（2015）10-1483-04

2014-12-21）

黃靜（1989-），女，浙江永康人，碩士研究生，主要從事重癥醫(yī)學(xué)方面的研究；E-mail：hj890709@163.com。

王興勇（E-mail：137183528@qq.com）。