脈絡(luò)膜新生血管治療的新進(jìn)展＊

張穎 綜述 李云琴 審校

（昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院眼科，云南 昆明 650000）

脈絡(luò)膜新生血管（CNV）又稱視網(wǎng)膜下新生血管，常見于許多眼部疾病（如黃斑變性、特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管以及中心性滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變等），這些疾病的基本病理改變，常常嚴(yán)重?fù)p害患者的視力，降低其生存質(zhì)量［1］。本文從多方面闡述脈絡(luò)膜新生血管及其相關(guān)性，為臨床治療提供參考。

1 脈絡(luò)膜新生血管的發(fā)病機(jī)制及病理改變

脈絡(luò)膜新生血管來自于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，經(jīng)Bruch 膜入侵，其間導(dǎo)致Bruch膜增厚、破裂以及變性等都是產(chǎn)生脈絡(luò)膜新生血管的前提條件［2］。隨著多項(xiàng)檢測技術(shù)的開發(fā)，人們對脈絡(luò)膜新生血 管的認(rèn)識更加的深入，意識到脈絡(luò)膜新生血管是多種眼部疾病的重要病理改變。脈絡(luò)膜新生血管的形成經(jīng)歷了血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜降解，內(nèi)皮細(xì)胞增殖前言、血管基底膜被 覆，血管腔形成以及周圍纖維組織增生等多個(gè)病理過程［3］。目前脈絡(luò)膜新生血管的形成機(jī)制尚未完全明確，考慮與多種細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子相關(guān)。機(jī)體各種新生血管生長因子引起血管異常生長，而其中又以血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF尤為重要，起著關(guān)鍵的作用［4］。

2 脈絡(luò)膜新生血管的手術(shù)治療

2.1 手術(shù)取出脈絡(luò)膜新生血管膜 最初是顯微手術(shù)取出脈絡(luò)膜新生血管膜。部分病例預(yù)后視力良好，如組織胞漿菌病，患者脈絡(luò)膜新生血管位于視網(wǎng)膜色素上皮與視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層之間，如此手術(shù)中能保存黃斑中心凹的視網(wǎng)膜色素上皮不受損傷，因此預(yù)后視力較佳［5］。部分病例預(yù)后視力較差，如老年性黃斑變性，其脈絡(luò)膜新生血管位于視網(wǎng)膜色素上皮下，術(shù)中往往會損傷黃斑中心凹處的視網(wǎng)膜色素上皮，導(dǎo)致預(yù)后視力不佳［6］。但是多數(shù)患者手術(shù)后效果不佳，預(yù)后視力差，主要是手術(shù)損傷了RPE導(dǎo)致脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮，進(jìn)而損傷視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層。

2.2 黃斑轉(zhuǎn)位術(shù) 黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)首次是由Machemer等報(bào)道的，采用黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)治療老年性黃斑變性引起的脈絡(luò)膜新生血管。黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)具體是指將黃斑中心凹從異常的色素上皮轉(zhuǎn)移至正常的區(qū)域，進(jìn)而使得光感受器的功能得以保存，也使得黃斑中心凹下的脈絡(luò)膜新生血管成為了旁黃斑中心凹下的脈絡(luò)膜新生血管［7］。目前，黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)具體的術(shù)式主要有兩類，一類是術(shù)中切開大范圍的視網(wǎng)膜，將黃斑移位；一類是與之相異，經(jīng)過鞏膜切開，使得黃斑移位，亦稱為局限性黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)。具體而言，兩種方法各有優(yōu)劣利弊，前者在固然在轉(zhuǎn)位效果上更具優(yōu)勢，然而也更容易引發(fā)各種并發(fā)癥；后者相對安全性高，但是轉(zhuǎn)位的范圍較為局限［8］。

2.3 激光光凝治 為當(dāng)下最為常用的治療方式［9］。具體是指通過凝固效應(yīng)使得缺血的視網(wǎng)膜區(qū)域形成瘢痕組織，進(jìn)而不能提供足夠的養(yǎng)分給新生血管，破壞或者減少病變的視網(wǎng)膜血管［10］。激光光凝治療適用于病變邊界清晰且不位于黃斑中心凹的患者，因其治療過程中會破壞正常視網(wǎng)膜。激光光凝術(shù)臨床見效快，目前在臨床是較為常用的治療手段，但是術(shù)后產(chǎn)生的中心視覺敏感度下降、視野缺損等并發(fā)癥仍是需要注重的為題。臨床上還應(yīng)多研究其激光參數(shù)，使得治療效果穩(wěn)定的同時(shí)，降低產(chǎn)生的副作用［11］。

2.4 光動(dòng)力療法 在眼科界已經(jīng)有十多年的應(yīng)用歷史，最初是治療腫瘤的一項(xiàng)新技術(shù)，后在2000年由美國FDA 批準(zhǔn)在脈絡(luò)膜新生血管的應(yīng)用［12］。光動(dòng)力療法主要利用二極管激光，采用固定的參數(shù)波長698nm，最大治療光斑5 400μm，激光能量密度50J／cm2，激光功率密度600mW／cm2，治療83s。光動(dòng)力療法的原理是一種特殊的光敏劑進(jìn)入體內(nèi)，照射靶部位，使得光與光敏劑參數(shù)反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到治療目的［13］。在治療脈絡(luò)膜新生血管上，主要是發(fā)一種非熱能激光，與光敏劑產(chǎn)生光動(dòng)力學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生氧自由基作用靶部位，封閉脈絡(luò)膜新生血管。當(dāng)光敏劑經(jīng)肘靜脈注入人體后，結(jié)合體內(nèi)的低密度脂蛋白形成復(fù)合體，通過血液循環(huán)到眼底，與脈絡(luò)膜新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的低密度脂蛋白結(jié)合，大量結(jié)合的非熱能激光保證了光動(dòng)力治療時(shí)選擇性的破號異常血管，而不會損壞正常組織［14］。因此，光動(dòng)力療法是一個(gè)療效確切，安全性較高的治療方法。王永波等研究光動(dòng)力療法的應(yīng)用，認(rèn)為在病程短、病灶小的患者中其療效較佳，但是對于合并有全身性疾病的患者其預(yù)后視力不能得到提高，且脈絡(luò)膜新生血管較易復(fù)發(fā)。因此，需要重視其容易復(fù)發(fā)及視力提高局限的副作用，對有關(guān)在不同眼底疾病中治療的藥物劑量、能量設(shè)定，曝光時(shí)間等進(jìn)行研究改進(jìn)［15］。

2.5 經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?采用二極管激光產(chǎn)生中等程度熱量的光凝。其原理是通過在病變區(qū)域形成較低的溫度升高，導(dǎo)致脈絡(luò)膜新生血管發(fā)生萎縮，卻不會損傷到神經(jīng)視網(wǎng)膜。Atamaca等有報(bào)道經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ㄔ诘湫秃碗[匿型脈絡(luò)膜新生血管上的應(yīng)用，提示療效均好，且對周圍組織不產(chǎn)生較大的損傷，保持較好視力［16］。

3 脈絡(luò)膜新生血管的藥物治療

3.1 抗新生血管藥物治療 慢性炎癥、腫瘤等中，無不有血管新生這樣一個(gè)基礎(chǔ)病理生理過程。機(jī)體內(nèi)有促血管新生因子以及血管新生抑制因子，它們共同調(diào)節(jié)著血管新生的過程。其中血管內(nèi)皮生長因子VEGF 是一類基因家族，其功能包括促進(jìn)血管發(fā)育，修復(fù)損傷后的新生血管以及促進(jìn)血管旁路及側(cè)支血管的生長。其生物學(xué)特性是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，然而一旦有VEGF的過量表達(dá)則會導(dǎo)致諸多新生血管相關(guān)性疾病，例如脈絡(luò)膜新生血管形成［17］。VEGF 主要與受體KDR 相互作用，進(jìn)而引起血管通透性增加，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，從而誘導(dǎo)血管新生。隨著改領(lǐng)域研究的不斷深入，VEGF在脈絡(luò)膜新生血管中的作用越發(fā)得到關(guān)注，因此針對VEGF進(jìn)行研究的藥物也逐漸增多。貝伐單抗，一種重組人源化單克隆全長VEGF 抗體，是第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的VEGF 抑制劑。它通過結(jié)合VEGF 的異構(gòu)體及活性降解產(chǎn)物，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而抑制新生血管形成［15］。呂春燕等研究貝伐單抗在脈絡(luò)膜新生血管上的療效，認(rèn)為于玻璃腔內(nèi)注射耐受性及安全性會更好。賴銘瑩等同樣研究玻璃體腔注射治療能使脈絡(luò)膜新生血管迅速消退，改善預(yù)后。哌加他尼鈉，是一種化學(xué)合成的寡核苷酸序列，與VEGF165親和力高，成為VEGF的類似于抗體功能的拮抗劑，抑制新血管形成。雷珠單抗，第二代人源化重組抗VEGF 單克隆抗體，可結(jié)合所有檢測到的異構(gòu)體，進(jìn)而抑制脈絡(luò)膜新生血管形成［19］。

3.2 糖皮質(zhì)激素 有著多種藥理作用，抗炎、抑制免疫以及抗血管生成等，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，但由于激素存在的諸多不良反應(yīng)，如此使其使用受到了較多的限制，當(dāng)下使用較多的糖皮質(zhì)激素有曲安奈德和乙酸阿奈可他。曲安奈德是一種長效糖皮質(zhì)激素，主要方式為玻璃體腔內(nèi)注藥。曲安奈德能抑制細(xì)胞免疫，減輕炎癥及維持毛細(xì)血管的通透性，能抑制成纖維細(xì)胞分化和色素上皮細(xì)胞的增殖。除此之外，通過抑制血管外基質(zhì)的轉(zhuǎn)換而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改變，或間接促進(jìn)炎癥細(xì)胞形成抗血管生成的刺激因子，抑制血管形成相關(guān)因子的活性，而防止新生血管的形成，改善患者的視力［20］。

4 小結(jié)與展望

脈絡(luò)膜新生血管的形成涉及到多個(gè)方面，光動(dòng)力療法等當(dāng)下臨床常用方法亦主要針對其晚期并發(fā)病變［21］。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，廣大學(xué)者更應(yīng)著眼與脈絡(luò)膜新生血管形成的機(jī)制研究，明確其發(fā)病機(jī)理，從而找到根本抑制新生血管形成的有效方法。近年開創(chuàng)的基因療法在脈絡(luò)膜新生血管的治療上又提供了一個(gè)新的治療手段。盡管脈絡(luò)膜新生血管形成的治療目前尚無特效療法，還存在著諸多問題，但隨著各項(xiàng)技術(shù)的不斷改進(jìn)，應(yīng)該會尋找出更加有效的治療方法，抑制其形成，進(jìn)而有效防治其相關(guān)致盲性疾病產(chǎn)生。

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