多療程地西他濱治療骨髓增生異常綜合征1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

季美華，陶 健，黃 泉，馬海佳

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一組起源于惡性造血干/祖細(xì)胞的克隆性疾病， 有明顯的表觀遺傳學(xué)異常。 地西他濱(DAC)是表觀基因調(diào)控治療MDS 的代表藥物，我國(guó)2009 年批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，陸續(xù)報(bào)道地西他濱治療MDS 有一定的療效， 但少有超過(guò)6 個(gè)療程的報(bào)道。 我科用21 個(gè)療程低劑量地西他濱治療l 例老年MDS 患者，并作文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

病例 男性，68 歲，因"頭昏、乏力1 個(gè)月"于2010-07-29 收入住院。病程中伴有胸悶、氣短，活動(dòng)后明顯。既往有酒精性肝病史20 年余。 查體：重度貧血貌，全身皮膚無(wú)出血點(diǎn)，心肺(-)，肝脾無(wú)腫大，雙下肢有輕度壓跡。血常規(guī)：WBC 2.6×109/L，N 47.2%，L 43.3%，M 9 %，Hb 50 g/L，PLT 147×109/L，ESR 14 mm/h。外周血涂片：中幼紅細(xì)胞可見(jiàn)。肝功能：ALT 44 U/L，AST 38 U/L，r-GT 68 U/L，LDH 213 U/L，AKP 160 U/L，總膽紅素20.7 μmol/L，直接膽紅素12 μmol/L。 乙肝兩對(duì)半陰性。 貧血3 項(xiàng)：鐵蛋白732.2 ng/ml，葉酸＞20 μg/L，血清維生素B121111 ng/L。 至上海瑞金醫(yī)院血液科就診，查骨髓涂片：骨髓增生活躍，粒系、紅系病態(tài)改變，外鐵染色：無(wú)骨髓小粒；巨系增生活躍。 提示：MDS 不排除。染色體報(bào)告：44，x，-y。骨髓活檢：造血細(xì)胞粒系增生活躍，伴幼稚細(xì)胞增多。 入院診斷：骨髓增生異常綜合征-難治性貧血（MDS-RA），國(guó)際預(yù)后評(píng)分0.5，中危1。

入院后先后給予維甲酸、環(huán)孢素、沙利度胺、十一酸睪酮、重組人紅細(xì)胞生成素及輸注紅細(xì)胞支持治療，病程中因肝功能損傷停用維甲酸、 環(huán)孢素， 但治療效果欠佳。 于2011-11-05 復(fù)查血常規(guī)：WBC 1.8×109/L，N 24.4%，L 59.7%，M 13.6%，Hb 58 g/L，PLT 86×109/L；鐵蛋白＞1500 μg/ml。 于2010-11-06 至蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科住院， 再次行骨髓檢查，仍提示MDS-RA。給予地西他濱(商品名：達(dá)珂，西安楊森公司代理)20 mg/m2(總量34 mg)，靜脈滴注1 次/d，連續(xù)3 d，每4～6 w 1 個(gè)療程。 用藥結(jié)束后出現(xiàn)輕度骨髓抑制，給予輸血、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)升白細(xì)胞及護(hù)肝、祛鐵等對(duì)癥治療，復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞、血小板恢復(fù)正常，血紅蛋白最高上升至75 g/L 左右。 在連續(xù)治療6 個(gè)療程后暫停地西他濱，3 個(gè)月后復(fù)查血紅蛋白下降至35 g/L。 此后每2～3 個(gè)月給予地西他濱20 mg/m2(總量34 mg)，共治療19 個(gè)療程。 患者于第19 療程后出現(xiàn)重度骨髓抑制，并發(fā)重癥感染，給予積極抗感染及支持治療后病情好轉(zhuǎn)。 1 個(gè)月后復(fù)查血常規(guī)提示血紅蛋白升至74 g/L，白細(xì)胞、血小板正常。 2 個(gè)月后復(fù)查血常規(guī)：WBC 1.4×109/L，N 32.2 %，L 56.4%，M 10.7%，Hb 44 g/L，PLT 68×109/L。 免疫全套測(cè)定：IgG 6.1 g/L，Ig A 0.58 g/L，IgM 0.5 g/L。 經(jīng)支持治療后，于2013-12-30 給予第20 個(gè)療程，地西他濱減量為14 mg/m2(總量24 mg)，用法同前。 患者1 w 后再次出現(xiàn)骨髓抑制，并發(fā)感染，經(jīng)對(duì)癥治療后病情好轉(zhuǎn)。 1 個(gè)月后復(fù)查血常規(guī)，提示三系上升；2 個(gè)月后再次出現(xiàn)三系下降， 于2014-02-24 予地西他濱10 mg 皮下注射，1 次/d，連續(xù)3 d；1 w 后10 mg 皮下注射。 10 d 后出現(xiàn)骨髓抑制并發(fā)腸道感染， 經(jīng)治療后病情好轉(zhuǎn)。 2014-04-03復(fù)查血常規(guī)：WBC 3.5×109/L，Hb 63 g/L，PLT 70×109/L。 患者目前一般情況尚好。

討論 目前MDS 無(wú)特效治療， 旨在減輕臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)程。 唯一能治愈MDS 的措施是異基因造血干細(xì)胞移植， 但不適用于大多數(shù)診斷MDS 的老年患者。 DNA 過(guò)度甲基化是MDS 的發(fā)病原因之一。 地西他濱是核苷類似物，主要通過(guò)抑制DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶生物學(xué)活性，實(shí)現(xiàn)去甲基化作用，從而活化抑癌基因，并且誘導(dǎo)細(xì)胞分化[1]。 地西他濱具有雙重的作用機(jī)制，低劑量能激活沉默基因表達(dá)，并促進(jìn)細(xì)胞分化[2]；高劑量則具有細(xì)胞毒作用[3]。

地西他濱目前作為治療MDS 一線用藥，在改善MDS的自然病程方面有積極作用[4]，為最大限度發(fā)揮地西他濱去甲基化作用， 主張低劑量、 高強(qiáng)度、 多療程治療。Kantarjian 等[5]認(rèn)為，地西他濱最佳劑量為20 mg/(m2·d)，靜脈滴注1 次/d，連續(xù)5 d，且定期重復(fù)治療，療效更好。 Lee等[6]在一項(xiàng)前瞻性研究中，用地西他濱治療105 例MDS 患者，地西他濱使用方法為：靜脈滴注20 mg/(m2·d)，靜脈滴注1 次/d，連續(xù)5 d，每4 w 為1 個(gè)療程，應(yīng)用的中位時(shí)間為5 個(gè)療程。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體緩解率為55.4%，13 例完全緩解（CR），1 例部分緩解（PR），23 例骨髓CR，19 例血液學(xué)改善，48 例未能得到任何血液學(xué)改善，試驗(yàn)的中位隨訪時(shí)間為478 d，患者的中位生存期為17.7 個(gè)月，1 年內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率及無(wú)白血病生存率分別為61.9%及77.9%。

國(guó)內(nèi)尚無(wú)地西他濱治療MDS 的大宗病例報(bào)道。 鮑立等[7]報(bào)道，用地西他濱治療1 例MDS-RA 伴原始細(xì)胞增多Ⅱ型患者，劑量為20 mg/d(38 mg)，第1～5 d，4～5 w 為1 個(gè)療程，共19 個(gè)療程。 患者隨訪19 個(gè)月，長(zhǎng)期處于緩解狀態(tài)。 邵秀茹等[8]采用地西他濱25 mg/d，第1～4 d；50 mg/d，第5 d 的方案，治療中、高危MDS 患者15 例，2 療程后CR 2 例(13%)，PR 5 例(33%)；血 液學(xué)進(jìn)步（HI）顯 效2 例，HI有效2 例，無(wú)效3 例；HI 有效者中，1 例轉(zhuǎn)化為白血病。 本例老年MDS 患者屬中危1，應(yīng)用地西他濱共治療21 個(gè)療程。起初予低劑量3 d 方案[20 mg/(m2·d)]間隙治療19 個(gè)療程， 患者在第19 個(gè)療程后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制并發(fā)重癥感染，經(jīng)積極抗感染、升白細(xì)胞及輸血等對(duì)癥治療后病情好轉(zhuǎn)。第20 個(gè)療程地西他濱減少劑量[14 mg/(m2·d)]治療后，仍出現(xiàn)骨髓抑制并發(fā)感染。 于第21 個(gè)療程地西他濱改為10 mg 連續(xù)3 d 皮下注射，1 w 后10 mg 皮下注射，10 d 后出現(xiàn)骨髓抑制并發(fā)感染，被迫暫停繼續(xù)治療。 該患者在每個(gè)療程地西他濱治療后，血小板首先恢復(fù)，隨后出現(xiàn)白細(xì)胞上升，血紅蛋白緩慢上升至65～75 g/L。 治療初期僅出現(xiàn)輕度骨髓抑制，未出現(xiàn)發(fā)熱、肺炎、惡心、嘔吐、黏膜炎、肝腎功能損傷及心肌毒性等副作用，但隨著療程增多，出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制、免疫功能下降，并發(fā)重癥感染，給予升血細(xì)胞、抗感染及提高免疫功能治療后，病情得到控制，后減少地西他濱劑量，骨髓抑制減輕，血象仍有好轉(zhuǎn)?；颊唠S訪至今仍存活，未轉(zhuǎn)為急性白血病。提示多療程、低劑量地西他濱治療安全、有效，可延緩MDS 的進(jìn)展。

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