T細(xì)胞免疫與腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展

T細(xì)胞免疫與腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展

姜鵬1， 劉凱1綜述王若崢1,2審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)1附屬腫瘤醫(yī)院放療中心,2新疆腫瘤學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 烏魯木齊830011)

中圖分類號(hào)：R730.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.01.005

在抗腫瘤免疫中，腫瘤特異性T細(xì)胞應(yīng)答，特別是CD8+T細(xì)胞(cytotoxic T cell，CTL)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷是至關(guān)重要的免疫保護(hù)機(jī)制，腫瘤特異性CD4+T細(xì)胞分泌的IFN-γ(interferon-γ,IFN-γ)以及腫瘤抗原特異性IgG(immunoglobulin G，IgG)抗體也具有重要的清除腫瘤的功能。常見的惡性腫瘤如宮頸癌、鼻咽癌等惡性腫瘤均存在免疫細(xì)胞數(shù)量和功能的改變，關(guān)于改善細(xì)胞免疫功能可能提高抗腫瘤效果的研究已成為熱點(diǎn)。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與T細(xì)胞組成和數(shù)量的變化密切相關(guān)，T細(xì)胞功能與人類白細(xì)胞抗原、表皮生長(zhǎng)因子、協(xié)同刺激分子、細(xì)胞因子等均存在聯(lián)系。本文對(duì)T細(xì)胞免疫與惡性腫瘤之間的關(guān)系簡(jiǎn)要綜述如下。

1T細(xì)胞概述

1.1T細(xì)胞分類及檢測(cè)方法根據(jù)不同的分類方法可將T細(xì)胞分為不同的亞群：根據(jù)是否表達(dá)CD4或CD8分子通?？煞譃镃D4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞；根據(jù)功能可分為輔助性T細(xì)胞(Helper T cells,Th)、細(xì)胞毒T細(xì)胞(cytotoxic T cell,CTL或Tc)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cell ,Treg )；根據(jù)表達(dá)的T細(xì)胞(抗原)受體(T cell receptor ,TCR)類型可分為αβT細(xì)胞、γδT細(xì)胞。這些細(xì)胞在腫瘤組織和外周血中的數(shù)量和比例與正常組織存在差異。廣義上講CTL包括CD8+T、γδT細(xì)胞和NKT(natural killer T)細(xì)胞等，但CTL通常指CD8+CTL，分為Tc1和Tc2亞型，IFN-γ、IL-12促進(jìn)Tc1的生成，IL-4促進(jìn)Tc2的生成。酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法(enzyme linked immunospot assay，ELISPOT)是從單細(xì)胞水平檢測(cè)分泌抗體細(xì)胞(ASC) 或分泌細(xì)胞因子(CK) 細(xì)胞的一項(xiàng)細(xì)胞免疫學(xué)檢測(cè)技術(shù)，具有靈敏度高、無放射性的特點(diǎn)，能夠提供和常規(guī)有限稀釋法同樣精度的定量數(shù)據(jù)。通過ELISPOT可以檢測(cè)經(jīng)特異性抗原激活后產(chǎn)生γ-干擾素(IFN-γ)的 CTL數(shù)目，進(jìn)而反映免疫細(xì)胞功能。

1.2輔助性T細(xì)胞輔助性T 細(xì)胞可分為Th1、Th2、Th17。Th1表達(dá)的細(xì)胞因子主要有IFN-γ、TNF、IL-2等，在細(xì)胞免疫中發(fā)揮作用； Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、IL-6等，在體液免疫中發(fā)揮作用；Th17參與固有免疫。其中IFN-γ、IL-2有重要的免疫增強(qiáng)活性，可以協(xié)同刺激CTL增殖與分化。研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌各臨床分期Th1分泌的IFN-γ、IL-2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Th2分泌的IL-10、IL-6差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IFN-γ在宮頸癌、消化系統(tǒng)腫瘤與正常組織表達(dá)無差異[1-2]。IL-6具有促進(jìn)腫瘤血管形成的作用，Hess等[3]研究表明宮頸癌產(chǎn)生高水平的IL-6，同時(shí)IL-6的水平高低與臨床分期和病程有關(guān)。IL-10具有免疫下調(diào)作用，也是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌的重要因子，可間接地抑制IFN-γ、IL-2[4]。Th1/Th2比值在正常機(jī)體外周血中保持平衡，在腫瘤組織中其平衡被打破，Th1反應(yīng)處于劣勢(shì)，Th2 反應(yīng)處于優(yōu)勢(shì)，Th1/Th2平衡向Th2方向漂移[5]。提示Th1/Th2比值在部分腫瘤中發(fā)生了變化，其分泌的細(xì)胞因子也發(fā)生了相應(yīng)的變化。

Th17是近年來發(fā)現(xiàn)的新型輔助T 細(xì)胞，因表達(dá)IL-17而得名，Th17可分泌IL-17和IL-21。Th17在肝細(xì)胞肝癌中高表達(dá)[6]。Th17在外周血及引流的淋巴結(jié)中高表達(dá)，并且與臨床分期有關(guān)[7]。研究發(fā)現(xiàn)Th17在宮頸癌的外周血及組織中表達(dá)升高，并且隨臨床分期的增高而表達(dá)升高，同時(shí)與沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或沒有脈管轉(zhuǎn)移組相比，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組及脈管轉(zhuǎn)移組表達(dá)較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Th17/Treg比值在早期宮頸癌高于正常健康對(duì)照組，而晚期宮頸癌低于早期宮頸癌[8]。Th1、Th2、Th17之間的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。近年來發(fā)現(xiàn)的另外一種新的濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cells，TFH)，其與淋巴瘤有相關(guān)性。有研究表明原發(fā)性皮膚CD4+中小細(xì)胞多形性T細(xì)胞淋巴瘤(PCSM-TCL)表達(dá)TFH標(biāo)記，同時(shí)可用TFH標(biāo)志物來鑒別PCSM-TCL和其他類型的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤[9]。

1.3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)可分為自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg)、適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(iTreg)和其他調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(包括γδT細(xì)胞)[10-11]。nTreg來源于胸腺，表型為CD4+CD25+Foxp3+，可分泌TGF-β、IL-10、IL-35；iTreg來源于外周，表型為CD4+CD25+Foxp3+/low，包括Treg1和Th3亞型，Treg1 主要分泌TGF-β、IL-10，Th3主要分泌TGF-β；Treg在細(xì)胞免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)及自身免疫耐受中發(fā)揮重要作用，HIV感染者如果移除外周血中CD4+CD25+T細(xì)胞，可以使能夠抗HIV的CD4+T細(xì)胞反應(yīng)性明顯增強(qiáng)。

Moiling等[12]發(fā)現(xiàn)在HPV16持續(xù)感染者及宮頸宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ(CIN Ⅲ)外周血中CD4+CD25+ Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞高表達(dá)。也有研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌組織活檢中存在Foxp3的高表達(dá)[13]。Foxp3表達(dá)于細(xì)胞核內(nèi)，無法直接染色分選Treg細(xì)胞，CD127表達(dá)下調(diào)的CD4+CD25+T細(xì)胞幾乎都表達(dá)Foxp3，CD127與Foxp3表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[14]。研究表明隨著宮頸CIN向?qū)m頸癌發(fā)展中，CD4+CD25+CD127-Treg數(shù)量逐漸升高，CINⅠ組與宮頸癌組外周血CD4+CD25+CDl27-Treg差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。宮頸浸潤(rùn)性癌中，Ⅱ、Ⅲ期外周血Treg比例高于Ⅰ期[16]。Hou等[17]發(fā)現(xiàn)宮頸癌有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者Treg細(xì)胞比例比無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示宮頸癌的惡性程度和預(yù)后與Treg的浸潤(rùn)程度有關(guān)。徐原林等[18]研究表明Foxp3蛋白在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)患者腫瘤組織中的表達(dá)率為41.3%，明顯高于癌旁組織(20.7%，P=0.04)；Cox多因素分析的結(jié)果顯示，F(xiàn)oxp3蛋白的表達(dá)水平均為影響DLBCL患者預(yù)后的獨(dú)立因素(P均<0.05) 。王會(huì)平等[19]研究發(fā)現(xiàn)免疫衰老及腫瘤的雙重作用導(dǎo)致了老年初診急性髓細(xì)胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML)患者體內(nèi)CD4+CD25+Treg細(xì)胞過度累積。以上研究提示，Treg在宮頸癌的進(jìn)展中比例提高，在調(diào)節(jié)免疫過度反應(yīng)的同時(shí)抑制了免疫效應(yīng)，形成了免疫耐受，促使腫瘤進(jìn)一步發(fā)生、發(fā)展，如何能夠合理地削弱這種抑制作用可能為腫瘤的治療提供幫助，如何更加明確地證明和闡釋Treg與宮頸癌預(yù)后的關(guān)系，可考慮作為預(yù)后判斷的指標(biāo)。

γδT細(xì)胞不依賴組織相容性抗原(MHC)限制性及抗原處理與提呈，直接識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞，γδT細(xì)胞可殺傷上皮來源的實(shí)體腫瘤[20-21]。李華等[22]研究表明人宮頸癌細(xì)胞也是上皮來源的腫瘤細(xì)胞，γδT細(xì)胞可抑制人宮頸癌Hela細(xì)胞。

1.4T細(xì)胞亞群比例變化高翠紅等[23]研究提示，肝細(xì)胞肝癌外周血T細(xì)胞亞群的CD8+明顯高于健康對(duì)照組(P<0.05)，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值低于健康對(duì)照組(P<0.05)；T細(xì)胞亞群ROC曲線分析表明，作為診斷指標(biāo)，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值4項(xiàng)指標(biāo)特異度均>90.0%，而CD3+、CD4+、CD8+的靈敏度為20%～30%，CD4+/CD8+比值的靈敏度達(dá)93%，可見CD4+/CD8+比值具有最佳診斷效率。Monnier-Benoit等[24]研究發(fā)現(xiàn)自然緩解的CINⅠ(RCIN) 中CD4+T細(xì)胞表達(dá)高于進(jìn)展為CINⅢ的CINⅠ及CINⅡ(PCIN)，RCIN的CD4+/CD8+顯著高于PCIN及CINⅢ，認(rèn)為較高的CD4+T細(xì)胞水平可延緩疾病的進(jìn)展。亦有相反的結(jié)論，Alves等[25]發(fā)現(xiàn)宮頸早期病變免疫系統(tǒng)并沒有被高危型HPV感染激活，提示CIN的自然消退現(xiàn)象是否與CD4+、CD8+T細(xì)胞免疫有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究。王艷等[26]研究發(fā)現(xiàn)放療前鼻咽癌外周血CD4+T細(xì)胞百分比、 CD4+/CD8+比值低于鼻咽癌放療后組、EB病毒陽性鼻咽癌高危組及健康對(duì)照組，放療前鼻咽癌外周血CD8+T細(xì)胞百分比高于鼻咽癌放療后組、EB病毒陽性鼻咽癌高危組及健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

CD4+及CD8+可對(duì)機(jī)體進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，CD4+調(diào)節(jié)B細(xì)胞分泌抗體，CD8+抑制其分泌，二者互相協(xié)調(diào)，維持免疫穩(wěn)態(tài)。在宮頸癌變的過程中，穩(wěn)態(tài)被打破。李華等[27]認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的免疫抑制因子(TDSF)抑制了免疫反應(yīng)，使CD4+下調(diào)、CD8+上調(diào)、CD4+/CD8+下降。在宮頸CINⅠ向CINⅡ、CINⅢ病變進(jìn)展過程中，CD4+Th、樹突狀細(xì)胞(DC)、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK) 數(shù)量呈上升趨勢(shì)，而在發(fā)展為宮頸浸潤(rùn)癌時(shí)，CD4+Th、DC、NK開始減少。考慮與癌變后免疫機(jī)能下降、腫瘤免疫抑制、腫瘤微環(huán)境變化有關(guān)。

2T細(xì)胞與HLA

人類白細(xì)胞抗原( human leukocyte antigen,HLA) 是人類的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)，位于6號(hào)染色體(6p21.31)，包括一系列緊密連鎖的基因座，顯示多基因性和多態(tài)性，與人類的免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)。HLA包括兩大類：一是經(jīng)典的Ⅰ類和經(jīng)典的Ⅱ類基因，產(chǎn)物具有抗原提呈功能，顯示豐富的多態(tài)性，直接參與T細(xì)胞的激活和分化，參與調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答。二是免疫相關(guān)功能基因，包括傳統(tǒng)Ⅲ類基因及新近確認(rèn)的多種基因，主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答，不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性。經(jīng)典HLA-Ⅰ類基因包括A、B、C共3個(gè)基因座位，編碼 HLA-I類抗原分子；經(jīng)典的HLA-Ⅱ類基因包括DR、DQ、DP，編碼HLA-Ⅱ類抗原分子，其主要作用是將外來抗原呈遞給免疫細(xì)胞, 在免疫識(shí)別和清除病毒感染細(xì)胞過程中也起關(guān)鍵性作用。T細(xì)胞以其T細(xì)胞(抗原)受體(T cell receptor,TCR)實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和HLA分子的識(shí)別。CD4+T細(xì)胞識(shí)別HLAⅡ類分子，提呈外源性抗原肽；CD8+CTL識(shí)別HLAⅠ類分子，提呈內(nèi)源性抗原肽。

3T細(xì)胞與EGFR

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是表皮生長(zhǎng)因子(EGF)細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)的受體，屬于ErbB受體家族，該家族包括EGFR (ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、Her 3(ErbB-3) 和Her 4(ErbB-4)。EGFR是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，位于細(xì)胞膜表面，靠與配體結(jié)合來激活。EGFR下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有2條：1條是Ras/ Raf/MEK/ERK-MAPK 通路，而另1條是PI3K/Akt/mTOR通路。EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的EGFR能夠通過外泌體形式排出細(xì)胞外，EGFR+外泌體能夠誘導(dǎo)免疫耐受吲哚胺 2，3-二氧酶抗體( IDO; H11)+ 樹突狀細(xì)胞( dendritic cells，DC)產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞生成，后者對(duì)腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞有強(qiáng)大的抑制作用[28]。關(guān)于T細(xì)胞、EGFR及腫瘤三者之間內(nèi)在關(guān)系的文獻(xiàn)較少。

4T細(xì)胞與協(xié)同刺激分子及抗原提呈細(xì)胞

T細(xì)胞活化需要2種活化信號(hào)協(xié)同作用，第一信號(hào)由TCR識(shí)別抗原產(chǎn)生，第二信號(hào)即協(xié)同刺激信號(hào)，由抗原提呈細(xì)胞(APC)或靶細(xì)胞提供。B7家族是重要的協(xié)同刺激分子，在共刺激分子作用下可將腫瘤抗原有效提呈給T淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。HPV感染存在于絕大多數(shù)宮頸癌，HPV E6、E7有強(qiáng)抗原性，如果將B7導(dǎo)入宮頸癌細(xì)胞中，可增強(qiáng)細(xì)胞的免疫原性，有望成為術(shù)后及放療后亞臨床病灶消除的治療手段。

抗原提呈細(xì)胞(APC)包括專職和非專職細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞(DC)屬于專職APC。專職APC組成性表達(dá)MHCⅡ類分子和T細(xì)胞活化所需的共刺激分子以及黏附分子。具有顯著的抗原攝取、加工、處理及提呈能力。DC作為能力最強(qiáng)的專職性APC，可表達(dá)第一信號(hào)和第二信號(hào)給CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞，激活T細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)。DC具有復(fù)雜的表面分子，CD1a相對(duì)穩(wěn)定，S-100較為特異，宮頸上皮內(nèi)瘤變CD1a、 S-100+DC數(shù)量隨CIN分級(jí)提高而升高。宮頸癌組織中CD1a、 S-100+DC的數(shù)量減少，與臨床分期成呈相關(guān)[29]。

HPV16 E6、E7被認(rèn)為是宮頸癌的癌基因,其編碼的癌蛋白經(jīng)DC攝取、處理后可有效呈遞抗原，刺激T細(xì)胞增殖并特異性殺傷腫瘤細(xì)胞[30]。HPV E6、E7混合多肽負(fù)載的DC可體外特異性誘導(dǎo)形成CTL，同時(shí)激發(fā)的CD8+、IFN-γ+比例明顯高于未負(fù)載DC，考慮DC可作為重要的免疫佐劑[31]。DC的強(qiáng)大免疫提呈能力，為宮頸癌疫苗的制備提供了有力的支撐，目前大部分關(guān)于DC的治療性疫苗處于體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，少部分進(jìn)入臨床試驗(yàn)。Ferrara等[32]用HPVl6/18 E7重組蛋白沖擊自體來源的DC獲得細(xì)胞腫瘤疫苗，治療15例晚期宮頸癌患者，部分患者中誘導(dǎo)出有效的T細(xì)胞反應(yīng)，增強(qiáng)了免疫應(yīng)答。

5T細(xì)胞與細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是由免疫原等刺激因子刺激下產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白，具有免疫調(diào)節(jié)功能，包括白細(xì)胞介素、干擾素家族、腫瘤壞死因子超家族等。細(xì)胞因子調(diào)控B細(xì)胞、αβT細(xì)胞的發(fā)育、分化、效應(yīng)功能的發(fā)揮。細(xì)胞因子相關(guān)生物制劑廣泛應(yīng)用于臨床。TNFα在腫瘤微環(huán)境中持續(xù)產(chǎn)生，其可通過刺激VEGF的表達(dá)提高腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，TNFα可刺激宮頸癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。NF-κB是重要的核轉(zhuǎn)錄因子，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的分子與腫瘤的血管生成和侵襲有關(guān)。HPV感染可誘導(dǎo)NF-κB及其靶基因的表達(dá)。激活NF-κB可促進(jìn)細(xì)胞侵襲[33]。

IL-2可活化并刺激T細(xì)胞增殖。腫瘤患者免疫功能受到抑制，IL-2不能有效活化產(chǎn)生足量T細(xì)胞，外源性基于IL-2可促進(jìn)T細(xì)胞增殖，但全身給藥可引起血管滲漏綜合征，使其應(yīng)用受限。探索新的給藥途徑試驗(yàn)：宮頸癌荷瘤小鼠區(qū)域淋巴間隙給藥，可達(dá)到預(yù)期效果[34]。

6T細(xì)胞免疫與放化療

吳偉等[35]研究表明鼻咽癌患者放療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均值較放療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CD8+均值升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。余德等[36]對(duì)鼻咽癌治療前后免疫細(xì)胞對(duì)比分析提示，鼻咽癌組治療前CD8+和CD4+/CD8+低于正常對(duì)照組(P<0.05)，放療和同期放化療期間CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值升高，鼻咽癌組治療后1個(gè)月CD8+、CD4+/CD8+比值高于正常對(duì)照組(P<0.05)，鼻咽癌同期放化療患者治療后1個(gè)月CD3+、CD4+高于單純放療者(P<0.05)。關(guān)于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤( diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)的研究提示，化療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值低于健康對(duì)照組，CD8+高于健康對(duì)照組(P<0.05)；化療第4個(gè)周期后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值高于化療前，CD8+低于化療前(P<0.05)[37]。史秦峰等[38]研究表明宮頸癌放療后CD8+在腫瘤實(shí)質(zhì)中明顯減少，間質(zhì)中變化不明顯，CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞無論在間質(zhì)還是實(shí)質(zhì)中均表現(xiàn)出放射抵抗，無明顯變化。王靜等[39]研究提示宮頸癌化療可降低Treg細(xì)胞比例，削弱Treg細(xì)胞的免疫抑制作用。關(guān)于治療過程中T細(xì)胞在腫瘤外周血及組織中的變化仍需進(jìn)一步研究，以得到明確的變化規(guī)律，為臨床判斷及治療提供依據(jù)。

綜上，T細(xì)胞免疫與腫瘤的研究方面仍存在許多需要闡明的機(jī)制，如T細(xì)胞免疫、HLA、EGFR與腫瘤之間的關(guān)系；T細(xì)胞亞群變化與腫瘤之間存在的內(nèi)在規(guī)律；如何通過干預(yù)腫瘤病人的T細(xì)胞免疫功能從而改善患者免疫功能及預(yù)后等。

參考文獻(xiàn)：

[1]武燕.宮頸癌患者Thl/Th2細(xì)胞因子表達(dá)水平的研究[J].腫瘤研究與臨床,2006,18(5):310-316.

[2]Tabata T. Th2 subset dominance among peripheral blood T lymphocytes in patients with digestive cancers[J]. Am J Surg, 1999, 177(3):203-208.

[3]Hess S, Smola H. Sandaradura DS. Loss of IL-6 receptor expression in cervical carcinoma cells inhibits autocrine IL-6 stimulation:abrogation of constitutive monocte chemoattractant protein-1 production[J]. J Immunol, 2000, 165(4):1939-1948.

[4]王艷,李鷗,白娣斯，等.白介素-10基因的表觀遺傳與宮頸癌研究進(jìn)展[J].中國(guó)婦幼保健,2012,27(3):462-464.

[5]Yoshimura T，Matsushima K，Oppenheim J，et a1．Neutrophil chemotactic factor produced by lipolysaccharide(LPS) stimulated human blood mononuclear leukocytes：partial characterization and separation from interleukin 1(IL,-1)[J]．J Immunol，1987，139(3)：788-793．

[6]Zhang JP, Yang J, Xu J, et al. Increased intratumoral IL-17-producing cells correlate with poor survival in hepatocellular carcinoma patients[J]. J Hepatol, 2009, 50(5):980-989.

[7]Maruyama T, Kono K, Mizukami Y, et al. Distribution of Th17 cells and FoxP3(+) regulatory T cells in tumor-infiltrating lymphocytes, tumor-draining lymph nodes and peripheral blood lymphocytes in patients with gastric cancer[J]. Cancer Sci, 2010, 101(9):1947-1954.

[8]付婷,楊佩芳,焦志軍,等.宮頸癌患者癌組織中Th17/Tr細(xì)胞明顯升高與疾病進(jìn)程相關(guān)[J].臨床免疫學(xué),2011,31(4):312-315.

[9]Cetin(o)zman F,Jansen PM,Willemze R,et al.Expression of programmed death-1 in primary cutaneous CD4-positive small/medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma,cutaneous pseudo-T-cell lymphoma,and other types of cutaneous T-cell lymphoma[J].Am J Surg Pathol,2012,36(1):109-116．

[10]Eissner G,Hartmann I,Kesikli A,et al. CD4+CD25+ FoxP3+ regulatory T cells enhance the allogeneic activity of endothelialspecific CD8+/CD28 CTL[J]. Int Immunol,2011, 23:485-492.

[11]Bergmann C,Wild CA,Narwan M,et al. Human tumor-induced and naturally occurring Treg cells differentially affect NK cells activated by either IL-2or target cells [J]. Eur J Immunol，201l,41:3564-3573.

[12]Moiling JW, de Cmijl TD,Glim J, et al. CD4+CD25hi regulatory T-cell frequency correlates with persistence of human papillomavirus type 16 and T helper cell responses in patients with cervical intraepithelial neoplasia[J]. Int J Cancer, 2007, 121(8):1749-1755.

[13]Nakamura T, shima T, Saeki A, et a1. Expression of indoleamine 2, 3-dioxygenase and the recruitment of FoxP3-expressing reguJatory T cells in the development and Progression of uterine cervical cancer[J]. Cancer Sci, 2007,98(6):874-881.

[14]葉軍,陳亞寶,徐洪濤,等.流式細(xì)胞術(shù)不同設(shè)門方法對(duì)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的檢測(cè)方法比較[J].中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志, 2010,16(5):495-498.

[15]陳志芳,杜蓉,韓英，等.維吾爾族宮頸癌人乳頭瘤病毒感染與CD4+CD25+CDl27-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的相關(guān)性研究[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2011,27(6)439-443.

[16]賈莉婷,榮守華,泰淑紅,等.CD4+CD25highCD127low調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在宮頸癌患者外周血中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)婦幼保健,2010,25(11):1553-1555.

[17]Hou F, Li Z, Ma D, et al. Distribution of Th17 cells and Foxp3-expressing T cells in tumor-infiltrating lymphocytes in patients with uterine cervical cancer[J]. Clinica Chimica Acta, 2012, 413(23-24):1848-1854.

[18]徐原林,王華慶,錢正子，等.M2型巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤組織中的含量及其與患者預(yù)后的關(guān)系[J].中華腫瘤雜志,2013,35(6):450-455.

[19]王會(huì)平,沈元元,熊術(shù)道，等.老年急性髓細(xì)胞白血病患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)及臨床意義[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2013,32(7):754-756.

[20]Iovino F, Meraviglia S, Spina M, et al. Immunotherapy tar-getingcolon cancer stem cells[J]. Immunotherapy, 2011, 3(1):97. PMID:21174560.

[21]Lang JM, Kaikobad MR, Wallace M, et al. Pilot trial of interleukin-2 and zoledronic acid to augment γδT cells as treatment for patients with retractorv renal cell carcinoma[J]. Cancer Immunol Immunother, 2011, 60(10):1447.

[22]李華,韋立蓓,王育斌.γδT細(xì)胞對(duì)人宮頸癌He La細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J].湖北科技學(xué)院學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2013,27(1):15-17.

[23]高翠紅,高慶雙,范志娟，等.ROC曲線評(píng)價(jià)T細(xì)胞亞群在肝癌中的診斷價(jià)值[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2014,(8):1286-1287.

[24]Monnier-Benoit S, Mauny F, Riethmuller D, et al. Immunohistochemical analysis of CD4+ and CD8+T-cell subsets in high risk human papillomavirus-associated pre-malignant and malignant lesions of the uterine cervix[J]. Gynecol Oncol, 2006, 102(1):22-31.

[25]Alves DB, Tozetti IA, Gatto FA, et al. CD4 and CD8 T lymphocytes and NK cells in the stroma of the uterine cervix of women infected with human papillomavirus[J]. Rev Soc Bras Med Trop, 2010, 43(4):425-429.

[26]王艷,趙穎海,王曉玫,等.鼻咽癌患者外周血T淋巴細(xì)胞及癌組織IL-21蛋白表達(dá)變化及意義[J].山東醫(yī)藥,2014,(18):4-7.

[27]馬翠,張為遠(yuǎn),王建東.宮頸組織中Th、樹突狀細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的表達(dá)及與免疫功能的關(guān)系[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2009,89(23):1650-1653.

[28]黃邵洪,覃杰,李昀，等.含表皮生長(zhǎng)因子受體的外泌體誘導(dǎo)腫瘤特異性調(diào)節(jié)T細(xì)胞[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2014,30(8):1090-1095.

[29]常昕瑩,唐軍民,諸雪峻，等.人宮頸上皮內(nèi)瘤變和浸潤(rùn)癌組織中樹突狀細(xì)胞及T細(xì)胞的免疫組織化學(xué)定量分析[J].解剖學(xué)報(bào),2007,38(1):75-80.

[30]Santin AD, Bellone S, Palmieri M, et al. Induction of tumor specific cytotoxicity in tumor infiltrating lymphocytes by HPVl6 and HPV18 ETpulsed autologous dendritic cells in patients with cancer of the uterine cervix[J]. Gynecol Oncol, 2003, 89(2):271-280．

[31]浦紅,史英,陸英華，等. HPV多肽致敏的樹突狀細(xì)胞體外激發(fā)特異性CTL能力的研究[J]. 中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志,2012,32(5):468-472.

[32]Ferrara A, Nonn M, Sehr P, et al. Dendritic cell-based tumor vacine for cervical cancer Ⅱ:results of cclinical pilot study in 15 individual patients[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2003, 129(9):521-530.

[33]張麗瑞,李旭.TNFα激活NF-κB促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的侵襲[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào), 2013, 34(5):568-571.

[34]陳杰,曹澤毅,張平，等.IL-2淋巴間隙給藥對(duì)宮頸癌荷瘤機(jī)體特異性T細(xì)胞免疫功能的影響[J].華西醫(yī)學(xué),2004,19(2):216-218.

[35]吳偉,劉聯(lián)斌,周茂華，等.放化療對(duì)鼻咽癌患者淋巴細(xì)胞亞群影響的觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2013,20(2):129-132.

[36]余德,蘇端玉,侯如蓉，等.鼻咽癌患者治療中CD34和T細(xì)胞亞群檢測(cè)的意義[J].腫瘤學(xué)雜志,2012,18(1):37-39.

[37]喬文斌,賈存東,桂霞，等.彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群與NK細(xì)胞檢測(cè)的臨床意義[J].白血病·淋巴瘤,2012,21(9):534-536.

[38]史秦峰,王德普,楊筱鳳，等.放療對(duì)宮頸癌局部免疫潛能細(xì)胞亞群的影響[J].中國(guó)婦幼健康研究,2012,23(3):294-296.

[39]王靜.紫杉醇聯(lián)合順鉑化療對(duì)宮頸癌患者外周血中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的影響[J].癌癥進(jìn)展,2013,11(3):240-248.

[收稿日期：2014-10-21]

(本文編輯周芳)