惡性外周神經(jīng)鞘瘤的診治進(jìn)展

王東來綜述，郭 衛(wèi)審校

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院骨科，石家莊 1050012;2.北京大學(xué)人民醫(yī)院骨腫瘤科 2100044)

·綜 述·

惡性外周神經(jīng)鞘瘤的診治進(jìn)展

王東來1綜述，郭 衛(wèi)2△審校

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院骨科，石家莊 1050012;2.北京大學(xué)人民醫(yī)院骨腫瘤科 2100044)

惡性外周神經(jīng)鞘瘤；診斷；治療

2002年WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將原來的神經(jīng)肉瘤、神經(jīng)纖維肉瘤、惡性許旺氏細(xì)胞瘤及惡性神經(jīng)鞘瘤統(tǒng)稱為惡性外周神經(jīng)鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumors,MPNST)，2013年WHO將MPNST歸類入軟組織腫瘤，并指出包括上皮樣惡性外周神經(jīng)鞘瘤和惡性蠑螈瘤(malignant triton tumour,MTT)2個特殊亞型。MPNST約占所有軟組織肉瘤的5%～10%[1]。由于該疾病發(fā)生率低，治療手段有限，預(yù)后差，因此不被大多數(shù)醫(yī)生所重視，本文就近年來該疾病分型及臨床學(xué)診斷、治療及其預(yù)后進(jìn)展作一綜述，以期國內(nèi)同行重新認(rèn)識并規(guī)范該疾病的治療。

1 分型

MPNST的組織發(fā)生主要有3種形式：一半病例系散發(fā)性原發(fā)于大神經(jīng)干(散發(fā)型)，約50%～60%的MPNST發(fā)生于神經(jīng)纖維瘤?、裥偷膼鹤?NF1型)，而極少數(shù)病例系其他腫瘤放療后或神經(jīng)鞘瘤、節(jié)細(xì)胞瘤的惡變[2]。其中關(guān)于NF1型的MPNST的研究最為熱門。

1909年挪威奧斯陸大學(xué)病理學(xué)家Francis Harbitz教授第1次發(fā)現(xiàn)NF1相關(guān)的MPNST，NF1型的MPNST患者是否與其他類型患者生存率存在差異目前仍存在爭議。Kolberg等[3]薈萃分析了自1962～2012年1 800例MPNST患者，統(tǒng)計學(xué)顯示NF1型患者預(yù)后較非NF1型患者差，但分析2000～2012年的MPNST患者發(fā)現(xiàn)，NF1型患者的生存時間與非NF1型患者生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，同時筆者回顧分析了2001～2012年179例多中心MPNST患者，總體數(shù)量上NF1型患者占優(yōu)勢，但患者5年總生存率、發(fā)病年齡及性別，腫瘤病理級別，轉(zhuǎn)移時間無明顯差別，與其他作者報道相似[4-5]。說明近10年來隨著治療方法的進(jìn)步，NF1型患者的預(yù)后得到了明顯的改善，因此不建議在日后的臨床工作中將NF1型患者單獨分類個性化。但仍有許多作者報道[6]NF1型的MPNST患者生存率較低，預(yù)后較差。分析原因可能為：(1)NF1型患者生物學(xué)和遺傳學(xué)性質(zhì)決定腫瘤侵犯性更強(qiáng)；(2)NF1型患者表現(xiàn)為多發(fā)皮膚神經(jīng)纖維瘤，病變惡變的早期表現(xiàn)特異性差，常被患者及醫(yī)生忽略，再者本身NF1型患者腫瘤的自然防御系統(tǒng)更強(qiáng)，發(fā)現(xiàn)后腫物常常部位深在，體積較大，無法完全做到真正意義的廣泛切除；(3)與非NF1型患者治療的差異。

放療誘發(fā)引起的MPNST極少，約占所有MPNST的5%[7]，Mavrogenis等[8]報道約0.06%的乳腺癌或淋巴瘤患者放療后出現(xiàn)MPNST，多在放療后9～26年發(fā)生。LaFemina等[2]總結(jié)美國紐約紀(jì)念醫(yī)院腫瘤中心在1982～2011年收治的105例 MPNST患者，其中NF1型42例，散發(fā)49例，放療誘發(fā)14例。放療誘發(fā)腫物直徑平均為5.5 cm，其余兩型腫物直徑平均為9.7 cm，3年生存率放療誘發(fā)為49%，散發(fā)為66%，NF1型為60%。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，放療誘發(fā)的MPNST雖然腫物體積小，但預(yù)后較差。目前具體機(jī)制不清，可能與以下因素有關(guān)：(1)分化程度、手術(shù)切除方式的不同，腫物體積小不易被早期發(fā)現(xiàn)和重視，部位常發(fā)生在脊柱，很難做到早期徹底性的切除，因此局部復(fù)發(fā)率較高；(2)原發(fā)腫瘤治療中免疫抑制劑及抗腫瘤藥物的使用改變了腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，使腫瘤耐藥性發(fā)生概率更高；(3)放療后周圍組織的淋巴管閉塞、血管受累及纖維化，“屏蔽”腫瘤細(xì)胞，使之脫離了免疫監(jiān)視[9]。

2 臨床特征、診斷及治療

由于MRI具有良好的軟組織分辨率，因此目前多應(yīng)用MRI來診斷神經(jīng)纖維瘤。如沿著神經(jīng)干走行的梭形腫塊、靶征、腫瘤兩極神經(jīng)出入及脂肪分離征等[10]。由于MPNST患者好發(fā)于神經(jīng)纖維瘤病患者，因此近年來國外學(xué)者集中研究了兩者的鑒別。Wasa等[11]總結(jié)41例MPNST及20例神經(jīng)纖維瘤患者的MRI表現(xiàn)，從腫瘤大小、信號強(qiáng)度、T1T2加權(quán)像的異質(zhì)性，增強(qiáng)模式、邊界、是否存在病灶周圍水腫及瘤內(nèi)囊性變方面分析鑒別，得出MPNST多為大體積(>10 cm)、外周強(qiáng)化、存在病灶周圍水腫及瘤內(nèi)囊性變，如果神經(jīng)纖維瘤病患者存在以上影像學(xué)4個特征中2個或以上的應(yīng)建議行早期活檢，特異性能達(dá)到90%，敏感性能達(dá)到61%。盡管如此，MRI在診斷良惡性神經(jīng)腫瘤方面仍有很多重疊性。

PET/CT通過分子、功能、代謝成像與經(jīng)典的解剖、形態(tài)、密度顯示相互結(jié)合，使腫瘤患者在早期確診腫瘤疾病成為了可能。許多學(xué)者探討應(yīng)用PET/CT診斷MPNST的作用，發(fā)現(xiàn)有較高的敏感度，然而FDG對MPNST的親和力較低而對非典型叢狀神經(jīng)纖維瘤的高親和性造成PET/CT診斷MPNST的誤診率的增高。Urban等[12]通過應(yīng)用全身MRI結(jié)合PET/CT篩查NF1型的神經(jīng)纖維瘤患者的惡變情況發(fā)現(xiàn)對于NF1型的神經(jīng)纖維瘤患者先行全身MRI檢查，如果腫瘤大于5 cm，深且位于軀干部位，建議進(jìn)一步行PET/CT檢查，如果SUV值小于2.5，建議密切觀察，SUV值大于或等于2.5根據(jù)患者的臨床情況建議活檢以做到早期診斷早期治療。

MPNST患者常無意中觸摸到四肢及骨盆周圍的軟組織包塊，如果包塊與主要神經(jīng)關(guān)系密切，患者會有相應(yīng)的神經(jīng)癥狀，因此既往有神經(jīng)纖維瘤病或既往有放療病史的患者，近期出現(xiàn)四肢或骨盆周圍明顯增大的軟組織包塊，應(yīng)高度懷疑本病的可能性，但對于散發(fā)患者，由于起病隱匿，醫(yī)生對此病認(rèn)識不足，常常造成延誤診斷。體格檢查應(yīng)注意患者皮膚的改變，如皮膚牛奶咖啡色素斑及神經(jīng)系統(tǒng)的評估。應(yīng)盡早行MRI或PET/CT觀察病變范圍及特點，必要時盡早行活檢明確診斷。對已確診的所有MPNST患者應(yīng)行胸部CT以排除肺部的轉(zhuǎn)移。

MPNST的外科手術(shù)治療仍是首選的治療方法，由于腫瘤侵及神經(jīng)，為了達(dá)到良好的外科邊界，在行廣泛切除時，常需把侵犯神經(jīng)一并切除，并盡量使切緣達(dá)到組織學(xué)的陰性，這樣勢必會造成相應(yīng)的功能障礙。由于MPNST在實行廣泛切除術(shù)后有時仍無法達(dá)到手術(shù)邊緣組織學(xué)的完全陰性，而且有些部位如頭頸、脊柱、骨盆、腹腔等重要臟器的MPNST周圍無法達(dá)到真正意義的廣泛切除，因此MPNST的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。

隨機(jī)試驗證實了放療能減少軟組織肉瘤(包括MPNST)的復(fù)發(fā)，因此術(shù)后的放療逐漸應(yīng)用到MPNST的后續(xù)治療當(dāng)中[1]。隨著三維適形放療技術(shù)的發(fā)展，使軟組織肉瘤的放療效果得到了明顯的提高，多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為術(shù)后放療能夠降低MPNST的復(fù)發(fā)率，對于術(shù)后放療能否提高患者生存率報道不一，Anghileri等[13]回顧性分析了意大利米蘭1976～2003年205例MPNST患者，其中114例(56%)行術(shù)后放療，COX回歸分析放療對患者生存率及腫瘤復(fù)發(fā)率的影響，得出是否放療對MPNST的復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，對MPNST的生存率影響有統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后放療能延長患者的生存時間。但該樣本時間跨度較大，治療方法和手段存在偏倚，仍值得商榷。

化療在MPNST的應(yīng)用效果仍然存在爭議。由于該疾病的發(fā)病率低，多數(shù)文獻(xiàn)為時間跨度較長、樣本量較少及化療方案多樣性的單中心回顧性研究。認(rèn)為化療可以降低腫物的復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處部位的轉(zhuǎn)移率，改善患者的生存質(zhì)量，但不會延長患者整體的生存時間。因此，目前的共識是化療用于腫物較大(>5 cm)、無法完全切除或者轉(zhuǎn)移的患者。目前一線的化療藥物最常用的是異環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)霉素和阿霉素[14]。Moretti等[15]回顧性分析了2003～2008年應(yīng)用阿霉素聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案化療的10例患者，其中4例為NF1型患者。NF1型患者的1年無瘤生存率為67%，非NF1型患者為100%，NF1型患者的2年整體生存率為75%，非NF1型患者為83%，NF1型患者顯示預(yù)后更差。Zehou等[16]的結(jié)論與其相似，在1993～2003年的21例NF1型患者行蒽環(huán)霉素、異環(huán)磷酰胺及鉑類方案化療，其中單獨應(yīng)用蒽環(huán)霉素的為5例，單獨應(yīng)用異環(huán)磷酰胺的為1例，兩者結(jié)合為11例，蒽環(huán)霉素、異環(huán)磷酰胺及鉑類三藥聯(lián)合為4例，對預(yù)后進(jìn)行評價，經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析，在患者的整體生存時間、腫瘤的復(fù)發(fā)率上不同化療方案并無顯著性差別。由于一線化療藥物療效的不確切性，有許多患者出現(xiàn)了治療失敗及耐藥，因此尋找新型的二線化療藥物或者靶向藥物顯得迫在眉睫。

吉西他濱、多西他賽、卡鉑、依托泊苷等二線化療藥物均有應(yīng)用于MPNST治療的報道，但目前報道較少，化療效果不確切。NF1型神經(jīng)纖維瘤被認(rèn)為是一種激素依賴性疾病，因此有人嘗試應(yīng)用雌激素受體的拮抗劑三苯氧胺抑制MPNST的發(fā)生，該實驗發(fā)現(xiàn)三苯氧胺不但對于體外的MPNST細(xì)胞增殖有抑制作用，對于接種人MPNST細(xì)胞的并繁殖的小鼠體內(nèi)實驗也證實了對MPNST細(xì)胞的增殖和存活有明顯的抑制作用，為MPNST的治療提供了新的思路[17]。此外有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，血管新生(環(huán)氧酶2，血管內(nèi)皮生長因子A)、細(xì)胞調(diào)節(jié)(MKI67)、表皮生長因子(EGFR)、磷酸化絲/蘇氨酸蛋白激酶(p-AKT)及Sonic hedgehog基因Gli家族等信號通路在MPNST的發(fā)生、發(fā)展上起到至關(guān)重要的作用[18]。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑逐漸應(yīng)用于包括MPNST的軟組織肉瘤的治療之中，目前處于臨床試驗階段[19]。近期Jessen等[20]應(yīng)用MEK激酶抑制劑PD0325901可以有效地抑制小鼠體內(nèi)人神經(jīng)纖維瘤細(xì)胞的活性和神經(jīng)纖維瘤的大小，并能夠延長小鼠的生存時間，由于神經(jīng)纖維瘤有10%的可能惡變?yōu)镸PNST，因此該研究間接為尋找MPNST的新的治療提供了良好的實驗基礎(chǔ)。

3 預(yù) 后

目前，文獻(xiàn)報道MPNST術(shù)后的復(fù)發(fā)率為20%～40%，局部復(fù)發(fā)的時間從2個月至10年不等，局部復(fù)發(fā)的因素包括：術(shù)后病理證實的陽性手術(shù)邊界，位于特殊部位的MPNST如脊柱、手足及重要臟器周圍。

在患者的生存期內(nèi)，有相當(dāng)數(shù)量的人出現(xiàn)過轉(zhuǎn)移，肺臟仍為最常見的轉(zhuǎn)移部位，其次為肝臟、淋巴結(jié)和腦。轉(zhuǎn)移的平均時間為發(fā)現(xiàn)病變后的13個月，目前確認(rèn)的轉(zhuǎn)移危險因素包括：原發(fā)腫瘤的大小、病理的分級以及是否存在局部的復(fù)發(fā)[21]。

總體上來說，MPNST的生存時間相比其他軟組織肉瘤要短，影響生存時間的危險因素包括腫瘤的復(fù)發(fā)、腫瘤的部位(頭頸和軀干)、腫瘤的體積大小(>5 cm)、高級別的腫瘤和陽性的手術(shù)邊界[13，21]。

Stucky等[22]總結(jié)1985～2010年175例MPNST患者以分析影響該疾病的預(yù)后因素。患者的平均年齡為44歲，51%為女性，腫瘤體積大小平均為6 cm，61%的患者術(shù)后病理證實為高級別腫瘤，發(fā)病部位位于四肢45%，軀干34%，頭頸19%，95%的患者接受了手術(shù)治療，術(shù)后追加化療6%，放療42%，放化療聯(lián)合治療為22%，局部復(fù)發(fā)率為22%，5年生存率為60%，在多因素分析中沒有相關(guān)因素與腫瘤的復(fù)發(fā)率相關(guān)，腫瘤的大小(>5 cm)、局部復(fù)發(fā)的腫瘤、高級別腫瘤及位于軀干的MPNST與患者的生存時間緊密相關(guān)。Fan等[21]回顧性分析了我國單中心最大樣本量的MPNST病例，146例患者的5年生存率為57%，中位無瘤生存時間為25.64個月，多因素分析顯示腫瘤體積大小、是否NF1型MPNST、腫瘤的分級、外科手術(shù)、MDM2和TP53是否陽性表達(dá)與患者的無瘤生存時間有密切聯(lián)系，是否放化療、腫瘤體積大小，以及是否為NF1型MPNST影響患者的整體生存時間。

總之，目前MPNST這種少見的軟組織肉瘤仍以手術(shù)治療為主，但更應(yīng)注重綜合治療，隨著對MPNST生物學(xué)特性認(rèn)識的不斷加深及分子生物學(xué)的發(fā)展，尤其是分子靶向治療和基因治療的進(jìn)展，為治療MPNST帶來了新的希望，做到早期診斷早期治療使更多的患者受益。

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王東來(1978-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事骨與軟組織腫瘤研究工作。

△通訊作者，Tel:(010)88326150；E-mail:bonetumor@163.com。

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