結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的研究進(jìn)展

彭 忠 綜述，高 青 審校

(1.重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 401420；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 400016)

·綜 述·

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的研究進(jìn)展

彭 忠1綜述，高 青2審校

(1.重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 401420；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 400016)

結(jié)直腸腫瘤；肝轉(zhuǎn)移；分子機(jī)制

結(jié)直腸癌是威脅全人類健康的最常見腫瘤之一，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢，結(jié)直腸癌發(fā)病較為隱匿而臨床表現(xiàn)缺乏特異性，發(fā)現(xiàn)時往往已屬中晚期，約有20%～25%的患者在初診時即有同時性肝轉(zhuǎn)移[1]。雖近年來國內(nèi)外結(jié)直癌患者接受根治術(shù)后生存率得以提高，5年生存率達(dá)50%以上，但根治術(shù)后發(fā)生區(qū)域復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者占30%～40%。結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的機(jī)制之一是通過黏附分子與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)黏附，相關(guān)活性酶降解、破壞ECM和基底膜(basilar membrane，BM)，相關(guān)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)癌灶脫離，經(jīng)血管和淋巴管向遠(yuǎn)處縱深發(fā)展，選擇靶器官，新生血管形成再增殖等過程。這一過程每一步驟都涉及多種分子事件，研究結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移分子機(jī)制及相關(guān)分子生物學(xué)標(biāo)志對早期診斷、靶向治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移具有重要的臨床價值。

1 腫瘤干細(xì)胞理論及主要標(biāo)志

迄今為止，腫瘤轉(zhuǎn)移的起始細(xì)胞病理生理機(jī)制研究以腫瘤干細(xì)胞學(xué)說為主。腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell,CSC)是腫瘤中少量的具有無限增殖與多向分化能力的，對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移起著決定性作用的干細(xì)胞樣癌細(xì)胞亞群。大量研究表明CSC在治療過程中處于靜止期，即G0期或G1期，故不易被相關(guān)藥物所殺滅,治療后在一定刺激下，進(jìn)入細(xì)胞生長周期繼續(xù)產(chǎn)生新的腫瘤細(xì)胞，成為治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根源[2-3]。

1.1 Oct-4 Oct-4定位于人類染色體 6p21.3，是POU轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員。Oct-4在胚胎干細(xì)胞和生殖細(xì)胞中表達(dá)，參與胚胎發(fā)育過程中多向性分化的調(diào)控與維持，是全能干細(xì)胞標(biāo)記物。已有大量研究證實Oct-4在上皮性惡性腫瘤如口腔癌、膀胱癌、胰腺癌中呈高表達(dá)，在人類乳腺、肝臟、腎臟、胃及間質(zhì)成體干細(xì)胞中均可檢測到Oct-4，其表達(dá)水平同腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、耐藥及預(yù)后密切相關(guān)。Dai等[4]研究提出Oct-4在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移者的表達(dá)明顯比無肝轉(zhuǎn)移組要高，可能是腫瘤細(xì)胞通過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(the epithelial-mesenchymal transition，EMT)轉(zhuǎn)移至肝臟引起。因此研究腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物Oct-4 對于進(jìn)一步認(rèn)識腫瘤的發(fā)生發(fā)展，侵襲轉(zhuǎn)移，尤其是肝轉(zhuǎn)移具有重要的臨床意義。

1.2 SOX-2 目前研究表明，SOX-2基因能在多種腫瘤中表達(dá)，尤其在低分化的腫瘤中高表達(dá)。Park等[5]研究證實了SOX-2在正常結(jié)腸直腸組織中不表達(dá)，在結(jié)腸直腸癌亞型如鋸齒狀腺瘤 ，黏液腺癌和印戒細(xì)胞瘤中高表達(dá)，而在非黏液腺癌和管狀腺癌中呈現(xiàn)低表達(dá)。

1.3 Nanog 在胚胎于細(xì)胞、胚胎發(fā)育早期、某些成體和腫瘤組織中表達(dá)，是維持干細(xì)胞自我更新和多向分化潛能的關(guān)鍵因子。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[6-7]，Nanog的表達(dá)水平與結(jié)腸癌組織分化、Duke分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且隨其惡性程度的提高、臨床分期的進(jìn)展和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Nanog的表達(dá)相應(yīng)升高。R?del等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在Oct-4基因啟動后，Nanog作為維持干細(xì)胞團(tuán)不可缺少的，當(dāng)胚胎干細(xì)胞進(jìn)行分化后，Nanog表達(dá)明顯下降，若胚胎干細(xì)胞缺乏該基因則喪失多能性，進(jìn)入分化階段。此外,Kochupurakkal等[9]研究發(fā)現(xiàn)，Nanog可與CD44及透明質(zhì)酸結(jié)合形成復(fù)合物，啟動Nanog下游的干細(xì)胞基因Sox2、Rex1等表達(dá)，與Stat3之間形成通路進(jìn)而激活其下游的耐藥基因如MDRI的表達(dá)共同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和多重耐藥的發(fā)生。

2 腫瘤轉(zhuǎn)移與肝臟微環(huán)境

腫瘤轉(zhuǎn)移灶的形成是腫瘤細(xì)胞與肝臟微環(huán)境的相互作用的結(jié)果。一方面，肝臟作為免疫器官，具有抑制癌細(xì)胞的非特異性細(xì)胞，包括內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、儲脂細(xì)胞、 樹突狀細(xì)胞，但發(fā)生的一些病理生理變化有助于結(jié)直腸癌細(xì)胞在肝臟形成轉(zhuǎn)移灶,其中免疫抑制尤為重要。另一方面，腫瘤細(xì)胞可通過一些細(xì)胞因子或改變細(xì)胞表面特殊受體使肝臟局部微環(huán)境改變以適合腫瘤細(xì)胞的生長。Kelly 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移過程中，IL-10表達(dá)增高，IFN-γ、IL-2和IL-15表達(dá)降低，促進(jìn)了肝臟對轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐受，使腫瘤細(xì)胞能成功在肝組織定居生長，并且證實IFN-γ是抗腫瘤免疫反應(yīng)的主要效益分子和調(diào)節(jié)器，在宿主的防御過程中起關(guān)鍵作用。Stanilov等[11]研究發(fā)現(xiàn)IL-10 具有免疫雙向作用，但主要為免疫抑制，IL-12可直接或間接的增強(qiáng)NK、CTL、TNF-α、TNF-β活性而促進(jìn)免疫功能。由此可見免疫抑制因子的高表達(dá)及免疫促進(jìn)因子的低表達(dá)可影響機(jī)體的正常免疫功能，使腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視，進(jìn)而在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶繼續(xù)增殖。

3 黏附分子(cell adhesion molecule，CAM)

3.1 CD44 CD44可改變腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)合能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附，腫瘤基底膜的降解，刺激新生血管的生成。按其外顯子表達(dá)方式的不同分為標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)型CD44 S和變異型CD44v。Peng等[12]對179例結(jié)直腸癌患者術(shù)后5年進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)CD44v6陽性患者組與CD44v6陰性組的5年累計復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為17.6%、5.6%。目前大量研究報道CD44v與結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[12-13]，其中CD44v6高表達(dá)促使腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)成分黏附力增加，同時促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮尤其是肝臟血管內(nèi)皮黏附力增強(qiáng)，進(jìn)而使結(jié)腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率增大[14-15]。故CD44v6蛋白也可作為預(yù)測結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移尤其是肝轉(zhuǎn)移的指標(biāo)之一。

3.2 E-cadherin 可介導(dǎo)鈣依賴性的同型細(xì)胞的黏附，廣泛分布于上皮細(xì)胞間 ，對維持組織結(jié)構(gòu)的完整性、極性及細(xì)胞分化、遷移等起到重要作用。在正常上皮組織中E-cadherin 表達(dá)是穩(wěn)定的，而在癌組織中是不穩(wěn)定的，其表達(dá)與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力成負(fù)相關(guān)，當(dāng)E-鈣粘蛋白表達(dá)下調(diào)時 ，癌細(xì)胞之間黏附性下降，彼此連接松散，易脫離原發(fā)病灶而發(fā)生轉(zhuǎn)移。Roger等[16]研究報道，在結(jié)腸癌細(xì)胞中 p53 變異導(dǎo)致 E-cadherin 表達(dá)下調(diào)，E-cadherin 下調(diào)與Slug、ZEB-1(被認(rèn)為是抑制 E-cadherin 基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子) 上調(diào)一致，使細(xì)胞的黏附作用減弱，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移。

3.3 整合素(integrin) 作為細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體家族分子之一，對介導(dǎo)細(xì)胞之間、細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附反應(yīng)起到重要作用，主要體現(xiàn)在腫瘤轉(zhuǎn)移的器官靶點、細(xì)胞黏附及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移上。其主要機(jī)制是識別相應(yīng)配體中特定的氨基酸序列形成“配體-整合素-細(xì)胞骨架跨膜系統(tǒng)”進(jìn)而起到黏附作用，而其主要的配體包括I型和Ⅳ型膠原、層粘連蛋白、纖維粘連蛋白、玻璃體結(jié)合蛋白、纖維蛋白原等。Yang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，整合素β6可促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞向肝臟轉(zhuǎn)移，并通過促進(jìn)MMP-9分泌提高了結(jié)直腸癌細(xì)胞在肝臟中的存活率。

3.4 人骨橋蛋白(OPN) 是一種具有黏附性、分泌性、糖基化磷酸化蛋白分子，分為可以和整合素受體(integrinαv)結(jié)合的經(jīng)磷酸化后的N端以及可以和CD44v6結(jié)合的C端。在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，N端的功能區(qū)與腫瘤播散相關(guān)，C端的功能區(qū)與免疫逃逸相關(guān)。自1979年Singer首次證實惡性上皮細(xì)胞分泌OPN以來，目前已在卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、肺癌等發(fā)現(xiàn)OPN高表達(dá)，且在腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用。眾多研究后證實OPN參與細(xì)胞間黏附的功能區(qū)域是RGD(Arg-Giy-Asp)序列，轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞經(jīng)門靜脈回流，可能通過RGD序列與肝細(xì)胞和相應(yīng)受體黏附，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。也有相關(guān)研究提出，OPN對轉(zhuǎn)移性肝腫瘤組織微血管密度增加起到重要的誘導(dǎo)作用[18]。Sun 等[19]從 Oncomine數(shù)據(jù)庫中篩選并通過Logistic回歸分析顯示,在原發(fā)灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中,HP和OPN的表達(dá)水平是檢測肝轉(zhuǎn)移惟一的兩個有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)，HP和OPN的表達(dá)水平與肝轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。Huang等[20]對原發(fā)病灶、臨近正常組織、肝轉(zhuǎn)移灶的OPN mRNA通過實時定量PCR分析發(fā)現(xiàn)OPN及在腫瘤組織與正常組織OPN的表達(dá)相差15倍左右，并且伴有肝轉(zhuǎn)移者，OPN的表達(dá)相差27倍左右，其受體integrinαv和CD44v6在肝轉(zhuǎn)移灶呈現(xiàn)高表達(dá)。

4 細(xì)胞外基質(zhì)降解

4.1 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) MMPs是以Zn或Ca為輔助因子降解基底膜糖蛋白及幾乎所有ECM的酶家族，在腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移和血管生成有關(guān)的細(xì)胞外基質(zhì)降解中發(fā)揮重要作用。正是由于MMPs 的這種微環(huán)境調(diào)節(jié)作用,幾乎在所有腫瘤組織都有 MMPs 的異常表達(dá)。目前，MMPs至少發(fā)現(xiàn)已有25種成員。MMP-7是MMPs家族中最小的且惟一的由腫瘤細(xì)胞特異性表達(dá)的酶類。于其分子結(jié)構(gòu)中缺乏與組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP)相互作用的C末端區(qū)域，故受TIMP的負(fù)調(diào)節(jié)作用較小。有研究提出MMP-7在靠近破壞、降解腫瘤表面的細(xì)胞外基質(zhì)成分(ECM)和基底膜(BM)，促進(jìn)新生血管生成，加速腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移過程中的作用要比其他成員更重要，且在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)中顯著表達(dá)[21]。

4.2 血漿纖維溶酶原激活因子(plasminogenactivator,PA) PA參與分解ECM,分為尿激酶型(u-PA)和組織型(t-PA)。其主要降解機(jī)制是u-PA和u-PAR結(jié)合后將血漿纖維溶解酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，且激活位于 ECM 的 MMPs 前體轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘腗MPs達(dá)到降解ECM的目的。而PAI中起到主要作用的是PAI-1，它與t-PA和 u-PA以非共價鏈結(jié)的形式相結(jié)合,形成的復(fù)合物可抑制二者的活性,有助于防止ECM的降解破壞，抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移[22]。 Laszlo等[23]對56 例大腸癌組織,25 例潰瘍性結(jié)腸炎組織,26 例大腸腺瘤組織和 35 例正常腸組織的診斷中使用PAI-1、u-PA、CATB、CATL等檢測手法進(jìn)行研究，結(jié)果顯示其敏感度分別為94%、69%、82%、41%，不難看出PAI-1的敏感度是最高的。所以PAI-1的表達(dá)趨勢在腫瘤轉(zhuǎn)移的早期診斷及預(yù)后評估具有重要應(yīng)用價值。

5 c-Met

c-Met為一種跨膜的酪氨酸激酶受體蛋白，與多種癌基因產(chǎn)物及調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)，是肝細(xì)胞生長因子/散射因子( hepatocyte grow th factor/ scatter factor,HGF/ SF )受體 ，二者結(jié)合后參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞骨架重排的調(diào)控，是細(xì)胞增殖、遷移、形態(tài)改變和存活的促進(jìn)因素。Zeng 等[24]研究認(rèn)為，下調(diào)c-Met導(dǎo)致人結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移比例降低，而c-Met的過度表達(dá)提示 c-Met 是結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的一個重要危險因素，并可預(yù)測腫瘤的侵襲性及可能存在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有研究發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移組的c-Met陽性率可達(dá)70%以上，提示c-Met 的過度表達(dá)與結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)。 其機(jī)制尚不明確，一方面c-Met與HGF特異性結(jié)合后有關(guān)；另一方面可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤血管的生成有關(guān)，在體內(nèi)與體外模型中已經(jīng)證明抑制HGF/ c-Met可抑制腫瘤血管的增殖，進(jìn)而抑制腫瘤的生長、侵襲及轉(zhuǎn)移[25]。

6 趨化因子受體

趨化因子受體4(CXC chemok inereceptor4,CXCR4)是目前被證明在腫瘤組織中最常見的趨化因子受體。CXCR4經(jīng)研究證明是肝臟實質(zhì)細(xì)胞提取物含有較高濃度的趨化因子 12( chemokine，CXCL 12/ SDF-1) 的惟一受體，二者相結(jié)合可以激活一些與腫瘤細(xì)胞遷移、增殖、生存有關(guān)的關(guān)鍵信號通路，包括促有磷脂酞肌醇3激酶-蛋白激酶B(phosphoinositide3 kinase-protein kinase B，PI3K-Akt)、絲分裂蛋白激酶(MAPK)途徑[26]、Janns 蛋白激酶2(Janns kinase 2，JAK2)和JAK3[27]。同時，大量報道證實CXCL12 /CXCR4生物軸在調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移的形成和淋巴細(xì)胞的“歸巢”[28]及選擇腫瘤轉(zhuǎn)移的靶器官[29]等方面起到重要作用。其主要機(jī)制是由于肝臟高表達(dá)CXCL 12，即可瞄定外周血中的CXCR4+腫瘤細(xì)胞傾向肝臟轉(zhuǎn)移，進(jìn)而在肝臟定位增殖。Kim等[30]對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的腫瘤細(xì)胞用實時定量逆轉(zhuǎn)錄PCR(RT-PCR)及免疫組化進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)CXCR4 的陽性表達(dá)率高達(dá)97%，且患者的肝臟中檢測到 CXCL12的濃度升高，提示了CXCL12 /CXCR4生物軸在大腸癌侵襲和轉(zhuǎn)移尤其是肝轉(zhuǎn)移中起了非常重要的作用,這與目前一些學(xué)者的研究報道相一致。由此可見CXCR4的異常表達(dá)可作為結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)之一。

7 血管生成因子

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是目前已知的作用最強(qiáng)的血管生成促進(jìn)因子，它可以特異性促內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，在誘導(dǎo)血管生長、增加新生血管通透性、腫瘤細(xì)胞穿透血管發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過程中起到重要調(diào)節(jié)作用。Min等[31]用高靈敏性ELISA法檢測結(jié)腸癌患者組與正常對照組的血清VEGF水平，結(jié)果前者明顯高于后者，并有肝、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人血清VEGF水平比無轉(zhuǎn)移者明顯增高。目前大量以VEGF為靶點的靶向藥物研究已取得重要進(jìn)展。貝伐單抗就是作為首個被美國FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合以 5-Fu 為基礎(chǔ)的化療治療晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抗體，其聯(lián)合FOLFOX、FOLFIRI一線或二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌不增加毒副作用的前提下，可提高化療反應(yīng)率、改善PFS和OS。Martinelli等[32]研究提出其主要作用機(jī)制是通過與新生血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的特異性高表達(dá)的受體血管內(nèi)皮生長因子受體Ⅱ(VEGFR-Ⅱ),又稱激酶功能區(qū)受體(KDR)作用而發(fā)揮生物學(xué)功能。阻斷VEGF和KDR的相互作用能一定程度上抑制腫瘤的生長，是目前最新開發(fā)的瑞格非尼作為以KDR為靶點的藥物，聯(lián)合放化療抑制腫瘤血管的形成已成為研究熱點之一。

8 結(jié) 論

結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移是個復(fù)雜的動態(tài)過程，其腫瘤相關(guān)基因和蛋白在整個過程起著至關(guān)重要的作用。雖然就目前的研究而言，尚未發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移特異性相關(guān)的基因或蛋白，但隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)、生物化學(xué)、蛋白質(zhì)檢測技術(shù)的發(fā)展，人們將會對結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)分子的作用機(jī)制有更深入的認(rèn)識，從而為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和分子靶向的建立提供理論基礎(chǔ)，并為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移高危人群的預(yù)防、早期診斷和治療提供新的方向和思路。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.30.040

彭忠(1963-),本科，主任醫(yī)師，主要從事胰腺疾病研究。

R34；R446.1

A

1671-8348(2015)30-4289-04

2015-04-08

2015-06-21)