Hpse對 1型糖尿病作用機制的研究進展

陳紫陽 綜述，王 婷 審校

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院科研科，湖北宜昌 443000)

·綜 述·

Hpse對 1型糖尿病作用機制的研究進展

陳紫陽 綜述，王 婷 審校

(三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院科研科，湖北宜昌 443000)

炎癥；糖尿病，1型；糖尿病并發(fā)癥；乙酰肝素酶

1型糖尿病(T1DM)是一種T細胞介導(dǎo)對胰島β細胞破壞，從而導(dǎo)致胰腺胰島素分泌過少，血糖升高的慢性自身免疫疾病[1]。乙酰肝素酶(heparanase，Hpse)是一種內(nèi)在的β-葡萄糖醛苷酸酶，它可以降解硫酸乙酰肝素(heparan sulfate，HS)。最近有報道證實，活化后的Hpse可以直接通過調(diào)控組蛋白的甲基化作用于后續(xù)效應(yīng)，這一過程可以直接影響T細胞遷移和免疫應(yīng)答的特異基因的轉(zhuǎn)錄；Hpse也可以與miRNA的啟動子綁定，調(diào)節(jié)T細胞的分化[2]及作用于糖代謝相關(guān)編碼活性酶基因的轉(zhuǎn)錄[3]。因此，Hpse可能對T1DM的起病發(fā)揮著重要的作用。本文主要對Hpse與T1DM的相關(guān)文獻進行綜述，以明確Hpse在T1DM中的相關(guān)作用及其臨床應(yīng)用前景。

1 Hpse與炎癥

目前，T1DM被認為是一種自身免疫疾病，先天免疫及炎癥介質(zhì)對其發(fā)病起著至關(guān)重要的作用。在發(fā)病早期，炎癥促進對胰島β細胞的破壞，到了晚期炎癥又有助于維持胰島炎[4]。而Hpse與炎癥因子以及自身免疫性疾病有著緊密的聯(lián)系，并且其對T1DM的發(fā)生、發(fā)展意義重大。

1.1 Hpse與炎癥因子 當炎性反應(yīng)產(chǎn)生時，大量白細胞迅速從血液中募集到損傷的組織中，而在炎癥的早期，炎性內(nèi)皮細胞表面的HS促使細胞因子活化，即提呈淋巴細胞趨化因子與外周血液循環(huán)中白細胞相結(jié)合[5]。隨后，白細胞(如T細胞)通過其細胞表面的趨化因子結(jié)合內(nèi)皮細胞上的黏附因子(如ICAM-1或VCAM-1)，使其在血管內(nèi)皮細胞表面固化；同時，當與T細胞結(jié)合的失活Hpse綁定內(nèi)皮細胞表面的HS時，可以促進T細胞的固化作用[6]；并且趨化因子與內(nèi)皮細胞表面HS綁定可以建立一種細胞因子梯度，促進T細胞穿過血管內(nèi)皮[7]。但是，細胞基底膜上的HS與硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycans,HSPG)相互作用后阻止白細胞遷移，此時白細胞(包括T細胞)就通過產(chǎn)生Hpse降解細胞基底膜上的HS，且其降解的成分促進白細胞穿越基底膜進入周圍組織[8]，與HS綁定的細胞因子和炎癥趨化因子一起釋放進入組織微環(huán)境，加劇炎癥應(yīng)答。因此，在炎性反應(yīng)中，Hpse可以調(diào)控HS一些重要的生化作用，促進白細胞的遷移及炎癥因子的釋放，導(dǎo)致局部炎癥應(yīng)答加重。

1.2 Hpse與自身免疫性疾病 T細胞的遷移對其介導(dǎo)的自身免疫性疾病發(fā)揮著重要作用，而目前抑制Hpse的活性正成為抗免疫性疾病藥物治療的一個重要研究方向。最近有相關(guān)報道指出，在自身免疫性腦炎的大鼠模型中，通過硫酸多糖干預(yù)治療可以緩解病情的發(fā)展，這種作用可能是抑制活性T細胞的Hpse的分泌，減少內(nèi)皮細胞基底膜的降解[9]。在遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)模型中，抑制內(nèi)皮細胞分泌Hpse，可以防止基底膜上的HS降解及白細胞遷移[10]；在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，炎癥細胞通過產(chǎn)生Hpse，降解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)中細胞外基質(zhì)的HS，釋放炎性細胞因子，加速受累關(guān)節(jié)的破壞[11]；潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病是一種慢性炎癥性疾病，腸道上皮細胞的炎性改變，可以驅(qū)動Hpse的產(chǎn)生，導(dǎo)致局部炎癥的惡性循環(huán)[12]。因此，通過上述研究表明，Hpse在自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要的作用。

2 Hpse與T1DM的發(fā)病機制

T1DM是一種自身免疫性疾病，這已經(jīng)在NOD大鼠中被廣泛研究證實。T1DM病理過程中，胰腺β細胞被自身免疫T細胞選擇性的破壞[13]。D′Alise等[14]認為自身免疫性T細胞對胰腺β細胞自身抗原清除發(fā)生在胰腺淋巴結(jié)，而這可能是效應(yīng)性T細胞的異常應(yīng)答和Treg T細胞調(diào)控不足的結(jié)果。Korpos等[15]認為位于胰島基底膜的HS可以構(gòu)成屏障，阻礙白細胞的遷移，從而抑制炎癥應(yīng)答。最近有研究表明，在T1DM的起病初期的NOD小鼠中，胰島炎性病變的T細胞表達高水平的Hpse；相反，在年輕的糖尿病前驅(qū)期小鼠中，胰島周圍的T細胞低表達Hpse。HS不僅存在于胰島的基底膜中，而且大量分布于整個胰島，而HS的缺失與β細胞的凋亡有密切聯(lián)系，HS的類似物有利于β細胞的存活；同時，在相關(guān)動物模型中，發(fā)現(xiàn)NOD雌性小鼠在Hpse抑制劑或HS(PI-88)類似物的干預(yù)下，可以顯著延長T1DM的起始期和減少發(fā)病率；并且與空白對照組中相比，PI-88治療有助于保護胰島完整，避免胰島炎癥中β細胞的比例大量下降[16]。同時，Jones等[17]認為HS能給予β細胞抗氧化損傷的能力，這可能是由于其高代謝和高生物合成活性的作用，而這種機制彌補β細胞內(nèi)自由基清除酶呈低水平的不足[18]。Hpse在T1DM的發(fā)病過程中，促進白細胞從胰腺血管中遷移入周圍組織并且降解β細胞生存所需的HS，導(dǎo)致胰島分泌胰島素減少。因此，Hpse在參與T1DM的病變過程中發(fā)揮著重要的作用，加速疾病的胰島炎癥進展和β細胞的凋亡。

3 Hpse與糖尿病并發(fā)癥

目前T1DM的治療方式主要依賴外源胰島素治療，其血糖的控制與并發(fā)癥的預(yù)后有著密切的聯(lián)系。盡管胰島素治療可以滿足糖尿病患者的個體化需求，但精準控制血糖水平仍是一個難題。作為后果，隨著大血管及微血管的病變的發(fā)展，心臟、腎臟、視網(wǎng)膜、神經(jīng)系統(tǒng)的疾病將逐漸惡化。Forbes等[19]認為，糖尿病血管并發(fā)癥與晚期糖化終產(chǎn)物的積累相關(guān)。

3.1 Hpse與糖尿病腎病 最近有研究表明，Hpse在糖尿病腎病的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用，其在蛋白尿腎臟疾病的實驗?zāi)Ｐ鸵呀?jīng)成功建立[20]。糖尿病腎病的特征是伴隨腎小球基底膜通透性增加，引起蛋白尿的產(chǎn)生和腎小管及間質(zhì)的纖維化；相關(guān)實驗證實舒洛地特(Hpse抑制劑)可以有效地抑制Hpse的活性和腎小管纖維化標記物的表達，進一步說明Hpse可能成為治療糖尿病腎病的一個潛在靶點[21]。Turgut等[22]認為高血糖癥可以增加Hpse在腎臟上皮細胞的表達。有報道指出，在人類糖尿病腎病中腎小球的Hpse水平與尿液中Hpse一致，而同腎小球基底膜中HS成反比，且在T1DM的動物模型中也證實了這一觀點[23]。Masola等[24]認為，Hpse加重糖尿病腎病患者蛋白尿的機制可能是其與腎小球及基底膜細胞的HS相互作用，引起HS降解而釋放大量的生物活性物質(zhì)，促使腎小球血管內(nèi)皮的通透性增加，加速各類蛋白溢出；Hpse也在糖尿病腎病腎小管中強烈表達，其可能通過FGF-2信號通路影響腎小管的纖維化。有研究表明，當清蛋白超載晚期糖化終產(chǎn)物時，可以通過PI3K/Akt信號通路刺激Hpse在腎小管內(nèi)皮細胞的表達[25]。通過上述研究說明，Hpse主要通過作用于蛋白尿和腎小管的纖維化的進程，從而加重糖尿病腎病的發(fā)展。

3.2 Hpse與糖尿病視網(wǎng)膜病變 Hpse可能在糖尿病視網(wǎng)膜病變中發(fā)揮著重要作用。最近有研究表明，Hpse在高糖處理的人類視網(wǎng)膜上皮細胞和糖尿病動物模型視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞上高表達，而Hpse的活性增加與VEGF的水平呈正比，促進視網(wǎng)膜新生血管瘤的形成，加重糖尿病視網(wǎng)膜病變；在PI-88的干預(yù)治療下，可以阻止VEGF在視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞和糖尿病視網(wǎng)膜病變的上調(diào)[26]。白細胞在視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞的黏附水平是糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期指標；而抑制Hpse可以減少ICAM-1和VEGF的表達，從而影響視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)和相關(guān)局部血供[27]。Rao等[28]認為Hpse在高糖水平造成的血管損傷中發(fā)揮著更重要的作用，可能與其參與血管動脈粥樣硬化有關(guān)。因此，Hpse參與糖尿病視網(wǎng)膜病變的過程中，主要通過作用于視網(wǎng)膜新生血管的不斷形成及其局部血流的供應(yīng)，影響糖尿病視網(wǎng)膜病變的進展。

4 總結(jié)及展望

T1DM的發(fā)病機制目前仍然不明確，而其治療手段比較有限，并發(fā)癥預(yù)后并不理想。Hpse在T1DM的病理過程及其并發(fā)癥中發(fā)揮著重要的作用，Hpse抑制劑或HS類似物將對T1DM的治療和急救具有巨大應(yīng)有價值。Hpse抑制劑或HS類似物在T1DM早期不僅可以阻止疾病的發(fā)展，而且可以增強HS保護胰腺β細胞的作用。通過保護β細胞的活性和功能，可以減輕對外源性胰島素調(diào)控血糖的依賴，同時使患者在預(yù)防糖尿病血管病變中獲益。然而，Hpse抑制劑或HS類似物目前在T1DM治療方面應(yīng)用仍不廣泛，其藥物具有不良反應(yīng)較多、特異性不高等缺陷，有待科學(xué)工作者進行大量科研實驗。

[1]Roep BO,Peakman M.Diabetogenic T lymphocytes in human Type 1 diabetes[J].Curr Opin Immunol,2011,23(6):746-753.

[2]He YQ,Sutcliffe EL,Bunting KL,et al.The endoglycosidase heparanase enters the nucleus of T lymphocytes and modulates H3 methylation at actively transcribed genes via the interplay with key chromatin modifying enzymes[J].Transcription,2012,3(3):130-145

[3]Wang F,Wang Y,Zhang D,et al.Fatty acid-induced nuclear translocation of heparanase uncouples glucose metabolism in endothelial cells[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2012,32(2):406-414.

[4]Rosenzwajg M,Churlaud G,Hartemann A,et al.Interleukin 2 in the pathogenesis and therapy of type 1 diabetes[J].Curr Diab Rep,2014,14(12):553.

[5]Goldberg R,Rubinstein AM,Gil N,et al.Role of heparanase-driven inflammatory cascade in pathogenesis of diabetic nephropathy[J].Diabetes,2014,63(12):4302-4313.

[6]Bitan M,Weiss L,Reibstein I,et al.Heparanase upregulates Th2 cytokines,ameliorating experimental autoimmune encephalitis[J].Mol Immunol,2010,47(10):1890-1898.

[7]Speyer CL,Ward PA.Role of endothelial chemokines and their receptors during inflammation[J].J Invest Surg,2011,24(1):18-27.

[8]Baker AB,Groothuis A,Jonas M,et al.Heparanase alters arterial structure,mechanics,and repair following endovascular stenting in mice[J].Circ Res,2009,104(3):380-387.

[9]Schiemann S,Lühn S,Alban S.Development of both colorimetric and fluorescence heparinase activity assays using fondaparinux as substrate[J].Anal Biochem,2012,427(1):82-90.

[10]Lerner I,Zcharia E,Neuman T,et al.Heparanase is preferentially expressed in human psoriatic lesions and induces development of psoriasiform skin inflammation in mice[J].Cell Mol Life Sci,2014,71(12):2347-2357.

[11]Li RW,Freeman C,Yu D,et al.Dramatic regulation of heparanase activity and angiogenesis gene expression in synovium from patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,2008,58(6):1590-1600.

[12]Lerner I,Hermano E,Zcharia E,et al.Heparanase powers a chronic inflammatory circuit that promotes colitis-associated tumorigenesis in mice[J].J Clin Invest,2011,121(5):1709.

[13]Driver JP,Serreze DV,Chen YG.Mouse models for the study of autoimmune type 1 diabetes:a NOD to similarities and differences to human disease[J].Semin Immunopathol,2011,33(1):67-87.

[14]D′Alise AM,Auyeung V,Feuerer M,et al.The defect in T-cell regulation in NOD mice is an effect on the T-cell effectors[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(50):19857-19862.

[15]Korpos é,Kadri N,Kappelhoff R,et al.The peri-islet basement membrane,a barrier to infiltrating leukocytes in type 1 diabetes in mouse and human[J].Diabetes,2013,62(2):531-542.

[16]Ziolkowski AF,Popp SK,Freeman C,et al.Heparan sulfate and heparanase play key roles in mouse β cell survival and autoimmune diabetes[J].J Clin Invest,2012,122(1):132.

[17]Jones CJ,Beni S,Limtiaco JF,et al.Heparin characterization:challenges and solutions[J].Annu Rev Anal Chem,2011,4:439-465.

[18]Eizirik DL,Sammeth M,Bouckenooghe T,et al.The human pancreatic islet transcriptome:expression of candidate genes for type 1 diabetes and the impact of pro-inflammatory cytokines[J].PLoS Genet,2012,8(3):e1002552.

[19]Forbes JM,Cooper ME.Mechanisms of diabetic complications[J].Physiol Rev,2013,93(1):137-188.

[20]Sidaway P.Diabetic nephropathy:heparanase mediates renal injury[J].Nat Rev Nephrol,2014,10(9):483.

[21]Shafat I,Ilan N,Zoabi S,et al.Heparanase levels are elevated in the urine and plasma of type 2 diabetes patients and associate with blood glucose levels[J].PloS One,2011,6(2):e17312.

[22]Turgut F,Bolton WK.Potential new therapeutic agents for diabetic kidney disease[J].Am J Kidney Dis,2010,55(5):928-940.

[23]Gil N,Goldberg R,Neuman T,et al.Heparanase is essential for the development of diabetic nephropathy in mice[J].Diabetes,2012,61(1):208-216.

[24]Masola V,Onisto M,Zaza G,et al.A new mechanism of action of sulodexide in diabetic nephropathy:inhibits heparanase-1 and prevents FGF-2-induced renal epithelial-mesenchymal transition[J].J Transl Med,2012,10(1):213.

[25]Masola V,Gambaro G,Tibaldi E,et al.Regulation of heparanase by albumin and advanced glycation end products in proximal tubular cells[J].Biochim Biophys Acta,2011,1813(8):1475-1482.

[26]Ma P,Luo Y,Zhu X,et al.Retinal heparanase expression in streptozotocin-induced diabetic rats[J].Can J Ophthalmol,2010,45(1):46-51.

[27]Ma P,Luo Y,Zhu X,et al.Phosphomannopentaose sulfate (PI-88) inhibits retinal leukostasis in diabetic rat[J].Biochem Biophys Res Commun,2009,380(2):402-406.

[28]Rao G,Ding HG,Huang W,et al.Reactive oxygen species mediate high glucose-induced heparanase-1 production and heparan sulphate proteoglycan degradation in human and rat endothelial cells:a potential role in the pathogenesis of atherosclerosis[J].Diabetologia,2011,54(6):1527-1538.

陳紫陽(1986-),在讀碩士，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)研究。

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.19.032

R966

A

1671-8348(2015)19-2676-03

2014-11-18

2015-02-16)