炎癥與血管內(nèi)皮損傷研究進(jìn)展

王春 秦少博 綜述 李萍 審校

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西南昌 330006)

炎癥與血管內(nèi)皮損傷研究進(jìn)展

王春 秦少博 綜述 李萍 審校

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西南昌 330006)

1 炎癥因子與心血管疾病概論

心血管疾病已成為全球引起死亡最常見(jiàn)的原因［1］。據(jù)估計(jì)，每年有大約1 730萬(wàn)人口死于心血管疾病，相當(dāng)于全球死亡人數(shù)的30%，而超過(guò)80%的心血管疾病病死率發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家［2］。心血管疾病高發(fā)病率、高病死率和高致殘率給我們的家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和巨大的身心痛苦。心血管疾病的發(fā)生與生活方式有很大的關(guān)聯(lián)，例如吸煙、不健康的飲食習(xí)慣、缺乏體育鍛煉以及社會(huì)心理壓力等［3］。然而，心血管疾病最早期表現(xiàn)在血管內(nèi)皮受損，血管內(nèi)皮損傷是多種致病因素所致，同時(shí)內(nèi)皮損傷及功能失調(diào)是動(dòng)脈硬化的早期標(biāo)志［4］，也是多種心血管疾病發(fā)生及發(fā)展的重要環(huán)節(jié)［5］。進(jìn)一步探索血管內(nèi)皮功能損傷的機(jī)理，無(wú)疑對(duì)于防止心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展具有積極意義。目前許多研究證實(shí)炎癥因子對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞毒性損傷在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。在病理?xiàng)l件下，炎癥介質(zhì)可以損傷內(nèi)皮的屏障功能，導(dǎo)致通透性增高，表面黏附因子表達(dá)增加，單核細(xì)胞黏附聚集和泡沫細(xì)胞的形成，從而造成血管功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致大血管動(dòng)脈粥樣硬化。

2 血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能

內(nèi)皮細(xì)胞是覆蓋在血管腔內(nèi)的一層單層細(xì)胞，通過(guò)內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)生成的一氧化氮，這一關(guān)鍵性信號(hào)分子在維持血管功能穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。一直以來(lái)，這個(gè)單層細(xì)胞都被認(rèn)為是穩(wěn)定的，僅僅只是血液與血管壁之間的一個(gè)簡(jiǎn)單的物理屏障。近年來(lái)隨著細(xì)胞和分子生物學(xué)的發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到內(nèi)皮細(xì)胞是一個(gè)活躍的旁內(nèi)分泌、自分泌以及內(nèi)分泌器官，可分泌和產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)，同時(shí)對(duì)于維持生理?xiàng)l件下的血管內(nèi)平衡也是不可或缺的［6-7］。血管內(nèi)皮除了屏障、分泌功能，還具有傳遞信息、參與血管的形成以及抗血栓的作用。內(nèi)皮細(xì)胞可以通過(guò)釋放各種介質(zhì)及活化轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)血管功能，如血管張力、血栓形成、平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)、免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)等［8］。其中包括內(nèi)皮舒張因子(如一氧化氮、內(nèi)皮超級(jí)化因子以及前列環(huán)素)、內(nèi)皮收縮因子(如內(nèi)皮素-1、血栓素A2和活性氧)以及炎癥介質(zhì)。一氧化氮可被活性氧滅活。在健康人群中，這些介質(zhì)之間存在著一個(gè)臨界平衡。當(dāng)內(nèi)皮功能受損時(shí)，這種微妙的平衡遭到破壞，血管系統(tǒng)就會(huì)出現(xiàn)血管收縮、白細(xì)胞黏附以及血管炎癥反應(yīng)等［9］。血管內(nèi)皮受損最初主要是血管舒張功能障礙，并同時(shí)伴隨其他的內(nèi)皮功能異常。炎癥、脂多糖、缺血-再灌注、氧化應(yīng)激、各種物理化學(xué)因素等對(duì)于血管內(nèi)皮功能的損傷都具有重要影響，都可誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙。血管內(nèi)皮損傷及功能失調(diào)是冠心病、高血壓、糖尿病等多種疾病發(fā)生、發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)。

3 內(nèi)皮功能障礙

在最早期，內(nèi)皮損傷僅僅只是功能的改變。內(nèi)皮功能障礙是心血管疾病獨(dú)立的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，高血壓、糖尿病、血脂異常、年齡、吸煙、肥胖以及絕經(jīng)都是心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，然而這些疾病都與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。幾乎在所有的心血管疾病中都能發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮功能障礙，同時(shí)也可在胰島素抵抗、肥胖以及2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)。內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志物主要是一氧化氮的生物利用率下降。此外，內(nèi)皮功能障礙還具有一個(gè)或幾個(gè)以下特征:內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張減弱、血流動(dòng)力學(xué)紊亂、纖溶能力受損、產(chǎn)生過(guò)多的生長(zhǎng)因子、黏附分子以及炎癥因子的表達(dá)增加、過(guò)多的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)物、氧化應(yīng)激增加以及細(xì)胞滲透增強(qiáng)［10］。

4 炎癥與內(nèi)皮損傷

炎性反應(yīng)是內(nèi)皮損傷及動(dòng)脈硬化發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制，同時(shí)在心血管疾病的病理過(guò)程中具有重要的作用。Peng等［11］橫斷面研究顯示，在漢族人群中炎癥標(biāo)志物超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)與代謝相關(guān)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)。C反應(yīng)蛋白(CRP)可損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生成的血管舒張因子減少(尤其是一氧化氮)。當(dāng)血管發(fā)生炎癥反應(yīng)，B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞被激活，從而產(chǎn)生大量的白介素(IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。IL-6、TNF-α是重要的炎癥因子，兩者在炎癥反應(yīng)中聯(lián)系緊密，TNF-α可誘導(dǎo)IL-6生成，IL-6刺激肝臟產(chǎn)生大量的CRP。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊局部的巨噬細(xì)胞、血液中的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞能合成TNF-α，當(dāng)動(dòng)脈損傷時(shí)可誘導(dǎo)TNF-α的釋放，TNF-α迅速上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞間黏附因子，使內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入活化狀態(tài)，促使炎癥細(xì)胞聚集和炎癥介質(zhì)的釋放。Kanaji等［12］研究表明，TNF-α可通過(guò)NF-κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及重塑。此外，TNF-α還可影響內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)及生物性能，對(duì)于TNF-α的應(yīng)答，匯合處的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)變得更長(zhǎng)更細(xì)［13］。體外細(xì)胞研究實(shí)驗(yàn)表明TNF-α可通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB和磷脂酰肌醇-3-激酶信號(hào)途徑來(lái)上調(diào)一氧化氮tch2的表達(dá)、下調(diào)一氧化氮tch4的表達(dá)，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡［14］。炎癥對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷主要表現(xiàn)在影響內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)的功能和數(shù)量，降低一氧化氮的合成和生物利用率以及增加ROS產(chǎn)物。

4.1 炎癥與EPCs

EPCs是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，來(lái)源于骨髓。具有自我更新、增殖分化成為成熟內(nèi)皮細(xì)胞的功能，同時(shí)還參與血管的再生和內(nèi)皮損傷后的修復(fù)［15］。因此，EPCs功能及數(shù)量的改變可直接影響血管內(nèi)皮損傷及功能障礙的修復(fù)。目前普遍認(rèn)可的EPCs有3種表面標(biāo)志:CD34、CD133及KDR/FIk-1。

多種炎癥因子參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生，并通過(guò)不同信號(hào)通路影響EPCs的功能和數(shù)量，從而影響內(nèi)皮損傷后的修復(fù)。多種炎癥因子，如TNF-α、IL-1β等可調(diào)節(jié)EPCs的代謝、動(dòng)員及歸巢。炎癥反應(yīng)早期階段可刺激EPCs的動(dòng)員和歸巢，有利于修復(fù)炎癥引起的內(nèi)皮損傷并促進(jìn)新生血管的形成。但長(zhǎng)期持續(xù)的炎癥刺激可引起循環(huán)中EPCs的數(shù)量減少，加速EPCs的凋亡，抑制EPCs的黏附和增殖，從而不利于損傷內(nèi)皮的修復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致多種心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。

4.2 減少一氧化氮合成及生物利用率

一氧化氮是由內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)皮eNOS催化L-精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)-瓜氨酸時(shí)產(chǎn)生，對(duì)于維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要作用。同時(shí)，一氧化氮可抑制白細(xì)胞黏附和遷移、平滑肌細(xì)胞增殖、血小板黏附和聚集，以及抗凋亡、抗炎等作用。

增加的炎癥可使內(nèi)皮合成的一氧化氮減少，生物利用率下降。炎癥因子可通過(guò)誘導(dǎo)miR-138下調(diào)人類微血管內(nèi)皮細(xì)胞S100A1的表達(dá)。S100A1是一種鈣離子(Ca2+)結(jié)合蛋白，是eNOS的活化因子。S100A1的減少使一氧化氮產(chǎn)生減少，從而引起內(nèi)皮損傷及功能障礙［16］。

4.3 增加氧化應(yīng)激

炎癥介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老、損傷、功能障礙及氧化應(yīng)激參與各種心血管疾病的形成［17］，氧化應(yīng)激是指機(jī)體組織或細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成增加和/或清除能力降低，導(dǎo)致活性氧簇在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起的氧化損傷過(guò)程。產(chǎn)生的活性氧簇，可作為信使分子參與炎癥相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，因此氧化應(yīng)激在炎癥致內(nèi)皮損傷的進(jìn)展中具有重要的作用。當(dāng)機(jī)體內(nèi)活性氧簇產(chǎn)生過(guò)多會(huì)引起機(jī)體生物結(jié)構(gòu)的氧化損傷，因此活性氧簇對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的形成具有重要作用。氧化應(yīng)激對(duì)血管內(nèi)皮具有直接的細(xì)胞毒性效應(yīng)［18］。氧自由基和活性氧簇可引起內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)和酶羰基化，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞，改變內(nèi)皮細(xì)胞的通透性和白細(xì)胞的黏附能力。

5 內(nèi)皮損傷的修復(fù)和治療策略

治療和預(yù)防心血管疾病一個(gè)至關(guān)重要的問(wèn)題是促進(jìn)血管內(nèi)皮的再生及修復(fù)。血管內(nèi)皮的損傷及功能障礙由骨髓分離出的EPCs來(lái)修復(fù)［19］。EPCs在維持血管內(nèi)皮功能和結(jié)構(gòu)的完整性方面有著重要作用。當(dāng)血管內(nèi)皮損傷后會(huì)釋放出信號(hào)分子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1，這些細(xì)胞因子可以促進(jìn)EPCs的動(dòng)員和募招，使得EPCs聚集在內(nèi)皮細(xì)胞損傷部位迅速分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞［20］。然而，炎癥和氧化應(yīng)激直接影響EPCs的數(shù)量及功能，循環(huán)EPCs數(shù)量減少導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙加快了心血管疾病的進(jìn)展。因此，增強(qiáng)EPCs數(shù)量及功能是修復(fù)損傷血管內(nèi)皮的根本措施。

保持內(nèi)皮細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)完整性對(duì)于冠心病的發(fā)生和發(fā)展有著重要作用，這一觀點(diǎn)在1954年由Atlschul［21］提出，并且認(rèn)為一個(gè)人的衰老程度與他自身內(nèi)皮的衰老是一樣的(one is as old as one's endothelium)。在1990年后期，提出了“內(nèi)皮治療”作為修復(fù)和維持內(nèi)皮細(xì)胞健全的目標(biāo)，2001年提出“內(nèi)皮功能不全”的機(jī)制使得我們可以在早期干預(yù)致病途徑并且可以減緩疾病的進(jìn)展［22］。內(nèi)皮治療的生活方式干預(yù)包括戒煙、控制體質(zhì)量、體育鍛煉，心血管藥物對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞功能也有積極的作用，包括他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑以及血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物。有研究表明運(yùn)動(dòng)可有效地降低促炎狀態(tài)，通過(guò)增加血管一氧化氮產(chǎn)生及生物利用率來(lái)提高或恢復(fù)血管內(nèi)皮功能［23］。內(nèi)皮治療的主要目的是使已損傷的血管內(nèi)皮不再繼續(xù)發(fā)展，延緩疾病的進(jìn)展，最終提高患者的生活質(zhì)量，減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及致死、致殘率［24］。

6 結(jié)論

炎癥因子可通過(guò)多種途徑導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及功能障礙，與心血管疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。因此，調(diào)節(jié)炎癥途徑可能是未來(lái)修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮及調(diào)節(jié)其功能障礙的有效方法。已有研究對(duì)大量心肌梗死患者進(jìn)行抗炎治療，但目前還無(wú)證據(jù)證實(shí)這一治療方案可獲益。還需更多臨床試驗(yàn)和深入的研究。炎癥與血管內(nèi)皮之間的分子機(jī)制為改善內(nèi)皮功能提供新的治療干預(yù)方法及證據(jù)，從而為心血管疾病的預(yù)防和治療帶來(lái)新的希望。

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Research Progress of Inflammation and Vascular Endothelial Injury

WANG Chun，QIN Shaobo，LIPing
(Cardiovascular Internal Medicine，The Second Affiliated Hospital to Nanchang University，Nanchang 330006，Jiangxi，China)

血管內(nèi)皮是一個(gè)多功能器官，主要在維持血管穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖及血管生成、預(yù)防血管內(nèi)血栓形成、介導(dǎo)炎癥與免疫反應(yīng)等方面有重要作用。血管內(nèi)皮損傷是冠心病、高血壓、糖尿病等多種疾病發(fā)生、發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)。炎癥、脂多糖、缺血-再灌注、氧化應(yīng)激、各種物理化學(xué)因素等對(duì)血管內(nèi)皮功能的損傷都具有重要影響?，F(xiàn)主要對(duì)炎癥對(duì)內(nèi)皮損傷的機(jī)制進(jìn)行綜述，并探討對(duì)內(nèi)皮損傷修復(fù)的相關(guān)治療策略。

內(nèi)皮損傷;炎癥;研究進(jìn)展

The vascular endothelium is amultifunctional organ and plays an important role inmaintaining vascular homeostasis，regulating cell proliferation and angiogenesis，preserving a non-thrombogenic blood-tissue interface，and mediating inflammation and the immune response.There aremany types of chemical and physical factors that can influence vascular endothelial function.An injury to the vascular endothelium is a pathologic basis of coronary heart disease，hypertension，and diabetes，among others.This review will focus on themechanisms of inflammation in endothelial damage，and explore the related treatment strategies for endothelial damage repair.

endothelium injury;inflammation;research progress

1004-3934(2015)01-0089-04

R543

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.024

2014-06-09

王春(1988—)，在讀碩士。主要從事高血壓研究。Email:15870647512@163.com

李萍(1968—)，教授，主任醫(yī)師，博士，主要從事高血壓診療及心臟起搏和心臟電生理研究。Email:lipingsydney@163.com