遺傳代謝病類嬰兒肝炎綜合征的臨床分析

遺傳代謝病類嬰兒肝炎綜合征的臨床分析

董紅歐榕瓊歐陽(yáng)穎

【摘要】目的分析遺傳代謝病類嬰兒肝炎綜合征(IHS)的臨床特點(diǎn)。方法收集遺傳代謝病類IHS患兒的臨床資料，歸納分析其癥狀與體征、并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查結(jié)果、尿氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)及血串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)分析結(jié)果、診斷、治療與轉(zhuǎn)歸。結(jié)果10例遺傳代謝病類IHS患兒中，體格檢查均見(jiàn)皮膚及鞏膜存在不同程度黃染。10例均有并發(fā)癥，其中貧血9例、巨細(xì)胞病毒感染4例、EB病毒感染2例。10例總膽紅素、直接膽紅素、AST、膽汁酸、甲胎蛋白、乳酸均升高。低血糖3例，低蛋白血癥6例，代謝性酸中毒3例，凝血功能異常9例。經(jīng)尿GC-MS、血MS/MS檢測(cè)結(jié)合患兒臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查結(jié)果，最終確診該10例為遺傳代謝病類IHS，其中半乳糖血癥2例，Citrin缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(NICCD)4例，丙酸血癥1例，尿素循環(huán)障礙、瓜氨酸血癥1例，尿素循環(huán)障礙、有機(jī)酸尿癥1例，酪氨酸血癥1例。其中1例NICCD行SLC25A13基因測(cè)序結(jié)果為c.851 854delGTAT p.(Met285Ts)。10例患兒確診后均以丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸護(hù)肝治療及對(duì)因治療，經(jīng)治療8例患兒黃疸減輕，好轉(zhuǎn)出院。2例患兒放棄治療。結(jié)論遺傳代謝病類IHS患兒有持續(xù)性重度黃疸且多有代謝性酸中毒、低血糖、高乳酸、高血氨、高甲胎蛋白、低蛋白血癥等，尿GC-MS及血MS/MS分析對(duì)其診斷具有重要意義，該類患兒確診后應(yīng)立即針對(duì)病因進(jìn)行相應(yīng)的治療。

【關(guān)鍵詞】嬰兒肝炎綜合征；遺傳代謝??；高氨血癥

收稿日期：(2015-04-20)

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.10.014

基金項(xiàng)目：2014年度廣東現(xiàn)代醫(yī)院管理研究所科研立項(xiàng)課題《基于標(biāo)準(zhǔn)化診療流程的醫(yī)療質(zhì)量管理模式的探索》

Clinical analysis of infantile hepatitis syndrome complicated with inherited metabolic diseasesDongHong，OuRongqiong，OuyangYing.DepartmentofPediatrics,SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China

Correspondingauthor,OuyangYing,E-mail:oyying8888@sina.com

Abstract【】ObjectiveTo analyze the clinical characteristics of infantile hepatitis syndrome (IHS) in infants with inherited metabolic diseases. MethodsClinical data of IHS infants complicated with inherited metabolic diseases were obtained. Relevant symptoms, physical signs, complications, laboratory and auxiliary test outcomes, gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) and tandem mass spectrometry analysis results, diagnosis, treatment and clinical prognosis were recorded and analyzed. ResultsPhysical examination revealed yellow skin and sclera in 10 cases. All infants presented with complications, including anemia in nine cases, cytomegalovirus (CMV) infection in four infants and epstein-barr virus (EBV) infection in two infants. Elevated levels of total bilirubin, direct bilirubin, AST, bile acid, alpha fetal protein and lactic acid were found in all 10 infants had. Three infants presented with hypoglycemia, six with hypoproteinemia, three with metabolic acidosis and nine with coagulation disorders. Based upon the urine GC-MS, blood MS/MS, clinical characteristics, laboratory and auxiliary examination outcomes, 10 infants were eventually diagnosed with inherited metabolic diseases complicated with IHS including two cases of galactosemia, four cases of neonatal intrahepatic cholestasis induced by Citrin deficiency, one case of acidaemia, one case of urea circulatory disorders and citrullinemia, one case of urea circulatory disorders and organic aciduria and one case of tyrosinemia. One NICCD infant had a SLC25A13 gene sequence of c.851 854delGTAT p.(Met285Ts). After diagnosis was confirmed, all infants received ademetionine 1,4-butanedisulfonate and ursodesoxycholic acid therapy. Eight infants had alleviated jaundice and were discharged, and the other two abandoned the treatment. Conclusions Infants with inherited metabolic diseases complicated with IHS had persistent and severe jaundice, and constantly complicated with metabolic acidosis, hypoglycemia, hyperlactatemia, hyperammonemia, high level of alpha fetal protein and hypoproteinemia, etc. Urine GC-MS and blood MS/MS were of diagnostic significance. Effective therapy should be delivered immediately after the diagnosis is confirmed.

【Key words】Infantile hepatitis syndrome; Inherited metabolic disease; Hyperammonemia

嬰兒肝炎綜合征(IHS)是由多種病因?qū)е碌囊唤M疾病，該病表現(xiàn)為嬰兒黃疸、肝臟腫大、肝酶增高等[1]。遺傳代謝病在IHS病因中所占的比例較低，但因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、種類繁多，常不易確診。我院近年收治IHS患兒80例，其中遺傳代謝病類IHS 10例(13%)為提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平，本研究收集了近年在我院確診的10例遺傳代謝病類IHS進(jìn)行臨床分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2007年至2014年在我院就診的黃疸伴有代謝性酸中毒、高氨血癥、低血糖等提示遺傳代謝性疾病的10例IHS患兒，均符合IHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)B超排除膽道閉鎖[1]。10例患兒中，男7例，女3例，初診年齡1～7個(gè)月，中位年齡3個(gè)月，均因黃疸不退或黃疸退而復(fù)現(xiàn)就診。

二、研究方法

收集10例遺傳代謝病類IHS患兒的臨床資料，歸納分析其癥狀與體征、并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查[肝酶學(xué)、肝代謝、基礎(chǔ)生化、凝血功能、EB病毒(EBV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、甲胎蛋白、血氨、血乳酸、血糖等檢測(cè)]結(jié)果、尿氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)分析結(jié)果(由北京敏路思醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所檢測(cè))、血串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)分析結(jié)果(采用美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司APL2000型質(zhì)譜儀檢測(cè))、診斷、治療與轉(zhuǎn)歸。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用描述性統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)以最小值～最大值(中位數(shù))表示。

結(jié)果

一、癥狀與體征

10例遺傳代謝病類IHS患兒中，體格檢查均見(jiàn)皮膚及鞏膜存在不同程度黃染，其中1例重度黃染、6例中度黃染、3例輕度黃染；肝肋下<3 cm 5例、3～5 cm 3例、>5 cm 2例。

二、并發(fā)癥

10例遺傳代謝病類IHS患兒中，就診時(shí)并發(fā)貧血8例、臍疝1例、支氣管肺炎1例、先天性喉喘鳴1例、鵝口瘡1例、腹腔積液1例；CMV感染4例、EBV感染2例。

三、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

部分活化凝血酶原時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)6例，凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)5例?？偰懠t素升高10例，其水平為60.0～414.6(155.8)μmol/L。直接膽紅素升高10例，其水平為45.8～314.3(114.5)μmol/L。ALT升高6例，其水平為29.0～483.0(63.5)U/L。AST升高10例，其水平為68.0～414.0(207.5)U/L。膽汁酸升高10例，其水平為29.8～518.3(210.2)μmol/L。低蛋白血癥6例，其水平為45.0～77.0(56.6)g/L。甲胎蛋白升高10例，其水平為350～121 000(71 056)μg/L。乳酸升高10例，其水平為2.1～5.5(2.9)mmol/L。血氨升高7例，其水平為13.6～148.0(81.6)μmol/L。低血糖3例，代謝性酸中毒3例，凝血功能異常9例。

10例患兒行腹部B超或MRI檢查均提示肝內(nèi)外膽道未見(jiàn)異常，其中4例提示肝臟增大，1例示少量腹腔積液。

四、尿GC-MS及血MS/MS檢測(cè)結(jié)果

尿GC-MS有機(jī)酸分析中，半乳糖、半乳糖酸、半乳糖醇升高2例；半乳糖、半乳糖酸、半乳糖醇升高并伴有4-羥基苯乳酸和(或)4-羥基苯丙酮酸升高4例；尿乳酸、丙酸、3-羥基丙酸輕度升高1例；提示尿素循環(huán)障礙、符合有機(jī)酸尿癥1例；尿乳酸、尿嘧啶升高1例。

血MS/MS檢測(cè)中，瓜氨酸升高5例，其水平為116～183(153)μmol/L；蛋氨酸升高3例，其水平為50～65(63) μmol/L；甘氨酸略高2例，其水平均為290 μmol/L；谷氨酸升高1例，其水平為253 μmol/L；?；撬嵘?例；蘇氨酸升高1例，其水平為150 μmol/L；精氨酸升高1例，其水平為253 μmol/L；游離肉堿升高5例，其水平為67～90(75.3)μmol/L；十六烷?；鈮A升高3例，其水平均為2.6 μmol/L，其中1例伴戊烷?；鈮A略高(0.82 μmol/L)、十六烯?；鈮A略高(0.20 μmol/L)、3-烴基十四烷?；鈮A略高，2例十四烷?；鈮A升高，其水平分別為1.02、2.25 μmol/L，十八烷?；鈮A升高2例，其水平分別為0.43、1.75 μmol/L，其中1例伴十八烯?；鈮A、十八二烯?；鈮A升高。

五、診斷

結(jié)合患兒臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及尿GC-MS及血MS/MS檢測(cè)結(jié)果，最終確診該10例為遺傳代謝病類IHS，其中半乳糖血癥2例，Citrin缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(NICCD)4例，丙酸血癥1例，尿素循環(huán)障礙、瓜氨酸血癥1例，尿素循環(huán)障礙、有機(jī)酸尿癥1例，酪氨酸血癥1例。其中1例NICCD行SLC25A13基因測(cè)序結(jié)果為c.851 854delGTAT p.(Met285Ts)。

六、治療與轉(zhuǎn)歸

10例患兒確診后均以丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸膠囊護(hù)肝治療，2例嚴(yán)重凝血功能障礙者予新鮮冰凍血漿支持治療，2例貧血嚴(yán)重者予濃縮紅細(xì)胞糾正貧血，1例合并肺炎者予抗感染治療。NICCD患兒予無(wú)乳糖配方奶治療，并補(bǔ)充維生素E、維生素K1。半乳糖血癥患兒予無(wú)乳糖配方奶治療。丙酸血癥加用門冬氨酸、維生素B12加左旋肉堿治療。尿素循環(huán)障礙、瓜氨酸血癥加用精氨酸治療，尿素循環(huán)障礙、有機(jī)酸尿癥予豆奶粉治療、低蛋白飲食。高酪氨酸血癥予豆奶粉治療，補(bǔ)充復(fù)合維生素B。經(jīng)治療8例患兒黃疸減退，好轉(zhuǎn)出院。2例患兒放棄治療。

討論

遺傳代謝病是指維持機(jī)體正常代謝所必需的特殊酶、運(yùn)載蛋白、膜或受體等的編碼基因發(fā)生突變，導(dǎo)致機(jī)體生化代謝(包括糖、脂肪酸、氨基酸)紊亂，引起中間或旁路代謝產(chǎn)物蓄積在完成代謝過(guò)程的細(xì)胞、組織、器官中，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)或功能受累發(fā)生改變，或?qū)χ匾鞴倌芰抗┙o不足，引起一系列臨床異常[2]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，遺傳代謝性疾病占IHS的10%～50%[3]。本研究中，遺傳代謝性疾病占同期80例IHS的13%，與報(bào)道相符。遺傳代謝性IHS的病因、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，常見(jiàn)有半乳糖血癥、NICCD、有機(jī)酸血(尿)癥、氨基酸代謝障礙等[4]。

遺傳代謝病種類多、表現(xiàn)復(fù)雜，多數(shù)患兒嬰幼兒期起病，進(jìn)行性加重。此類肝病的肝臟表現(xiàn)常無(wú)特異性，因此容易誤診。確診須結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、尿有機(jī)酸分析、血MS/MS中氨基酸和?；鈮A分析及基因診斷技術(shù)等[5]。

常規(guī)檢查中，若嬰幼兒出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、持續(xù)性重度黃疸、反應(yīng)差等需警惕遺傳代謝病可能，必須進(jìn)一步檢查，一些常規(guī)生化檢查往往能為確診提供線索。難以糾正的代謝性酸中毒多見(jiàn)于有機(jī)酸血癥、糖原累積癥、丙酮酸代謝異常，本研究中有3例患兒發(fā)生代謝性酸中毒。氨對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)及肝臟有很強(qiáng)的毒性。血氨升高，以尿素循環(huán)障礙和有機(jī)酸代謝病為多見(jiàn)，一些肝膽系統(tǒng)疾病也可致高氨血癥[6]。尿素循環(huán)障礙主要表現(xiàn)血氨增高，而有機(jī)酸代謝病除高血氨外，還伴有嚴(yán)重酸中毒[6-7]。本研究中有7例血氨升高，3例為NICCD、2例為尿素循環(huán)障礙、1例為半乳糖血癥、1例為丙酸血癥。血乳酸增加提示組織缺氧，常見(jiàn)于嚴(yán)重感染、窒息、休克等。原發(fā)乳酸酸中毒與丙酮酸代謝障礙和呼吸鏈缺陷有關(guān)，低血糖則提示半乳糖血癥或NICCD。本研究中乳酸均有不同程度升高，3例合并低血糖，其中2例為NICCD、1例為半乳糖血癥。低蛋白血癥及甲胎蛋白升高，與肝細(xì)胞受損影響正常蛋白的合成有關(guān)，也可能與肝臟發(fā)育不成熟使甲胎蛋白向白蛋白的轉(zhuǎn)化過(guò)程延遲有關(guān)[8]。本研究中10例患兒的甲胎蛋白均有不同程度升高，8例出現(xiàn)低蛋白血癥。因肝臟的合成功能受損，維生素K依賴性凝血因子多有下降，可導(dǎo)致凝血功能障礙[9]。表現(xiàn)為PT、APTT延長(zhǎng)。本研究中6例有APTT延長(zhǎng)、5例有PT延長(zhǎng)。

若常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查提示代謝性酸中毒、低血糖、高乳酸、高血氨、高甲胎蛋白、低蛋白血癥等需行尿GC-MS分析及血MS/MS分析。GC-MS通過(guò)分析尿中有機(jī)酸水平明確不明原因的代謝紊亂危象、肝病、神經(jīng)肌肉病的病因，診斷有機(jī)酸尿癥、氨基酸尿癥、脂肪酸氧化障礙、能量代謝障礙[6]。因?yàn)橛袡C(jī)酸血癥患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的有機(jī)酸，會(huì)由尿液排出，故尿液中有機(jī)酸水平明顯增高。尿有機(jī)酸增高是診斷有機(jī)酸血癥的主要依據(jù)[10]。部分氨基酸代謝病及脂肪酸氧化代謝病尿中相關(guān)的有機(jī)酸增高。本研究中尿GC-MS分析顯示，半乳糖、半乳糖酸、半乳糖醇升高2例，半乳糖、半乳糖酸、半乳糖醇升高并伴有4-羥基苯乳酸和(或)4-羥基苯丙酮酸升高4例，尿乳酸、丙酸、3-羥基丙酸輕度升高1例，尿乳酸、尿嘧啶升高1例。

血MS/MS分析通過(guò)測(cè)定血漿氨基酸和游離肉堿和?；鈮A水平，可診斷氨基酸代謝病、有機(jī)酸尿癥、脂肪酸氧化障礙血癥。由于部分氨基酸代謝病患者尿中相應(yīng)的有機(jī)酸可增高，故血中某種氨基酸增高的同時(shí)，尿GC-MS檢測(cè)對(duì)應(yīng)的有機(jī)酸增高，更有助于診斷。血MS/MS檢測(cè)結(jié)果中瓜氨酸升高5例，蛋氨酸升高3例，甘氨酸、同型半胱氨酸及絲氨酸略高2例，谷氨酸、牛磺酸升高1例，蘇氨酸、精氨酸升高1例，且10例均有不同類型肉堿升高。結(jié)合GC-MS分析最終確診半乳糖血癥2例，NICCD 4例，丙酸血癥1例，尿素循環(huán)障礙、瓜氨酸血癥l例，尿素循環(huán)障礙、有機(jī)酸尿癥1例，酪氨酸血癥1例。

基因測(cè)序?yàn)榇_診的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。由于條件受限，本研究中僅有1例NICCD經(jīng)基因確診。SLC25A13基因測(cè)序結(jié)果為c. 851 854delGTAT p.(Met285Ts)，翻譯產(chǎn)物氨基酸由甲硫氨酸變?yōu)楦彼?，并使蛋白質(zhì)翻譯提前終止。

對(duì)于NICCD患兒，飲食方面可給予高蛋白、高脂、低碳水化合物飲食，由于存在血半乳糖及短鏈、長(zhǎng)鏈酰基肉堿增高，因此無(wú)乳糖或富含中鏈脂酰肉堿的配方奶被廣泛應(yīng)用于改善癥狀；苯巴比妥和熊脫氧膽酸用于黃疸對(duì)癥處理；適當(dāng)補(bǔ)充維生素E可改善氧化應(yīng)激；有凝血功能障礙給予維生素K治療。本研究中NICCD患兒予無(wú)乳糖配方奶治療，并補(bǔ)充維生素E、維生素K1。半乳糖血癥患兒予無(wú)乳糖配方奶治療。對(duì)于與氨基酸代謝障礙相關(guān)的有機(jī)酸血(尿)癥應(yīng)予低蛋白質(zhì)飲食，補(bǔ)充維生素等，若選取除去患兒不能代謝的氨基酸的特殊配方奶粉效果更好。本研究中丙酸血癥加用門冬氨酸、維生素B12治療加左旋肉堿治療。尿素循環(huán)障礙、瓜氨酸血癥加用精氨酸治療，尿素循環(huán)障礙、有機(jī)酸尿癥予豆奶粉及低蛋白飲食治療。高酪氨酸血癥予豆奶粉治療，補(bǔ)充復(fù)合維生素B。經(jīng)過(guò)治療，有8例患兒黃疸減輕，好轉(zhuǎn)出院。1例尿素循環(huán)障礙、瓜氨酸血癥，1例丙酸血癥放棄治療。

遺傳代謝病種類繁多、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，及早的診斷和治療十分必要。對(duì)于懷疑遺傳代謝病類IHS患兒應(yīng)及早行尿GC-MS及血MS/MS檢測(cè)，以確定有無(wú)代謝異常。若已確診，應(yīng)立即針對(duì)病因進(jìn)行相應(yīng)的治療。

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(本文編輯：林燕薇)

臨床研究論著

作者單位：510630 廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)務(wù)科(姚麟，連曉鵬)；神經(jīng)內(nèi)科(秦冰)