中藥對(duì)肺癌細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)基因表達(dá)的影響*

丁明明，吳勉華△

1南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029；

2江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心

中藥對(duì)肺癌細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)基因表達(dá)的影響*

丁明明1,2，吳勉華1,2△

1南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029；

2江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心

從誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡基因、中藥單體及復(fù)方誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡的相關(guān)進(jìn)展方面入手探討目前以細(xì)胞凋亡為研究手段，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、治療手段及腫瘤細(xì)胞的抗藥性等問題進(jìn)行的廣泛研究，并取得了一定的進(jìn)展。

肺癌；細(xì)胞凋亡；凋亡基因；中藥單體及復(fù)方

在全世界范圍內(nèi)，肺癌是一種極為常見且惡性程度較高的腫瘤，超過一半的患者在確診時(shí)已處于腫瘤的中晚期，造成了肺癌的高病死率［1］。只有更好地了解肺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制和生物學(xué)特點(diǎn)，才有助于找到更為有效的途徑與方法治療肺癌，降低其病死率。與其他許多癌癥類似，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)肺癌的發(fā)病也可能由癌基因的激活，或抑癌基因的失活導(dǎo)致［2］。因此，針對(duì)特定基因的靶向治療已成為目前肺癌研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。

細(xì)胞凋亡(apoptosis)又稱程序性細(xì)胞死亡(programmed cell death，PCD)，是個(gè)體發(fā)育過程中基因調(diào)控下的細(xì)胞自殺活動(dòng)，是多細(xì)胞有機(jī)體為調(diào)控機(jī)體發(fā)育、維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因編碼的細(xì)胞主動(dòng)死亡過程，是生命體適應(yīng)環(huán)境而生存的一種重要機(jī)制［3］。迄今為止，細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制尚未完全闡明，但近年科研人員以細(xì)胞凋亡為研究手段，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、治療手段及腫瘤細(xì)胞的抗藥性等問題進(jìn)行了廣泛的研究，并取得了一定進(jìn)展。本文擬對(duì)近年誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡基因、中藥單體及復(fù)方誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肺癌細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡基因

1.1 半胱天冬氨酸酶(cyst ei ne prot ei nases w i t h speci fi ci t y for aspart i c aci d resi dues) Caspase家族是一組在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用的效應(yīng)蛋白，其中以caspase-3為關(guān)鍵分子，在凋亡信號(hào)傳導(dǎo)的多個(gè)途徑中發(fā)揮功能［4］。目前研究揭示caspase可能在以下幾方面發(fā)揮作用：1)切斷核內(nèi)板，引起核內(nèi)板裂解、染色體凝集；2)破壞ICAD(inhibitor of CAD)，活化CAD(Caspase-activated deoxyribonuclease)，使核內(nèi)DNA片段化［5-6］；3)切斷一些參與細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)和細(xì)胞黏附的蛋白，使得凋亡細(xì)胞容易分散，利于被吞噬和消化。由于分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)細(xì)胞凋亡過程有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，但凋亡過程的確切機(jī)制尚不完全清楚，現(xiàn)已公認(rèn)細(xì)胞凋亡后期的共同途徑是caspase的激活。

1.2 Bcl-2蛋白家族 Bcl-2家族由抑制凋亡基因bcl-2、bcl-XL、bcl--W、A1／Bfl-1、Nr13、mcl-1等及促進(jìn)凋亡基因 bax、Bik、Bad、bid、Hrk、bcl-Xs、bim、mtd等組成［4］。Bcl-2可能在幾個(gè)方面發(fā)揮細(xì)胞凋亡作用：調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中鈣平衡，以避免線粒體中鈣超載而致凋亡［7］；通過抑制線粒體釋放細(xì)胞色素C，從而抑制細(xì)胞凋亡；抑制Smac/DIABLO的釋放［8］。

1.3 凋亡蛋白激活因子1(A popt ot i c prot ease act i vat i ng fact or 1，A paf-1) 目前已純化得到3種Apaf蛋白。分別為Apaf-1、2和3。其中Apaf-3就是caspase-9。它和CED-3具有類似的結(jié)構(gòu)。Apaf-1在哺乳動(dòng)物中的同源蛋白被稱作CED-4，在有dATP存在的條件下，能激活procaspase-3。Apaf-2是Apaf-1的共因子，即細(xì)胞色素C，它們能結(jié)合在一起共同激活caspase-9。從而發(fā)揮細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)功能。

1.4 p53抑癌基因 p53基因是目前為止發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最為密切的基因。研究發(fā)現(xiàn)引起腫瘤形成或細(xì)胞轉(zhuǎn)化的p53蛋白是p53基因突變的產(chǎn)物，是一種腫瘤促進(jìn)因子，它可以消除正常p53的功能，而野生型P53基因是一種抑癌基因，它的失活對(duì)腫瘤形成起重要作用。p53蛋白還廣泛分布于線粒體、核仁等結(jié)構(gòu)，并且與細(xì)胞骨架有相互作用。

1.5 結(jié)合基序蛋白5(RN A bi ndi ng m ot i f prot ei n 5，RBM 5) 新近發(fā)現(xiàn)的RBM5基因主要分布于細(xì)胞核，參與多個(gè)基因的 RNA翻譯調(diào)控，與細(xì)胞周期及增殖調(diào)控密切相關(guān)［9］。RBM5最重要的特征是調(diào)控促細(xì)胞凋亡的過程。研究發(fā)現(xiàn)NSCLC組織中RBM5的表達(dá)顯著低于癌旁正常組織，提示RBM5與肺癌具有一定關(guān)系［10］。其作用機(jī)制可能為以下幾點(diǎn)：增強(qiáng)TRAIL、Fas、TNF-α介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用；調(diào)節(jié)caspase-2剪接亞型以及FLIP的促凋亡/抗凋亡比例，刺激促凋亡分子的合成；RBM5能上調(diào)促凋亡基因Bax的表達(dá)、下調(diào)抗調(diào)亡基因BCL-XL的表達(dá)［11-15］。黎萍等[16]以人肺腺癌細(xì)胞A549及其順鉑耐藥細(xì)胞株A549/DDP為研究對(duì)象，以RBM5為靶點(diǎn)，采用流式細(xì)胞術(shù)、半定量RT-PCR、Western blotting法檢測(cè)人肺腺癌細(xì)胞A549及其耐藥細(xì)胞 A549/DDP中RBM5的mRNA及蛋白表達(dá)水平。揭示RBM5能夠通過調(diào)控凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，使細(xì)胞呈現(xiàn)促凋亡效應(yīng)；而其低表達(dá)可能有助于A549/DDP細(xì)胞逃避順鉑誘導(dǎo)的凋亡，參與A549/DDP細(xì)胞順鉑耐藥。

1.6 基質(zhì)相互作用因子1(St rom ali nt eract i on m ol ecul e 1，STIM 1)和O rai l STIM1最早被認(rèn)為是一種腫瘤抑制基因，可抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖。Orail是定位于質(zhì)膜上的四次跨膜蛋白，是鈣池調(diào)控鈣內(nèi)流(Store-operated calcium entry，SOCE)的兩個(gè)關(guān)鍵分子。STIM1是胞內(nèi)鈣庫(kù)Ca2+的傳感器，主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，鈣庫(kù)排空后，STIM1可能在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上進(jìn)行重新分配，并移向質(zhì)膜，將信號(hào)傳遞給質(zhì)膜上Orail蛋形成斑點(diǎn)狀結(jié)構(gòu)，通道打開，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，形成SOCE的經(jīng)典過程。林丹苗［17］在姜黃素誘導(dǎo)人非小細(xì)胞肺癌 A549細(xì)胞凋亡的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn) STIM1和Orail干擾后細(xì)胞凋亡率上升，STIM1和Orail過表達(dá)后細(xì)胞的凋亡率下降。從而進(jìn)一步證明STIM1和Orail通過自身表達(dá)量的改變參與姜黃素誘導(dǎo)的非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞凋亡。

1.7 Li vi n異構(gòu)體 Livin是人類凋亡抑制蛋白家族新成員，包括不同抗凋亡功能的兩種異構(gòu)體Livin α和β，能在胚胎組織和腫瘤組織中表達(dá)。它們是IAP家族的新成員，具有與Survivin相似的結(jié)構(gòu)(只有一個(gè)BIR結(jié)構(gòu)域)和相似的腫瘤組織表達(dá)譜，然而Livin有其獨(dú)特的作用機(jī)制［18］。孫建國(guó)［19］收集臨床48例NSCLC手術(shù)切除標(biāo)本，采用 RT-PCR和 western blotting方法檢測(cè)肺癌組織及兩種肺腺癌細(xì)胞株中Livin基因的表達(dá)情況，分析其與腫瘤病理分型、術(shù)前放化療之間的關(guān)系；并運(yùn)用RNA干涉(RNA interference，RNAi)技術(shù)進(jìn)行Livin異構(gòu)體基因沉默誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞凋亡研究。最終得出Livin基因檢測(cè)有助于肺癌的診斷和組織分型；化療藥物和放射線殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，癌細(xì)胞合成表達(dá) Livin產(chǎn)生凋亡耐受；兩種Livin基因異構(gòu)體(α和β)均具有對(duì)化療藥物和放射線誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的抗性作用，Livin α對(duì)多數(shù)化療藥物的抗藥能力強(qiáng)于Livin β，并具有更強(qiáng)的抗放射誘導(dǎo)凋亡的作用；RNAi技術(shù)有效阻斷Livin基因表達(dá)，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞自發(fā)凋亡增加，肺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物和放射線的敏感性增強(qiáng)。

1.8 Let-7家族 let-7是最早在線蟲中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)保守的mi-RNA家族成員，此家族包含11個(gè)成員，擁有共同的種子序列，能作用于Ras、HMGA2、c-myc、caspase3等。通過調(diào)控let-7在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多種關(guān)鍵分子，進(jìn)而作用于多種信號(hào)通路影響腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)行為。魏輝等［20］通過重組pGenesil-let-7a質(zhì)粒，分別導(dǎo)入人肺鱗癌細(xì)胞系KUM-LK2、肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549、小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系H446，之后通過Western blotting檢測(cè)let-7下游靶基因的表達(dá)變化，探索let-7通過MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究結(jié)果證實(shí)，轉(zhuǎn)染let-7a后，let-7a在實(shí)驗(yàn)組肺癌細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)明顯增高，顯著高于轉(zhuǎn)染空質(zhì)粒的對(duì)照組肺癌細(xì)胞；West-ern-blot結(jié)果證實(shí)，在各類型的肺癌細(xì)胞中，let-7a作用于Ras，抑制了p-Ras的表達(dá)，進(jìn)而抑制p-ERK的表達(dá)，調(diào)控 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；對(duì)總Ras及總ERK表達(dá)抑制較小，證明磷酸化的蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用。

1.9 性別決定區(qū)域Y基因2(Sex det erm i ni ng regi on Y-box 2，SO X 2) SOX2參與維持胚胎干細(xì)胞的多能性，并且在多種器官發(fā)育過程中發(fā)揮作用，包括參與肺支氣管的形成［21］。在腫瘤基因表達(dá)的研究中，分析其在發(fā)育和分化中激活的基因，結(jié)果表明，SOX2在低分化的腫瘤中高表達(dá)［22-23］。陳思［24］對(duì)沉默 SOX2分子及相關(guān)癌基因，運(yùn)用基因芯片技術(shù)、體內(nèi)成像系統(tǒng)、凋亡蛋白芯片分析、實(shí)時(shí)定量PCR、Western Blotting、流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù)觀察人肺癌細(xì)胞A549和H460凋亡及相應(yīng)癌基因、凋亡相關(guān)信號(hào)通路表達(dá)情況。認(rèn)為SOX2在肺癌發(fā)生和凋亡信號(hào)通路中具有重要作用，并且可與Survivin共同作為標(biāo)志物應(yīng)用于腫瘤診斷；SOX2是通過調(diào)控肺癌側(cè)群細(xì)胞中的癌基因表達(dá)進(jìn)而起到調(diào)控肺癌發(fā)生作用；SOX2調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制是通過調(diào)控RAS-MAP4K4-Survivin這一下游信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)的。

2 中醫(yī)藥誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡相關(guān)研究

目前化放療治療肺癌效果不理想，且治療相關(guān)毒副作用大，如何延長(zhǎng)肺癌患者的生存期、提高患者的生存質(zhì)量，已成為防治肺癌的最重要課題。中醫(yī)藥因其毒副作用小、作用靶點(diǎn)多等優(yōu)勢(shì)，在現(xiàn)代腫瘤治療過程中的作用越來越突出。國(guó)內(nèi)外一系列研究證明中藥單體及復(fù)方對(duì)穩(wěn)定瘤體、消除亞臨床病灶、提高術(shù)后中位生存期有較好作用。目前關(guān)于中藥誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡研究方法主要集中于以下4方面：1)誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的生物學(xué)特性改變，包括形態(tài)學(xué)特征變化、生化特征變化等；2)通過細(xì)胞周期的阻滯來誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡；3)對(duì)調(diào)控基因及凋亡相關(guān)酶的調(diào)節(jié)從而誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡；4)干預(yù)相關(guān)信號(hào)通路來誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡［25］?，F(xiàn)就中藥單體及復(fù)方調(diào)控基因誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡的相關(guān)研究進(jìn)行簡(jiǎn)單概括。

2.1 中藥單體作用肺癌細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)基因的研究 由于中藥單體具有成分單一、研究手段比較簡(jiǎn)單、化學(xué)作用明確、凋亡途徑清晰等特點(diǎn)，對(duì)中藥單體的研究不僅有助于篩選抗腫瘤藥物，更能進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)新的凋亡途徑及誘導(dǎo)方式。目前對(duì)中藥單體的研究較為廣泛，技術(shù)較為成熟。孟程等［26］使用姜黃提取物姜黃素誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡，發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過活化NF-KB，上調(diào)caspases蛋白，活化的capsase-3，抑制凋亡相關(guān)蛋白Survivin的表達(dá)，抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路，調(diào)節(jié)Blc-2家族相關(guān)基因蛋白表達(dá)等方式誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡。欒虹等［27］從中藥青風(fēng)藤中提取青藤堿誘導(dǎo)肺癌NCI-H460細(xì)胞凋亡，經(jīng)SIN干預(yù)4、16、24小時(shí)后NCI-H460細(xì)胞blc-2表達(dá)水平逐漸降低，而Bax的表達(dá)則呈相反趨勢(shì)，提示SIN可通過改變細(xì)胞增殖和凋亡信號(hào)的平衡，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡。黃愷飛等［28］通過觀察黃芩素對(duì)肺癌細(xì)胞A549增殖、凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)黃芩素明顯誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞A549凋亡，同時(shí)明顯抑制凋亡相關(guān)蛋白blc-2、Survivin蛋白的表達(dá)，提升Bax蛋白的表達(dá)。

2.2 中藥復(fù)方誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的研究 肺癌發(fā)病過程復(fù)雜，可累積多系統(tǒng)、多器官，涉及多種凋亡通道、誘導(dǎo)途徑。相對(duì)于中藥單體成分單一、研究手段簡(jiǎn)單，中藥復(fù)方誘導(dǎo)腫瘤細(xì)跑凋亡，對(duì)癌基因調(diào)控有多因素、多層次、級(jí)聯(lián)作用的特點(diǎn)，對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控進(jìn)行干預(yù)、影響，調(diào)節(jié)基因表達(dá)水平［29］。中藥復(fù)方的研究必然會(huì)成為今后誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的趨勢(shì)與熱點(diǎn)。宣麗華等［30］給荷瘤小鼠外敷溫經(jīng)膏(蟾酥、川烏頭、草烏頭、白芥子、冰片)，發(fā)現(xiàn)溫經(jīng)膏有恢復(fù)抑癌基因p53功能的作用，提示其誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡正是由于恢復(fù)抑癌基因p53所致。蔣宇光［31］在金安粉(苦參堿、氧化苦參堿、黃芪多糖、川芎嗪)誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡的相關(guān)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，金安粉可通過P53-Survivin途徑提高caspase-3的mRNA轉(zhuǎn)錄及caspase-3蛋白的表達(dá)，在基因及蛋白水平同時(shí)提高損傷性機(jī)制，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。金安粉誘導(dǎo)A549、H446肺癌細(xì)胞株凋亡與影響Survivin基因的通路有關(guān)。

3 討論

細(xì)胞凋亡目前是生命科學(xué)研究最前沿、最活躍的領(lǐng)域之一?，F(xiàn)階段對(duì)腫瘤及抗腫瘤藥物的研究已逐漸轉(zhuǎn)向細(xì)胞凋亡領(lǐng)域。近年來，隨著相關(guān)技術(shù)的成熟與完善，如基因芯片技術(shù)、RNA干涉(RNA interference，RNAi)基因沉默，為研究細(xì)胞凋亡提供了新的思路與方法。另外中藥抗腫瘤的研究也從早年的中藥單體觀察逐漸向復(fù)方誘導(dǎo)凋亡方向轉(zhuǎn)變。對(duì)一些名老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)效方的研究日趨成熟。但目前的研究還存在一些問題，如：1)中藥誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的研究大量為體外研究，體內(nèi)試驗(yàn)基本沒有，體內(nèi)代謝環(huán)境與體外環(huán)境畢竟存在差別，要將研究的藥物推廣到臨床。取得實(shí)際的臨床和社會(huì)效益還有較大距離；2)中藥復(fù)方的制備仍然欠規(guī)范化，將直接影響相關(guān)研究的真實(shí)性，為相關(guān)研究帶來負(fù)面影響；隨著生物科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展、中醫(yī)藥抗腫瘤作用研究向分子水平和基因水平的不斷深入，將會(huì)有更多具有抗腫瘤細(xì)胞凋亡的中藥被開發(fā)，并運(yùn)用于臨床，為腫瘤患者帶來福音。

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Impact of Materia Medica on the Expressions of Apoptosis Induced Gene of Lung Cancer Cells

DING Mingming1,2,WU Mianhua1,2△
1 Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,China；
2 Jiangsu Provincial Coordination and Innovation Center of TCM Preventing and Treating Tumor

The paper is discussing the pathogensis,infilitration and metastasis of tumors,,therapeutic measures and tumor cells resistance to drugs widely from the progress of gene induced lung cancer cells apoptosis,TCM monomer and compound inducing lung cancer cells apoptosis by taking cellular apoptosis as the research methods, simultaneously,it summarizes the progress of the study.

lung cancer;cell apoptosis;apoptosis gene;TCM monomer and compound

R734.2

A

1004-6852(2015)05-0142-04

2014-09-24

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)81473608)；國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)81273717）。

丁明明(1987—)，男，在讀碩士研究生。研究方向：中醫(yī)內(nèi)科腫瘤學(xué)。

△通訊作者：吳勉華(1955—)，男，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。研究方向：腫瘤內(nèi)科學(xué)。