重組人白介素11對放射性口腔黏膜反應(yīng)的療效研究

宋亞頎，劉 華，王萬偉

?

·論著·

重組人白介素11對放射性口腔黏膜反應(yīng)的療效研究

宋亞頎，劉 華，王萬偉

目的 探討重組人白介素11(rIL-11)對腫瘤放療引起的放射性口腔黏膜反應(yīng)的治療作用。方法 選取2009年1月—2011年12月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院診治的頭頸部腫瘤放療患者56例為研究對象。按照出現(xiàn)放射性口腔黏膜反應(yīng)采取的治療措施分為試驗(yàn)組(26例)和對照組(30例)。對照組出現(xiàn)1級及以上放射性口腔黏膜反應(yīng)后，在淡鹽水漱口后使用普慶合劑含漱，試驗(yàn)組出現(xiàn)1級及以上放射性口腔黏膜反應(yīng)后，予rIL-11霧化吸入，至放療結(jié)束次日為止。記錄放療過程中最嚴(yán)重時的口腔黏膜反應(yīng)分級，以放療結(jié)束1周后口腔黏膜反應(yīng)分級與其最嚴(yán)重時口腔黏膜反應(yīng)分級的比較評價治療效果。結(jié)果 兩組性別、年齡、吸煙史和腫瘤類型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組放射性口腔黏膜反應(yīng)嚴(yán)重程度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.489，P<0.05)。兩組口腔黏膜反應(yīng)治療效果比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.573，P<0.05)。結(jié)論 rIL-11可阻止放療引起的口腔黏膜反應(yīng)進(jìn)一步加重，治療效果優(yōu)于普慶合劑。

白細(xì)胞介素11；口腔黏膜；放療

宋亞頎，劉華，王萬偉.重組人白介素11對放射性口腔黏膜反應(yīng)的療效研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(20)：2430-2432.[www.chinagp.net]

Song YQ,Liu H,Wang WW.Efficacy of recombinant interleukin-11 on oral mucosa reaction induced by radiotherapy[J].Chinese General Practice，2015，18(20)：2430-2432.

口腔黏膜反應(yīng)是頭頸部腫瘤放療的主要毒副作用之一，臨床表現(xiàn)為口腔黏膜充血、水腫、潰瘍，可引起患者進(jìn)食進(jìn)水困難，嚴(yán)重時可產(chǎn)生難以忍受的疼痛，導(dǎo)致放療中斷，最終影響治療效果。目前國內(nèi)常采取放療前及放療過程中口腔護(hù)理、抗生素與止痛劑的復(fù)合含漱液(如普慶合劑)預(yù)防放射性口腔黏膜反應(yīng)的發(fā)生，但效果欠佳。本研究回顧性分析56例頭頸部腫瘤放療患者的臨床資料，評價重組人白介素11(rIL-11)治療放射性口腔黏膜反應(yīng)的效果。

1 對象與方法

1.1 臨床資料 選取2009年1月—2011年12月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院收治的頭頸部腫瘤放療患者56例為研究對象，其中男41例，女15例；年齡48～70歲，中位年齡53歲；鼻咽癌25例，舌癌15例，口底癌11例，頰黏膜癌4例，鼻咽部淋巴瘤1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≤70歲；(2)腫瘤均經(jīng)MRI及病理確診；(3)體力狀況評分(KPS)>70分；(4)無口腔疾患，無嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾患；(5)入組前未采取預(yù)防口腔黏膜反應(yīng)的措施。按照出現(xiàn)口腔黏膜反應(yīng)采取的治療措施分為試驗(yàn)組(26例)和對照組(30例)。本研究通過本院倫理委員會同意。

1.2 治療方法

1.2.1 放療 患者均接受根治性或高姑息性放療,放射源為直線加速器6 MV-X線和9-12 MeV電子射線,放療技術(shù)采用三維適形放療(3D-CRT)。采用連續(xù)放療，2 Gy/次,1次/d,5次/周，總劑量66～70 Gy。

1.2.2 對照組 放療期間出現(xiàn)放射性口腔黏膜反應(yīng)前每日以淡鹽水漱口。出現(xiàn)1級及以上放射性口腔黏膜反應(yīng)后，在淡鹽水漱口后使用普慶合劑(硫酸慶大霉素、鹽酸普魯卡因和復(fù)合維生素B12)[1]10～15 ml含漱20～30 min，3～4次/d，至放療結(jié)束次日為止，必要時使用抗生素。

1.2.3 試驗(yàn)組 放療期間出現(xiàn)放射性口腔黏膜反應(yīng)前每日以淡鹽水漱口。出現(xiàn)1級及以上放射性口腔黏膜反應(yīng)后，予rIL-11 3.0 mg 加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中霧化吸入，50 ml/次，2次/d，15～20 min/次，至放療結(jié)束次日為止，必要時使用抗生素。

1.3 觀察指標(biāo) (1)記錄放療過程中最嚴(yán)重時的放射性口腔黏膜反應(yīng)分級，根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)《急性放射損傷評價標(biāo)準(zhǔn)》中急性黏膜反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)對放射性口腔黏膜反應(yīng)進(jìn)行分級[2]，0級:口腔黏膜正常；1級:口腔黏膜充血，或有輕度疼痛，無需止痛藥；2級:口腔黏膜出現(xiàn)片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛需止痛藥；3級:口腔黏膜出現(xiàn)融合的纖維性黏膜炎，或可伴重度疼痛需麻醉藥；4級:口腔黏膜潰瘍，出血，壞死。(2)治療效果：放療結(jié)束1周后口腔黏膜反應(yīng)分級與其最嚴(yán)重時比較，完全消失為完全緩解(CR)，反應(yīng)等級下降1級以上但未完全消失為部分緩解(PR)，無明顯改善為未緩解(NR)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 9.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以相對數(shù)表示，無序資料采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用Wilcoxon W檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組性別、年齡、吸煙史和腫瘤類型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

2.2 放射性口腔黏膜反應(yīng) 兩組放射性口腔黏膜反應(yīng)嚴(yán)重程度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.489，P<0.05,見表2)。

表2 兩組放射性口腔黏膜反應(yīng)程度比較〔n(%)〕

Table 2 Comparison of the degree of oral mucosa reaction induced by radiotherapy between the two groups

組別例數(shù)1級2級3級4級對照組307(233)6(200)16(534)1(33)試驗(yàn)組267(269)16(614)3(115)0

2.3 治療效果 兩組口腔黏膜反應(yīng)治療效果比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.573，P<0.05,見表3)。

表3 兩組治療效果比較〔n(%)〕

注：CR=完全緩解，PR=部分緩解，NR=未緩解

表1 兩組一般資料比較

3 討論

放射性口腔黏膜反應(yīng)是頭頸部腫瘤放療引起的主要毒副作用之一，其主要發(fā)生機(jī)制有：(1)放療影響?zhàn)つど掀ふ４x，引起口腔黏膜上皮損傷[3]；(2)放療引起暴露部位細(xì)胞(如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞)釋放自由基、修飾蛋白、炎性因子等，血管內(nèi)皮通透性增加，加重炎性反應(yīng)[4]；(3)黏膜上皮細(xì)胞代謝異常引起黏膜微小創(chuàng)口，經(jīng)一系列的刺激(進(jìn)食、咀嚼、發(fā)音等)而進(jìn)一步擴(kuò)大，最終形成糜爛、潰瘍灶[5]；(4)放療引起唾液腺分泌功能下降，唾液量減少，口腔自潔作用降低，引起口腔菌群的改變,導(dǎo)致口腔炎性反應(yīng)，并可沿潰瘍灶進(jìn)入體內(nèi)引起全身感染[6]。

放射性口腔黏膜反應(yīng)影響患者進(jìn)食，導(dǎo)致營養(yǎng)缺乏，機(jī)體抵抗力降低，甚至阻礙放療計劃的順利進(jìn)行，給患者造成重大的生理和心理影響。因此，積極預(yù)防、治療頭頸部惡性腫瘤患者放療過程中口腔黏膜反應(yīng)是臨床上面臨的重要課題之一。對放射性口腔黏膜反應(yīng)患者的治療主要包括常規(guī)口腔護(hù)理，藥物治療，胃造瘺、放置胃管以改善營養(yǎng)；其中胃造瘺或放置胃管主要見于歐美國家，我國目前仍以常規(guī)護(hù)理及對癥用藥為主[2]。而以含漱、噴霧、口服為主的局部用藥，是我國目前臨床治療放射性口腔黏膜反應(yīng)的重要方法之一。

本院以肖春蓮等[1]運(yùn)用的普慶合劑作為治療放射性口腔黏膜反應(yīng)的常規(guī)方法，該合劑是由慶大霉素、鹽酸普魯卡因和維生素B12配成的復(fù)合制劑，其中慶大霉素為廣譜抗生素，有殺滅或抑制口腔細(xì)菌的作用；普魯卡因是表面麻醉藥，具有鎮(zhèn)痛作用；維生素B12參與甲基傳遞及DNA合成過程，有利于細(xì)胞亞致死損傷的修復(fù)。3種藥物聯(lián)用被認(rèn)為可在放射性口腔黏膜反應(yīng)的防治中起到抗感染、殺菌、鎮(zhèn)痛以及加快黏膜修復(fù)的作用，能有效促進(jìn)潰瘍愈合，減輕患者痛苦。然而，在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，單用普慶合劑對3、4級口腔黏膜反應(yīng)的效果欠佳。因此，積極尋找治療放射性口腔黏膜反應(yīng)的有效藥物具有重要臨床意義。

白介素11可調(diào)控原始巨核細(xì)胞至血小板的生成過程，協(xié)同重組人粒細(xì)胞集落刺激因子作用于粒系造血祖細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化，改善粒系中未分化細(xì)胞的功能。此外，白介素11還具有保護(hù)上皮細(xì)胞、抗炎等多方面作用[7-8]。既往動物實(shí)驗(yàn)表明，rIL-11可減輕化療引起的口腔黏膜反應(yīng)[9]，亦可減輕放療引起的局部黏膜反應(yīng)[10]，其作用機(jī)制可能與降低炎性因子、促進(jìn)黏膜修復(fù)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組口腔黏膜反應(yīng)以2級為主(61.5%)，而對照組則以3級為主(53.3%)，兩組口腔黏膜反應(yīng)程度有明顯差異，提示rIL-11能有效控制口腔黏膜反應(yīng)，延緩其進(jìn)一步加重。試驗(yàn)組CR率為42.3%，高于對照組的20.0%，而試驗(yàn)組NR率為3.8%，低于對照組的30.0%，提示rIL-11對放療后口腔黏膜反應(yīng)的治療效果優(yōu)于普慶合劑。

綜上所述，rIL-11可阻止放療引起的口腔黏膜反應(yīng)進(jìn)一步加重，治療效果優(yōu)于普慶合劑。因此，rIL-11可作為治療放射性口腔黏膜反應(yīng)的有效藥物，具有進(jìn)一步推廣應(yīng)用的價值。

[1]Xiao CL,Li L,Liu H,et al.Prevention and treatment of oral mucosal protective agent to radioactive stomatitis:30 cases of clinical observation and care[J].Journal of Qilu Nursing，2006,12(2):220-221.(in Chinese) 肖春蓮,李莉,劉虹,等.口腔黏膜保護(hù)劑防治放射性口腔炎30例臨床療效觀察及護(hù)理[J].齊魯護(hù)理雜志,2006,12(2):220-221.

[2]殷蔚伯,余子豪,徐國鎮(zhèn),等.腫瘤放射治療學(xué)[M].4版.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2008.

[3]Soto E,Fall-Dickson JM,Berger AM.Oral complications[M].9th ed.Wolters Kluwer:Lippincott Williams and Wilkins Publishers,2011.

[4]Ruescher TJ,Sodeifi A,Scrivani SJ,et al.The impact of mucositis on alpha hemolytic streptococcal infection in patients undergoing autologous bone marrow transplantation for hematologic malignancies[J].Cancer,1998,82(11):2275-2281.

[5]Sonis ST.Mucositis as a biological process:a new hypothesis for the development of chemotherapy induced stomatotoxicity[J].Oral Oncol,1998,34(1):39-43.

[6]Verdi CJ.Cancer therapy and oral mucositis.An appraisal of drug prophylaxis[J].Drug Saf,1993,9(3):185-195.

[7]Kiessling S,Muller-Newen G，Leeb SN,et al.Functional expression of the interleukin-11 receptor alpha-chain and evidence of antiapoptotic effects in human colonic epithelial cells[J].J Biol Chem,2004,279(11):10304-10315.

[8]Cai N,Feng ZC,Wang RJ.Effects of recombinant human interleukin-11 on LPS-induced intestinal epithelial cell injury in rats[J].Chinese Journal of Contemporary Pediatrics,2014,5(16):529-533.(in Chinese) 蔡娜,封志純,王瑞娟.重組人白介素-11對脂多糖致新生大鼠空腸上皮細(xì)胞系-6損傷的影響[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2014,5(16):529-533.

[9]Huang XH,Zhou J,Zhou B.The therapeutic effects of recombinant human interleukin-11 on oral mucitis induced by chemotherapy[J].Medical Information,2010,23(12):50-51.(in Chinese) 黃小紅,周娟,周斌.重組人白細(xì)胞介素-11對化療后口腔粘膜炎的療效觀察[J].醫(yī)學(xué)信息：下旬刊,2010,23(12):50-51.

[10]Chang GM,Peng RY,Gao YB,et al.Therapeutic effect of recombinant human interleukin-11 and curcumin on jejunal damage in mice after neutron irradiation[J].Chinese Journal of Radiation Mediation and Protection，2010,30(5):531-534.(in Chinese) 常公民，彭瑞云，高亞兵，等.重組人白細(xì)胞介素-11和姜黃素對中子照射致小鼠腸道損傷的治療作用[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志,2010,30(5):531-534.

(本文編輯：吳立波)

Efficacy of Recombinant Interleukin-11 on Oral Mucosa Reaction Induced by Radiotherapy

SONGYa-qi,LIUHua,WANGWan-wei.

DepartmentofRadiationOncology,theFirstHospitalofHuai′an,AffiliatedtoNanjingMedicalUniversity，Huai′an223300,China

Objective To evaluate the efficacy of recombinant interleukin-11(rIL-11) on oral mucosa reaction induced by tumor radiotherapy.Methods We selected 56 patients with head and neck neoplasm who received radiotherapy in the Department of Rradiation Ooncology of Huai′an First Hospital from January 2009 to December 2011.According to the treatment methods,the subjects were divided into two groups:trial group (n=26) and control group (n=30).In the control group,when one-grade oral mucosa reaction occurred,the subjects were given the mixture of gentamycin sulfate,procaine hydrochloride and vitamin B12 for gargling after gargling with light salt brine.In the trial group,the subjects were given rIL-11aerosol inhalation until the next day after radiotherapy finished.The highest oral mucosa reaction grading was recorded.The efficacy was compared between the two groups by the oral mucosa reaction grading one week after radiotherapy and the highest oral mucosa reaction grading.Results The two groups were not significantly different (P>0.05) in gender,age,smoking history and tumor type.The two groups were significantly different (Z=2.489，P<0.05) in the severity degree of oral mucosa reaction induced by radiotherapy.The two groups were significantly different (Z=2.573，P<0.05) in the treatment effect of oral mucosa reaction.Conclusion The rIL-11 can effectively prevent the oral mucosa reaction from further exacerbation,better in efficacy than the mixture of gentamycin sulfate,procaine hydrochloride and vitamin B12.

Interleukin-11；Oral mucosa；Radiotherapy

223300江蘇省淮安市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院腫瘤放療科

宋亞頎，223300江蘇省淮安市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院腫瘤放療科；E-mail:songaqi@163.com

R 392.12

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.20.017

2014-11-02；

2015-03-31)