血糖波動異常致心血管不良預(yù)后的研究進展

謝亮 劉挺松 綜述 宮劍濱 審校

(南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院心臟內(nèi)科，江蘇南京 210002)

血糖波動異常致心血管不良預(yù)后的研究進展

謝亮 劉挺松 綜述 宮劍濱 審校

(南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院心臟內(nèi)科，江蘇南京 210002)

糖尿病患病率在全球范圍內(nèi)迅猛增長，已成為嚴重威脅人類健康的慢性非傳染性疾病之一。糖尿病心血管并發(fā)癥是糖尿病致死、致殘的首要原因。傳統(tǒng)觀點認為，高血糖介導(dǎo)了氧化應(yīng)激并且通過活性氧自由基的過度表達干擾了正常的內(nèi)皮功能，這些都通過各種分子機制導(dǎo)致了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展［1］。然而，大型臨床流行病學研究表明，高血糖無法完全解釋糖尿病時進展異常迅速的動脈粥樣硬化進程。近年來，血糖波動異常逐漸受到人們的重視。新近研究表明波動性高血糖被認為是引起心血管并發(fā)癥的另一個獨立危險因素［2］。臨床和實驗研究結(jié)果均表明，“波動性高血糖”危害甚至比“穩(wěn)定性高血糖”更大［3］。血糖波動性越大，發(fā)生各種心血管并發(fā)癥的危險性越高?，F(xiàn)對血糖波動致心血管不良預(yù)后及其可能機制做一綜述。

1 血糖波動的定義

血糖波動也稱血糖變異性，指包含高血糖和低血糖發(fā)作的日間血糖波動的不穩(wěn)定狀態(tài)，是在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)下的一種生理反應(yīng)，餐后血糖的驟升也會造成血糖波動。正常人血糖濃度為3.9～6.1 mmol/L，一般日內(nèi)波動幅度在2～3 mmol/L，頻率為5次/d，日間波動幅度為0.8 mmol/L。眾多研究表明，糖尿病各種微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生都是由高血糖和血糖代謝障礙(高峰和低谷)引起的［4］。

2 血糖波動的評估

在臨床實踐和科學研究中有許多方法來量化血糖波動，但是到目前為止，還沒有一種絕對的“金標準”。現(xiàn)在普遍認為，目前過多的變異性指標可能會使得這個重要問題更加混亂。

血糖的標準差(SD)和變異系數(shù)(CV)，SD指平均血糖濃度的變化率或離散度，利用每日7次血糖計算SD，是一種簡單而使用廣泛的指標。CV為血糖SD比平均血糖所得百分數(shù)，一定程度上彌補了血糖SD和平均血糖之間的缺陷。日間血糖變化率可以用空腹血糖濃度的SD來計算并可以作為觀察長期血糖變化的措施，但是這樣會漏掉很多其他一天內(nèi)測量的血糖值。因此，它們只能評估總體偏離平均血糖值的程度，對于主要和細小的波動則無法區(qū)分。

M值(M-value)，1964年Schlichtkrull等定義了的一種評估方法，即M值，這種方法通過每24 h 6次自我血糖監(jiān)測來量化血糖的控制。理想的葡萄糖水平最初提出是6.6 mmol/L，而在最后的公式中是由研究者自己決定，這使得對于使用不同理想葡萄糖值的研究之間比較起來很困難。

平均血糖波動幅度是目前最常用的一個指標，指過去24 h內(nèi)血糖SD的平均偏移。去除所有幅度未超過一定閾值(一般為1 SD)的血糖波動后，根據(jù)第一個有波動的方向計算血糖波動的幅度而得到的平均值，與2型糖尿病中的氧化應(yīng)激有較好的相關(guān)性。Standl等［5］最近已經(jīng)強調(diào)了這個指標的一些不足之處，包括只能評估部分的波動，以及對平均值的相對性。

日間血糖平均絕對差，由Molnar等［6］提出了這項指標，以連續(xù)2日內(nèi)相對應(yīng)測定值間相減所得差的絕對值再計算平均值。忽略小于1 SD的波動，用來評估日間血糖的波動程度，體現(xiàn)每日之間血糖的重復(fù)性。

連續(xù)整體凈血糖作用，由McDonnell等［7］提出，是精確了解一天內(nèi)血糖變異性的指標。這個指標計算的是現(xiàn)在的觀測值和過去n個小時內(nèi)的觀測值的差別，計算過程較復(fù)雜。其值越高，血糖的波動越大。

3 血糖波動與心血管臨床不良預(yù)后

臨床研究中，血糖波動與心血管疾病有較大的相關(guān)性。多年以前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患有糖尿病的老年人的總體死亡率和心血管病死率主要和空腹血糖水平的穩(wěn)定性有關(guān)，與其絕對值無關(guān)。

在1型和2型糖尿病中，前瞻性臨床研究已經(jīng)顯示血糖平均值［以糖化血紅蛋白(HbA1c)的平均值來衡量］和糖尿病并發(fā)癥之間有強烈的相關(guān)性［8］。但是，近年來，人們認為血糖不穩(wěn)定性對于心血管的影響可能比HbA1c更大［9］。目前大量的臨床證據(jù)支持血糖變異性對于心血管疾病的不良作用。

Kilpatrick等分析了糖尿病控制和并發(fā)癥試驗數(shù)據(jù)后認為，餐前、餐后、平均血糖和心血管疾病風險有顯著的相關(guān)性，然而HbA1c和血糖變異沒有關(guān)系［10］。維羅納糖尿病研究表明，老年2型糖尿病患者中，空腹血糖變異系數(shù)(CV-FPG)是全因死亡率一個獨立的預(yù)測指標，CV-FPG升高則病死率增加［11］。在其擴展研究中，對于56～74歲的2型糖尿病患者，CV-FPG是心血管疾病和惡性腫瘤相關(guān)病死率的一個獨立的預(yù)測指標［12］。有研究比較兩種降低餐后血糖藥物對2型糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜厚度的干預(yù)效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)兩組HbA1c水平下降幅度類似，餐后血糖下降幅度不同。頸動脈內(nèi)膜厚度的下降與餐后血糖下降有關(guān)，而與空腹血糖無關(guān)。

血糖波動和動脈粥樣硬化有密切關(guān)系。多變量分析顯示，血糖峰值是頸動脈內(nèi)膜中層厚度一個顯著獨立的決定因素［13］。Casella等［14］研究認為頸總動脈、頸動脈內(nèi)膜中層增厚和心腦血管動脈粥樣硬化緊密相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，餐后血糖狀態(tài)是動脈粥樣硬化發(fā)展的一個影響因素，而在糖尿病中，餐后時期的特點就是血糖濃度會發(fā)生快速和大幅的升高，餐后的血糖高峰可能和心血管并發(fā)癥的發(fā)病有關(guān)。流行病學和初步的干預(yù)型研究已經(jīng)表明餐后高血糖是心血管疾病的一個直接和獨立的危險因素。

4 血糖波動致心血管不良預(yù)后的可能機制

4.1 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激指的是線粒體呼吸鏈中的活性氧簇(ROS)的生成和消除失衡，被認為是血糖波動導(dǎo)致心血管不良預(yù)后的核心機制。線粒體電子傳遞鏈產(chǎn)生的過氧化物過剩，使得多元醇的活性級聯(lián)的有害作用增強、高級糖基化終末產(chǎn)物形成增加、蛋白激酶C和核因子-κB通路活化、己糖胺途徑通量上調(diào)。通過這些途徑，ROS生成量增加會導(dǎo)致作為缺血反應(yīng)的缺陷血管生成，并激活一系列促炎癥途徑和導(dǎo)致持續(xù)而長久的表觀遺傳變化，這些變化會驅(qū)動血糖正常后的促炎基因的持續(xù)表達(即“高血糖記憶”)［15］。Quagliaro等［16］和Piconi等［17］證明了波動性高血糖相比穩(wěn)定性高血糖更加促進了人類臍靜脈內(nèi)皮細胞ROS的過度表達，蛋白激酶C活性也顯著增加，從而導(dǎo)致細胞的凋亡。Monnier等［18］研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中，急性血糖波動與氧化應(yīng)激的觸發(fā)有很強的相關(guān)性，尿中8-異-前列腺F2(氧化應(yīng)激標記物)的水平和慢性高血糖癥的標志物之間沒有關(guān)系。

在正常受試者和2型糖尿病受試者身上，使用抗氧化劑可以預(yù)防由血糖波動導(dǎo)致的內(nèi)皮細胞功能紊亂。胰島素由于它的抗氧化作用，也會影響氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，這些都表明了血糖變異性與氧化應(yīng)激有關(guān)。

4.2 內(nèi)皮受損

Ceriello等［19］的實驗研究中，在波動血糖中氧化應(yīng)激水平更高，觀察到的內(nèi)皮功能受損高于穩(wěn)定持續(xù)的高血糖。Quagliaro等［16］指出，在內(nèi)皮細胞上血糖波動的增強，可以激活蛋白激酶C依賴的NAD(P)H氧化酶，形成作為氧化應(yīng)激標志的硝基酪氨酸和羥基脫氧鳥苷從而導(dǎo)致細胞的凋亡。這表明血糖波動與糖尿病血管損傷有關(guān)。

動物實驗研究中，血糖波動組的大鼠雖然總體血糖濃度低，但是可能激活了多聚(ADP-核糖)聚合酶通路使得內(nèi)皮細胞功能損傷更大［20］。在小鼠模型中，激光多普勒灌注成像和組織學分析揭示了缺血誘發(fā)的血管生成在血糖波動時相比穩(wěn)定的高血糖狀態(tài)明顯受損更大。此外，免疫染色和免疫印跡分析顯示，發(fā)生在血糖波動組中受損的血管生成反應(yīng)與血管內(nèi)皮生長因子生成量降低，內(nèi)皮一氧化氮合酶降低以及Akt(也稱為蛋白激酶B)磷酸化有關(guān)。

在體外培養(yǎng)的血管平滑肌細胞中，持續(xù)高血糖增強了基質(zhì)金屬蛋白酶-2活動，細胞增殖和骨橋蛋白的表達。這些影響在間歇性暴露于高血糖后增強，這表明短暫血糖波動對糖尿病動脈粥樣硬化的發(fā)展有重要的作用［21］。

4.3 炎癥過程激活

國外學者將單核細胞分別在5 mmol/L、15 mmol/L和波動血糖中培養(yǎng)。通過測量白介素-6、腫瘤壞死因子-α濃度以及CD11b的表觀表達，發(fā)現(xiàn)血糖波動組中單核細胞激活最明顯。而Liu等［22］的實驗研究發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)人冠狀動脈內(nèi)皮細胞中，周期波動性高血糖較恒定性高血糖誘發(fā)更加強烈的炎癥反應(yīng)，而冠狀動脈內(nèi)皮是糖尿病致冠狀動脈粥樣硬化的直接靶組織。總之，反復(fù)的血糖波動比高卻穩(wěn)定的血糖產(chǎn)生更高水平的循環(huán)炎性細胞因子，從而進一步介導(dǎo)了血糖波動對于動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展。

4.4 凝血機制活化

急性血糖變化會伴隨凝血系統(tǒng)的相應(yīng)變化，導(dǎo)致血栓形成機制可能包括:纖維蛋白原半衰期縮短、纖維蛋白肽A凝血素片段因子水平增加和血小板聚集。

5 血糖波動的控制和干預(yù)

糖尿病治療的主要目的是獲得最好的代謝控制，從而不僅防止與糖尿病自身相關(guān)的代謝失衡更防止并發(fā)癥的起始。“精細降糖，平穩(wěn)達標”是目前提出的血糖控制新理念。

5.1 加強血糖監(jiān)測

加強血糖監(jiān)測是減少患者血糖異常波動的前提，監(jiān)測空腹血糖、餐后血糖及HbA1c，并盡可能采用動態(tài)血糖監(jiān)測實時記錄全天血糖波動的情況，可以為個體化治療方案的制定與調(diào)整提供科學數(shù)據(jù)。

5.2 改善生活方式

飲食是一種可用于降低血糖變異性的治療手段。以豆類、蔬菜、水果和全谷物為基礎(chǔ)，富含碳水化合物和纖維的飲食，少食多餐，多次進食。

5.3 藥物

5.3.1 口服降糖藥

目前研究表明，服用阿卡波糖后測量1型糖尿病患者的平均血糖、平均血糖波動幅度，發(fā)現(xiàn)血糖波動顯著降低，這一結(jié)果在2型糖尿病患者上也得到了證實［23］。

如果同時服用格列本脲、阿卡波糖不僅可以改善餐后血糖的高峰，而且相對于單獨使用格列本脲治療可以更大程度上改善血糖波動［24］。同樣的，格列吡嗪和阿卡波糖同時服用相對于單用格列吡嗪改善血糖波動的效果有顯著提升［23］。通過對2型糖尿患者進行24 h持續(xù)的血糖監(jiān)測證實，多肽酶抑制劑作為二甲雙胍的附加療法對血糖波動的控制有明顯作用［25］。服用二肽?；拿?4抑制劑，可以減少葡萄糖的波動，并通過減少炎癥和氧化應(yīng)激減緩動脈粥樣硬化進展［26］。

5.3.2 胰島素

胰島素治療對控制血糖變異性已經(jīng)產(chǎn)生了積極的影響。事實上，自從第一個3期臨床試驗開始，對于1型和2型糖尿病，使用賴脯人胰島素被視為一個用來降低餐后血糖的峰值和減少低血糖發(fā)作的有效手段［27］。對于1型糖尿病患者，慢效類似物中甘精胰島素相比中性魚精蛋白鋅胰島素對降低血糖變異性更有效。超長效胰島素的目標之一就是利用其藥效的可變性較小來減少葡萄糖變異性。最新結(jié)果顯示德谷胰島素能夠減少1型糖尿病患者低血糖發(fā)作頻率和2型糖尿病餐后血糖波動，說明其在控制血糖變異性方面有潛在功效［28］。

綜上所述，心血管不良預(yù)后的發(fā)生與發(fā)展不僅與空腹血糖、餐后血糖及HbA1c有關(guān)，而且與血糖的異常波動關(guān)系密切。血糖波動性對心血管疾病的影響也正為更多的學者和臨床醫(yī)生所重視，血糖波動致心血管不良預(yù)后的確切機制和對其更加有效地干預(yù)方法還有待進一步深入探索。

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Update on Research into Adverse Cardiovascular Outcomes Induced by Abnormal Glycem ic Variability

XIE Liang，LIU Tingsong，GONG Jianbin
(Department of Cardiology，Jinling Hospital，Medical School of Nanjing University，Nanjing General Hospital under Nanjing Military Command，Nanjing 210002，Jiangsu，China)

血糖波動是除空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白外臨床評估體內(nèi)血糖整體情況的一個新指標，并日益受到人們的重視。日益增多的證據(jù)支持血糖波動異常和心血管不良預(yù)后密切相關(guān)?，F(xiàn)從臨床特點、發(fā)病機制、治療措施等方面介紹血糖波動致心血管不良預(yù)后的研究進展。

糖尿病;血糖波動;心血管預(yù)后;氧化應(yīng)激

In addition to fasting blood glucose，postprandial glucose，and glycosylated hemoglobin，types of glycemic variability are regarded as indicators for the assessment of the abnormalmetabolism of blood glucose.A growing body of evidence is showing a close relationship between glycemic variability and adverse cardiovascular outcomes.This article has reviewed studies showing advancements in clinical implication，pathology，and treatment of，adverse cardiovascular outcomes linked to glycemic variability.

diabetesmellitus;glycemic variability;cardiovascular outcome;oxidative stress

1004-3934(2015)01-0044-04

R587.1;R54

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.013

2014-05-04

2014-10-08

2012年中國博士后科學基金特別資助項目(2012T50897)

謝亮(1990—)，在讀碩士，主要從事代謝心臟病學研究。Email:kongfu723@gmail.com

劉挺松，副主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，主要從事冠心病防治研究。Email:ltsnjzy@163.com;

宮劍濱，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事冠心病防治研究。Email:agong62@126.com