CT灌注成像對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療肺腺癌療效的評(píng)估價(jià)值研究

呂雅蕾，劉 巍，時(shí)高峰，劉風(fēng)玲，王玉棟，馮 莉，王 龍，馮 會(huì)，韓 晶

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·全科醫(yī)生技能發(fā)展·

CT灌注成像對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療肺腺癌療效的評(píng)估價(jià)值研究

呂雅蕾，劉 巍，時(shí)高峰，劉風(fēng)玲，王玉棟，馮 莉，王 龍，馮 會(huì)，韓 晶

目的 探討CT灌注成像(CTPI)對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療肺腺癌臨床療效的評(píng)估價(jià)值。方法 選擇2011年11月—2013年7月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科、呼吸科和胸外科采用EGFR-TKI二線治療的肺腺癌患者32例。根據(jù)療效將患者分為緩解組和未緩解組。收集患者一般資料(年齡、性別、體力狀況、臨床分期)，對(duì)比分析兩組患者治療前和治療后2、4、6個(gè)月病灶CTPI參數(shù)〔血流量(BF)、血容量(BV)、平均通過(guò)時(shí)間(MTT)、表面通透性(PS)〕。結(jié)果 緩解組11例，未緩解組21例。緩解組患者年齡為(55.2±3.2)歲，未緩解組為(57.4±4.5)歲，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.437，P=0.163)。兩組患者男性比例、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分、臨床分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者BF、BV與時(shí)間存在交互作用(P<0.05)；BF、BV在不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；BV在不同組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。緩解組BF治療后4、6個(gè)月均低于治療前和治療后2個(gè)月(P<0.05)。緩解組BV治療后2、4、6個(gè)月均低于治療前，治療后4個(gè)月低于治療后2個(gè)月，治療后6個(gè)月高于治療后4個(gè)月(P<0.05)；未緩解組BV治療后4、6個(gè)月均高于治療前，治療后6個(gè)月高于治療后2個(gè)月和治療后4個(gè)月(P<0.05)。結(jié)論 CTPI可以量化反映腫瘤微血管的代謝功能，為精準(zhǔn)評(píng)價(jià)EGFR-TKI二線治療肺腺癌的療效提供參考。

肺腫瘤；腺癌；表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑；灌注成像；治療結(jié)果

呂雅蕾，劉巍，時(shí)高峰，等.CT灌注成像對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療肺腺癌療效的評(píng)估價(jià)值研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(21)：2611-2614.[www.chinagp.net]

Lyu YL，Liu W，Shi GF，et al.Efficacy evaluation of EGFR-TKI for lung adenocarcinoma by CT perfusion imaging[J].Chinese General Practice，2015，18(21)：2611-2614.

目前，惡性腫瘤治療已進(jìn)入多學(xué)科協(xié)作的綜合治療時(shí)代，近年來(lái)分子靶向治療以其高效低毒的優(yōu)勢(shì)異軍突起。靶向藥物治療以抑制腫瘤細(xì)胞活性和新生血管生成為主，要求反映腫瘤活性、代謝及新生血管形成的檢測(cè)評(píng)估方法，傳統(tǒng)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)[1-2]/實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)[1,3]受到挑戰(zhàn)。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的有效藥物，目前尚無(wú)精準(zhǔn)評(píng)價(jià)該藥療效的文獻(xiàn)報(bào)道。CT灌注成像(CTPI) 可反映活體內(nèi)腫瘤血管生成的血流動(dòng)力學(xué)變化，可對(duì)腫瘤的微血管生理情況和組織代謝功能做出量化評(píng)價(jià)。本研究通過(guò)分析晚期肺腺癌患者應(yīng)用EGFR-TKI進(jìn)行二線治療前后CTPI參數(shù)的特點(diǎn)，以期為EGFR-TKI治療肺腺癌臨床療效的判定和腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年11月—2013年7月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科、呼吸科和胸外科采用EGFR-TKI二線治療的肺腺癌患者32例，其中男23例，女9例。入選標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)年齡18～70歲；(2)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評(píng)分0～1分；(3)治療前經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診；(4)臨床分期為ⅢB～Ⅳ期(國(guó)際抗癌聯(lián)盟1997年標(biāo)準(zhǔn)[2])；(5)治療前1周內(nèi)行常規(guī)胸部CT及CTPI檢查，治療后2、4、6個(gè)月分別行胸部CT及CTPI檢查；(6)有可測(cè)量病灶；(7)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；(8)患者可有腦/腦膜轉(zhuǎn)移史，但必須臨床穩(wěn)定≥2個(gè)月，主要器官功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)腫瘤原發(fā)病灶CTPI成像質(zhì)量差；(2)可測(cè)量病灶接受過(guò)射頻消融、放療等。

1.2 收集患者臨床資料 收集患者治療前臨床資料，包括：年齡、性別、體力狀況、臨床分期。體力狀況采用ECOG評(píng)分5分法表示：正?；顒?dòng)為0分；癥狀輕、生活自理、能從事輕體力活動(dòng)為1分；能耐受腫瘤癥狀、生活自理、但白天臥床時(shí)間不超過(guò)6 h為2分；腫瘤癥狀嚴(yán)重，白天臥床時(shí)間超過(guò)6 h，但還能起床站立，部分生活自理為3分；病重臥床不起為4分；死亡為5分。

1.3 治療方法 EGFR-TKI標(biāo)準(zhǔn)劑量治療，3種EGFR-TKI選擇其中之一口服：吉非替尼250 mg/d，或厄洛替尼160 mg/d，或埃克替尼125 mg/d，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或死亡。

1.4 胸部CTPI檢查 應(yīng)用西門(mén)子二代雙源 CT掃描機(jī)采集數(shù)據(jù)。(1)全胸部螺旋平掃：掃描范圍包括肺尖至肺底，電壓80 kV，電流150 mAs，數(shù)據(jù)采集層厚3 mm，螺距1.2∶1，管球旋轉(zhuǎn)速度0.28 r/s，通過(guò)平掃圖像選定腫瘤中心層面作為灌注掃描的中心，灌注掃描范圍150 mm。(2)cine 動(dòng)態(tài)掃描：掃描電壓80 kV，電流50 mAs，旋轉(zhuǎn)速度0.60 r/s，采集野直徑 380 mm，應(yīng)用雙筒高壓注射器經(jīng)前臂靜脈注射非離子型對(duì)比劑45 ml及0.9%氯化鈉溶液25 ml，對(duì)比劑含碘水平為300 mg/ml，注射速度為3 ml/s，延遲掃描時(shí)間為2.5 s，灌注掃描總時(shí)長(zhǎng)為60 s，共掃描15次，采集360幅圖像。

1.5 數(shù)據(jù)后處理 將采集到的圖像數(shù)據(jù)載入美國(guó)GE公司生產(chǎn)的ADW4.2.1專(zhuān)用影像工作站，由2名高年資醫(yī)師應(yīng)用工作站提供的 CT perfusion 3 體部腫瘤功能成像軟件(去卷積算法)，將降主動(dòng)脈作為參考動(dòng)脈，獲得對(duì)比劑通過(guò)組織的時(shí)間密度曲線(TDC)，在腫瘤最大解剖斷面中心區(qū)域標(biāo)記感興趣區(qū)(ROI)，ROI 面積為病灶總面積的70%，然后計(jì)算出腫瘤血流量(BF)、血容量(BV)、對(duì)比劑平均通過(guò)時(shí)間(MTT)、表面通透性(PS)，并獲得偽彩色灌注圖，將2名高年資醫(yī)師測(cè)量值取均值記錄。

1.6 療效評(píng)價(jià)與分組 按照抗腫瘤藥對(duì)實(shí)體腫瘤的客觀療效評(píng)定新標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[4]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，CR+PR定義為緩解，SD+PD定義為未緩解?；颊咧形浑S訪時(shí)間10個(gè)月，根據(jù)療效分為緩解組和未緩解組。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較 緩解組11例，未緩解組21例。緩解組患者年齡為(55.2±3.2)歲，未緩解組為(57.4±4.5)歲，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.437，P=0.163)。兩組患者男性比例、ECOG評(píng)分、臨床分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 兩組患者治療前后CTPI各參數(shù)值比較 兩組患者BF、BV與時(shí)間存在交互作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；BF、BV在不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；BV在不同組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。緩解組BF治療后4個(gè)月、6個(gè)月均低于治療前和治療后2個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。緩解組BV治療后2、4、6個(gè)月均低于治療前，治療后4個(gè)月低于治療后2個(gè)月，治療后6個(gè)月高于治療后4個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；未緩解組BV治療后4、6個(gè)月均高于治療前，治療后6個(gè)月高于治療后2個(gè)月和治療后4個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

表1 兩組患者一般資料比較〔n(%)〕

注：a為Fisher′s確切概率法；ECOG=美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組

2.3 典型病例分析 男性，肺腺癌Ⅳ期，2013-03-28治療前胸部CT和CTPI表現(xiàn)示：腫瘤組織供血豐富，血流量大(見(jiàn)圖1A～D)；2013-05-10治療后1個(gè)半月，腫瘤明顯變小，BF和BV明顯下降，MTT無(wú)明顯變化，PS絕對(duì)值升高(見(jiàn)圖1E～H)。

表2 兩組患者治療前后CTPI各參數(shù)值比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與治療后2個(gè)月比較，bP<0.05；與治療后4個(gè)月比較，cP<0.05；BF=血流量，BV=血容量，MTT=平均通過(guò)時(shí)間，PS=表面通透性

注：A為治療前CT表現(xiàn)，B、C、D為治療前CT灌注成像(CTPI)表現(xiàn)；E為治療后1個(gè)半月CT表現(xiàn)，F(xiàn)、G、H為治療后1個(gè)半月CTPI表現(xiàn)

圖1 男性患者治療前后胸部CT和CTPI影像學(xué)表現(xiàn)

Figure 1 Imaging findings of CT and CTPI of male patients before and after treatment

3 討論

分子靶向治療的作用機(jī)制及臨床療效獲益表現(xiàn)具有不同于細(xì)胞毒類(lèi)藥物化療的某些特點(diǎn)，機(jī)械照搬細(xì)胞毒類(lèi)藥物化療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，可能出現(xiàn)結(jié)論性偏差。靶向治療藥物以抑制腫瘤細(xì)胞活性和新生血管生成為主，要求反映腫瘤活性、代謝及新生血管形成的檢測(cè)評(píng)估方法[5-7]，但目前尚未找到更有效精準(zhǔn)地評(píng)價(jià)其療效的指標(biāo)。伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤將腫瘤長(zhǎng)徑及CT值變化率相結(jié)合的choi標(biāo)準(zhǔn)[8-9]在臨床廣泛應(yīng)用。普通CT難以分清正常的肺組織和腫瘤組織，CTPI 是一種通過(guò)無(wú)創(chuàng)方法在獲得準(zhǔn)確的解剖學(xué)信息的同時(shí)還可以獲得活體組織血流灌注信息的功能成像技術(shù)。經(jīng)過(guò)CTPI檢查后，從BF、BV成像數(shù)據(jù)上可以清楚地測(cè)量腫瘤組織的大小，能夠準(zhǔn)確反映組織水平上的血流動(dòng)力學(xué)改變，是測(cè)量人體腫瘤不同病理生理指標(biāo)的有效工具，能對(duì)腫瘤的微血管生理情況和組織代謝功能做出量化評(píng)價(jià)[10-13]。CTPI參數(shù)主要有BF、BV、MTT和 PS，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[14-15]，對(duì)CTPI在惡性腫瘤靶向治療療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜合分析評(píng)定，并以此評(píng)定結(jié)果指導(dǎo)患者治療，觀察患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)及生活質(zhì)量(QOL)，探討分子靶向治療療效評(píng)價(jià)的新方法、新標(biāo)準(zhǔn)勢(shì)在必行。

目前，評(píng)價(jià)腫瘤血管生成的方法包括血管形態(tài)學(xué)檢測(cè)、影像學(xué)檢查和生物標(biāo)志物檢測(cè)3個(gè)方面。微血管密度檢測(cè)是血管形態(tài)學(xué)檢測(cè)中最常用的方法，被公認(rèn)為評(píng)價(jià)腫瘤血管生成的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，由于其是一種有創(chuàng)的檢查手段，治療前后反復(fù)取材臨床可操作性不高。利用影像學(xué)檢查進(jìn)行血管量化和功能檢測(cè)是近年來(lái)出現(xiàn)的方法，具有簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)實(shí)施的優(yōu)點(diǎn)，其中多層螺旋CTPI是最精確的方法之一。本研究結(jié)果顯示，緩解組和未緩解組患者BF、BV與時(shí)間存在交互作用；BF、BV在不同時(shí)間點(diǎn)有差異；BV在不同組間比較亦有差異。提示EGFR-TKI抗腫瘤療效與腫瘤灌注狀態(tài)密切相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9]，腫瘤生成的微血管密度較高，表明EGFR-TKI抑制腫瘤血管生成的有效性，而且腫瘤組織的供血越豐富血流量越大、血流阻力較低并且毛細(xì)血管通透性越高的患者，對(duì)EGFR-TKI治療敏感度越高。由此可見(jiàn)，CTPI作為新的成像技術(shù)，可同時(shí)對(duì)腫瘤形態(tài)學(xué)和腫瘤血管功能進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)各參數(shù)的綜合分析，能夠明確生理狀態(tài)下腫瘤組織血流灌注狀態(tài)，可以作為EGFR-TKI療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，為晚期患者制訂個(gè)性化治療方案提供參考，可擴(kuò)大病例納入范圍，具有較強(qiáng)的臨床實(shí)用價(jià)值。

綜上所述，CTPI各參數(shù)值可以量化反映腫瘤微血管的代謝功能。有研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成靶向藥物治療后BF、BV、PS下降，MTT升高[15]，但本研究中只觀察到BF、BV治療后有明顯下降，MTT和PS治療前后無(wú)明顯變化，可能是由于入組患者有限，且將SD與PD共同列為未緩解組有關(guān)。本研究只屬于中期報(bào)道，因此需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，找到適合應(yīng)用CTPI評(píng)價(jià)療效的人群進(jìn)行深入研究。

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修回日期：2015-05-13)

(本文編輯：李婷婷)

Efficacy Evaluation of EGFR-TKI for Lung Adenocarcinoma by CT Perfusion Imaging

LYUYa-lei，LIUWei，SHIGao-feng，etal.

DepartmentofMedicalOncology,theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011，China

Objective To investigate the evaluation value of CT perfusion imaging(CTPI) for EGFR-TKI treatment for lung adenocarcinoma.Methods The study enrolled 32 patients with lung adenocarcinoma who underwent EGFR-TKI second-line treatment in the Department of Medical Oncology,the Department of Pneumology and the Department of Chest Surgery of the Fourth Hospital of Hebei Medical University from December 2011 to July 2013.According to efficacy,the patients were divided into remission group and non-remission group.The general data of the subjects were collected,including age,gender,performance status and clinical staging.Before treatment,and two months,four months and six months after treatment,comparison was made between the two groups on CTPI parameters(BF,BV,MTT and PS).Results The study assigned 11 patients to the remission group and 21 patients to the non-remission group.The age range was(55.2±3.2) for the remission group and(57.4±4.5) for the non-remission group,with no significant difference between them(t=1.437，P=0.163).The two groups were not significantly different in the proportion of male patients,ECOG score and clinical staging(P>0.05).Interaction effect was noted between BF,BV and time(P<0.05);significant difference was noted between BF and BV at different time points(P<0.05);BV was significantly different between the two groups(P<0.05).Four months and six months after treatment,BF decreased significantly in patients of the remission group,compared with two months before and after treatment(P<0.05).The remission group had lower BV two months,four months and six months after treatment than that before treatment(P<0.05),and it had lower BV four months after treatment than two months after treatment(P<0.05),while it had higher BV six months after treatment than four months after treatment(P<0.05).The non-remission group had higher BV four months and six months after treatment than before treatment,and it had higher BV six months after treatment than two months and four months after treatment.Conclusion CTPI can reflect quantitative tumor microvascular metabolic function of capillaries in tumors.It provides references for accurate efficacy evaluation of EGFR-TKI second-line treatment for lung adenocarcinoma.

Lung neoplasms; Adenocarcinoma;EGFR-TKI;Perfusion imaging;Treatment outcome

050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(呂雅蕾，劉巍，劉風(fēng)玲，王玉棟，馮莉，王龍，韓晶)，影像科(時(shí)高峰，馮會(huì))

劉巍，050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；E-mail：newhebeiliuwei@163.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.21.026

2015-02-19；