β受體阻滯劑對心肌梗死后室性心律失常和交感神經(jīng)重構(gòu)的影響

印婷婷 綜述 湯寶鵬 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟起搏電生理科，新疆烏魯木齊 830054)

β受體阻滯劑對心肌梗死后室性心律失常和交感神經(jīng)重構(gòu)的影響

印婷婷 綜述 湯寶鵬 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟起搏電生理科，新疆烏魯木齊 830054)

急性心肌梗死后有20%的患者頻發(fā)室性心律失常，急性心肌梗死后住院期間發(fā)生心室顫動(室顫)和室性心動過速(室速)的患者，30 d內(nèi)的病死率分別為31%和24%［1-2］，因此室性心律失常是引起心肌梗死患者早期死亡的主要原因。而β受體阻滯劑對心肌梗死后患者的保護(hù)作用已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可，它可以減少室性心律失常發(fā)生，減少猝死。心肌梗死后室性心律失常的發(fā)生機(jī)制已得到較深入的研究，早期治療和預(yù)防心肌梗死室性心律失常也成為降低心肌梗死患者病死率的重要措施。本文就心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)與室性心律失常發(fā)生相關(guān)性，以及β受體阻滯劑對心肌梗死后室性心律失常和交感神經(jīng)重構(gòu)的影響做一綜述。

1 心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)

心肌梗死發(fā)生后，梗死區(qū)神經(jīng)纖維經(jīng)過Wallerian變性去神經(jīng)支配，而梗死周邊區(qū)未壞死的神經(jīng)發(fā)生神經(jīng)鞘細(xì)胞增殖和軸突再生，神經(jīng)纖維從梗死區(qū)周圍向新生的瘢痕組織延伸，導(dǎo)致梗死周邊區(qū)交感神經(jīng)密度增加，此種現(xiàn)象稱為心臟交感神經(jīng)重構(gòu)。心肌損傷后的新生神經(jīng)纖維以交感神經(jīng)纖維為主(TH陽性)，而且存在交感神經(jīng)去支配和過度支配的功能重構(gòu)［3］。

生長相關(guān)蛋白-43(growth-associated protein，GAP-43)是一種神經(jīng)元特異性蛋白，由神經(jīng)元胞體合成，廣泛存在于發(fā)育過程中神經(jīng)元向內(nèi)外生長的軸突中，在成熟的神經(jīng)元中不表達(dá)或低表達(dá)，它的存在標(biāo)志著神經(jīng)生長。Oh等［4］發(fā)現(xiàn)心肌梗死后梗死周圍區(qū)和遠(yuǎn)離梗死區(qū)均出現(xiàn)GAP-43陽性神經(jīng)纖維密度增加，提示心肌梗死引起心臟神經(jīng)再生。酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，TH)位于腎上腺素能神經(jīng)纖維的胞漿內(nèi)，是去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)生成的限速酶。胡和生等［5］研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死后8周TH mRNA表達(dá)增加，提示TH活性升高，NE合成增多，NE與心肌細(xì)胞的β受體結(jié)合后，通過一系列的酶促作用，引起Ca2+、Na+的內(nèi)流和K+的外流均增多，從而使4相自動化除極速率加快，心肌的自律性增強(qiáng)，不應(yīng)期縮短，傳導(dǎo)性改變，容易發(fā)生折返性心律失常。此外，TH mRNA表達(dá)水平在心肌間存在差異，且梗死區(qū)、梗死周邊區(qū)和非梗死區(qū)的TH陽性神經(jīng)纖維密度也存在明顯差異，提示心肌神經(jīng)再生的程度空間分布不均一。故可能引起心肌組織中NE濃度不均一，造成心臟各部位除極不同步，復(fù)極離散度增大，心肌易損性增加，從而引起室性心律失常發(fā)生［6］。也有學(xué)者證實心肌缺血大鼠心室肌的TH和GAP-43陽性神經(jīng)纖維為顯著增多、纖維厚度增加，成網(wǎng)狀聚集、分布紊亂。Zhou等［7］在缺血-再灌注動物模型中證實，心肌梗死后星狀神經(jīng)節(jié)活性即刻增強(qiáng)，并且持續(xù)到梗死后8周，星狀神經(jīng)節(jié)活性增強(qiáng)與心臟的神經(jīng)再生、再生的神經(jīng)元大小和星狀神經(jīng)節(jié)內(nèi)的突觸密度有關(guān)。心臟的神經(jīng)重構(gòu)和星狀神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)重構(gòu)與神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)包括神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)表達(dá)和釋放有關(guān)。心肌梗死后心肌NGF表達(dá)立刻增加，可能是損傷的心肌細(xì)胞釋放所致，隨后在梗死灶周圍和非梗死的左心室游離壁均出現(xiàn)NGF、GAP-43上調(diào)，梗死灶周圍顯著高于非梗死的左心室游離壁，此外左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)的NGF、GAP-43蛋白也增加，而二者的RNA水平未見明顯增加，提示左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)中NGF和GAP-43的增加是由梗死部位軸突逆轉(zhuǎn)運的結(jié)果。左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)再生信號引起廣泛的心臟神經(jīng)密度增加，尤其是非梗死的左心室游離壁，心臟神經(jīng)再生和過度支配持續(xù)超過一周，并且提出心肌梗死后及時地控制NGF、GAP-43表達(dá)可能有利于控制心肌梗死后交感神經(jīng)再生重構(gòu)。

很少有研究關(guān)注心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)的機(jī)制，其機(jī)制尚不明確。目前研究發(fā)現(xiàn):NGF主要與心臟中特定的細(xì)胞表面受體結(jié)合發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)效應(yīng)，受體包括高親和力的酪氨酸激酶A受體(TrkA)和低親和力的p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(p75NTR)。心肌梗死后，局部炎癥細(xì)胞浸潤，局部NGF表達(dá)明顯增加，與交感神經(jīng)細(xì)胞膜上的p75NTR結(jié)合，激活核轉(zhuǎn)錄因子κB (NF-κB)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和Rho信號通路，從而促進(jìn)交感神經(jīng)重構(gòu)。此外氧化應(yīng)激過程可以導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變、神經(jīng)軸突回縮、神經(jīng)元線粒體功能障礙，同樣也可能引起心臟神經(jīng)損傷，從而觸發(fā)周圍非神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)NGF及其他神經(jīng)營養(yǎng)因子。

2 心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)與室性心律失常的關(guān)系

曹濟(jì)民博士對53例心臟移植者心臟神經(jīng)分布密度和室性心律失常、心臟性猝死病史作了相關(guān)分析后發(fā)現(xiàn)，心肌損傷后心室肌的交感神經(jīng)分布不均一，表現(xiàn)為血管周圍區(qū)和心肌梗死周圍區(qū)局部神經(jīng)過度支配，而心肌壞死區(qū)局部去神經(jīng)支配，且有快速室性心律失?；颊叩纳窠?jīng)密度明顯高于無快速室性心律失?；颊?，提示心肌梗死后或其他心肌損傷后的心臟交感神經(jīng)異常再生可能是室性心律失常及心臟性猝死的原因［8］。

Chen等［9］的動物試驗進(jìn)一步證實了這種相關(guān)關(guān)系，對犬心肌梗死模型的左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)持續(xù)注射NGF，引起心室交感神經(jīng)過度生長，注射NGF的犬均出現(xiàn)自發(fā)性室速，與對照組比較發(fā)生頻率明顯增加，說明交感神經(jīng)再生和局部過度支配是心肌梗死后猝死、室速、室顫的重要觸發(fā)因素。

心肌梗死后心臟交感神經(jīng)出現(xiàn)局部過度支配或者去支配，交感神經(jīng)分布異質(zhì)性增加，使機(jī)體交感神經(jīng)激活時，梗死周邊區(qū)心肌細(xì)胞的自律性將明顯高于梗死區(qū)和正常區(qū)域，因而梗死周邊區(qū)可能會成為一個異位興奮灶發(fā)放沖動，引起心律失常。同時，在心肌梗死心臟交感神經(jīng)活動時，梗死區(qū)、梗死周邊區(qū)以及非梗死區(qū)的共存可能會增加心臟的電生理異質(zhì)性，促進(jìn)自律性異常和觸發(fā)活動的發(fā)生以及折返的形成，從而導(dǎo)致室性心律失常的發(fā)生。Pinto等［10］研究表明，神經(jīng)過度支配區(qū)域局部交感神經(jīng)遞質(zhì)NE濃度增加，可以增加L型鈣通道(ICaL)密度，交感神經(jīng)刺激時心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+負(fù)荷增加，導(dǎo)致延遲后除極(DAD)的發(fā)生;同時可以減少復(fù)極K+電流密度，使神經(jīng)過度支配部位的復(fù)極化時間延長，導(dǎo)致早期后除極(EAD)的發(fā)生，引起觸發(fā)性室性心律失常。此外，長期存在的失神經(jīng)超敏反應(yīng)(梗死區(qū)周圍心肌對兒茶酚胺類遞質(zhì)反應(yīng)強(qiáng)烈)以及心肌細(xì)胞本身離子電流的改變可能加劇了電不穩(wěn)定性。神經(jīng)過度支配區(qū)域釋放過多的NE，造成局部血管收縮、心肌缺血，導(dǎo)致室性心律失常易感性增加。上述這些因素可在一定條件下共同促進(jìn)室性心律失常的發(fā)生。

3 β受體阻滯劑防治心肌梗死后室性心律失常的新進(jìn)展

β受體阻滯劑通過降低交感神經(jīng)張力、減慢心率、降低體循環(huán)血壓和減弱心肌收縮力，以減少心肌耗氧量和改善缺血區(qū)的氧供需失衡，縮小梗死面積，減少復(fù)發(fā)性心肌梗死、再梗死、室顫及其他惡性室性心律失常，對降低急性病死率有肯定的療效。它對心肌梗死后患者的保護(hù)作用已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可，其機(jī)制可能包括以下方面:(1)心肌梗死患者交感神經(jīng)重構(gòu)，功能亢進(jìn)，β1受體阻滯劑可直接與心肌細(xì)胞上β1腎上腺素能受體結(jié)合，對抗交感神經(jīng)活性，降低心肌細(xì)胞的興奮性，減慢心率，降低氧耗，使心肌復(fù)極化進(jìn)程趨于同一;(2)親脂性β受體阻滯劑(如美托洛爾等)能夠有效地通過血腦屏障，阻斷中樞的β受體，產(chǎn)生的中樞性保護(hù)作用能降低交感神經(jīng)的張力，降低血漿中NE的水平，增加心臟迷走神經(jīng)的興奮性，使交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)趨于平衡，增加心電穩(wěn)定性;(3)縮小梗死面積，改善心肌重構(gòu)，使心肌結(jié)構(gòu)和功能趨于正?；?，減少心律失常的發(fā)生;(4)心肌梗死后β1受體密度顯著下降，β1受體阻滯劑能與β1受體結(jié)合，使β1受體上調(diào)，從而改善心肌梗死患者的心功能。

雖然近年來研究顯示β受體阻滯劑能給心肌梗死患者帶來生存率改善的益處，但在心肌梗死急性期何時開始使用一直存在爭議。Hirschl等［11］將心肌梗死患者隨機(jī)分為兩組，分別給予30 min內(nèi)立即β受體阻滯劑治療(比索洛爾2.5 mg口服)和24 h后延遲β受體阻滯劑治療(比索洛爾2.5 mg口服)，發(fā)現(xiàn)心肌梗死后立即應(yīng)用β受體阻滯劑在降低ST段抬高型心肌梗死患者全因死亡率和心血管因素病死率方面優(yōu)于延遲β受體阻滯劑治療。2010年我國“急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南”指出，在無禁忌證應(yīng)于發(fā)病后24 h內(nèi)常規(guī)口服應(yīng)用β受體阻滯劑(Ⅰ，B)，建議口服美托洛爾25～50 mg/次，1次/6～8 h，若患者耐受良好，可轉(zhuǎn)為相應(yīng)劑量的長效控釋制劑。ST段抬高型心肌梗死合并頑固性多形性室速，同時伴有交感興奮電風(fēng)暴表現(xiàn)，可選擇靜脈使用β受體阻滯劑(Ⅰ，B)［12］。

然而也有研究報道稱早期應(yīng)用β受體阻滯劑會增加ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死患者心源性休克和心源性猝死的風(fēng)險，故不推薦急性心肌梗死患者早期使用β受體阻滯劑［13］。2014年最新發(fā)表的急性冠狀動脈綜合征全球注冊事件(Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE)回顧性研究顯示，ST段抬高型心肌梗死患者早期口服β受體阻滯劑(24 h內(nèi))可降低心源性休克、室性心律失常和急性心力衰竭的發(fā)生，而延遲口服β受體阻滯劑或靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑增加心源性休克、持續(xù)性室顫/室性心律失常和急性心力衰竭的風(fēng)險，任何形式早期應(yīng)用β受體阻滯劑增加了住院期間的病死率［14］。

Valle等［15］的回顧性研究結(jié)果顯示ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)前使用β受體阻滯劑可降低室性心律失常和病死率，不增加心源性休克和心力衰竭的發(fā)生率，但需要重復(fù)PCI和緊急冠狀動脈旁路移植術(shù)的比例升高。METOCARD-CNIC試驗則指出心功能KillipⅡ級及以上的ST段抬高型心肌梗死患者，在PCI再灌注之前早期靜脈注射美托洛爾治療可縮小梗死面積，增加左室射血分?jǐn)?shù)，且不增加ST段抬高型心肌梗死最初24 h內(nèi)惡性室性心律失常、心源性休克、房室傳導(dǎo)阻滯、再梗死等惡性事件的發(fā)生［16］。

可見心肌梗死后在無禁忌證時應(yīng)于發(fā)病后24 h內(nèi)口服β受體阻滯劑，而ST段抬高型心肌梗死是否早期靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑仍存在爭議。

對于心肌梗死治療中β受體阻滯劑的選擇不同學(xué)者持有不同意見。有人認(rèn)為心肌梗死后β1受體密度顯著下降，交感神經(jīng)激動對β2受體的依賴程度明顯增加，因此β2受體與心肌梗死后惡性室性心律失常的發(fā)生關(guān)系更密切［17］，便提出非選擇性β受體阻滯劑可能比選擇性β1受體阻滯劑更有利于降低心臟性猝死的發(fā)生，卡維地洛已經(jīng)得到臨床試驗的驗證。2003年7月5日在《Lancet》雜志上公布的慧星研究(COMET)《卡維地洛或美托洛爾歐洲試驗》是直接比較兩種不同β受體阻滯劑。該研究共入選患者3 029例，在利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEI)治療基礎(chǔ)上，分別采用卡維地洛(非選擇性β受體阻滯劑)和美托洛爾(選擇性β1受體阻滯劑)。結(jié)果顯示，卡維地洛組總死亡率顯著低于美托洛爾組17%，心血管病病死率降低20%，各種原因住院或死亡聯(lián)合終點減少6.3%，表明卡維地洛在減少患者死亡與延長生命方面明顯優(yōu)于美托洛爾。近期的Meta分析顯示卡維地洛與選擇性β1受體阻滯劑(阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾、奈比洛爾)相比可明顯降低急性心肌梗死患者的全因死亡率［18］?？ňS地洛對心肌細(xì)胞表面的β1和β2兩種受體均有阻滯作用，與選擇性β1受體阻滯劑相比更能顯著降低腎上腺素活性。此外，該藥阻滯血管壁α1受體，使血管擴(kuò)張、外周阻力降低。因而，不會產(chǎn)生美托洛爾用藥初始的心排血量降低，還可改善心功能、逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)。從理論和實踐方面均證明，全面阻滯腎上腺素能受體對治療心力衰竭具有較大優(yōu)勢。

4 β受體阻滯劑對心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)的影響

如前所述在藥物干預(yù)中，β受體阻滯劑是目前被證明能有效降低急性心肌梗死后心律失常、心肌缺血、再梗死及猝死率的藥物，同時，β受體阻滯劑能夠有效改善交感神經(jīng)重構(gòu)。心肌梗死后TH mRNA表達(dá)增加，導(dǎo)致TH活性和NE濃度增加，β受體阻滯劑可以降低心肌梗死增加的TH mRNA表達(dá)水平，降低TH的活性和NE的合成，降低室性心律失常的發(fā)生。

研究證實非選擇性β受體阻滯劑(卡維地洛)治療心肌梗死大鼠8周后，單相動作電位時程(MAPD)、90%復(fù)極時間和有效不應(yīng)期明顯縮短，心肌梗死后室性心律失常誘發(fā)率明顯降低，梗死周圍區(qū)的GAP-43和TH表達(dá)明顯降低，提示卡維地洛通過改善交感神經(jīng)再生和電重構(gòu)發(fā)揮抗心律失常作用，其改善電重構(gòu)的作用與抑制交感神經(jīng)重構(gòu)具有一定相關(guān)性［19］。

在結(jié)扎冠狀動脈前降支建立心肌梗死家兔模型中，發(fā)現(xiàn)心肌梗死組梗死灶周圍心室肌有效不應(yīng)期延長，且室性心律失常誘發(fā)率、神經(jīng)纖維密度明顯升高，而美托洛爾治療組治療8周后，心室肌有效不應(yīng)期可部分恢復(fù)，交感神經(jīng)刺激時跨室壁復(fù)極離散(TDR)和TDR變化明顯縮短，室速的誘發(fā)率較心肌梗死未治療組明顯降低(8.3%vs 58.3%)，梗死周圍區(qū)和非梗死區(qū)的GAP-43和TH陽性神經(jīng)纖維密度明顯降低，神經(jīng)纖維的形態(tài)和分布趨于正?；?，心室肌TH mRNA表達(dá)水平也明顯降低［20-21］。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)早期美托洛爾治療可下調(diào)心肌梗死大鼠的心肌NGF表達(dá)、減少TH和 GAP-43陽性的神經(jīng)纖維密度［22］。Wang等［23］報道美托洛爾減少NF-κB DNA結(jié)合活性和NF-κB p65水平，降低NF-κB的抑制蛋白水平，下調(diào)白介素-1β、腫瘤壞死因子-α和NGF水平，減少交感神經(jīng)纖維密度。β受體阻滯劑改善交感神經(jīng)重構(gòu)的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，心肌梗死后存在交感神經(jīng)去支配和過度支配的神經(jīng)重構(gòu)現(xiàn)象，心肌梗死后室性心律失常的發(fā)生與交感神經(jīng)重構(gòu)密切相關(guān)，交感神經(jīng)重構(gòu)與電重構(gòu)相互影響可能是心肌梗死后室性心律失常發(fā)生的重要機(jī)制。心肌梗死后早期β受體阻滯劑治療可抑制梗死后的交感神經(jīng)再生，改善交感神經(jīng)重構(gòu)，改善電重構(gòu)，減少心肌梗死后室性心律失常發(fā)生，其改善電重構(gòu)的作用與抑制交感神經(jīng)重構(gòu)具有一定相關(guān)性。因此，在無禁忌證的情況下，心肌梗死患者應(yīng)早期口服β受體阻滯劑，而ST段抬高型心肌梗死患者是否早期靜脈使用β受體阻滯劑存在爭議，其對心源性休克、室性心律失常、急性心力衰竭，病死率等近期和遠(yuǎn)期療效的評價有待進(jìn)一步研究證實。研究β受體阻滯劑對心肌梗死后室性心律失常和交感神經(jīng)重構(gòu)的影響及機(jī)制，對于心肌梗死早期合理干預(yù)，以期減少室性心律失常，延緩心功能惡化，降低病死率將有重大的臨床意義。

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Effect ofβ-blockers on Ventricular Arrhythm ias and Sym pathetic Remodeling after Myocardial Infarction

YIN Tingting，TANG Baopeng
(Cardiac Pacing and Electrophysiology Department，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，Xinjiang，China)

室性心律失常是引起心肌梗死患者早期死亡的主要原因，而β受體阻滯劑對心肌梗死后患者的保護(hù)作用已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可，早期治療和預(yù)防心肌梗死室性心律失常成為降低心肌梗死患者病死率的重要措施。

β受體阻滯劑;心肌梗死;室性心律失常;交感神經(jīng)重構(gòu)

Ventricular arrhythmia is themain cause of an early death in patientswithmyocardial infarction.The protective effectofβblockers in patients aftermyocardial infarction has been widely recognized.The early treatmentand prevention of ventricular arrhythmia after myocardial infarction has become an importantmeasure to reduce themortality in patients with myocardial infarction.

β-blockers;myocardial infarction;ventricular arrhythmia;sympathetic remodeling

1004-3934(2015)01-0058-05

R972;R542.2+;R541.7

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.017

2014-05-22

2014-08-06

新疆維吾爾自治區(qū)心血管病研究實驗室開放課題項目(XJDX0903-2013-03)

印婷婷(1990—)，在讀碩士，主要從事心臟電生理研究。Email:1486400280@qq.com

湯寶鵬，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事心臟電生理研究。Email:Tangbaopeng@hotmail.com