血流儲備分數(shù)在冠狀動脈多支病變中的應用進展

吳學坤綜述 鄭昕蔣立新審校

(1.北京協(xié)和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院中國牛津國際醫(yī)學研究中心，北京 100037; 2.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院阜外心血管病醫(yī)院中國牛津國際醫(yī)學研究中心，北京 100037)

·綜述·

血流儲備分數(shù)在冠狀動脈多支病變中的應用進展

吳學坤1綜述 鄭昕2蔣立新2審校

(1.北京協(xié)和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院中國牛津國際醫(yī)學研究中心，北京 100037; 2.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院阜外心血管病醫(yī)院中國牛津國際醫(yī)學研究中心，北京 100037)

冠狀動脈多支病變(multivessel disease，MVD)定義為至少兩支主要心外膜冠狀動脈或其主要分支直徑狹窄超過50%以上。既往認為冠狀動脈造影是診斷MVD的金標準，但近期研究表明冠狀動脈造影常高估或低估心肌缺血程度，不能很好地指導患者選擇適宜的方案［1-3］。因此，心臟科醫(yī)生迫切需要一項新的準確評價多支病變的指標。血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)是一項評價冠狀動脈狹窄程度的功能性指標，被歐洲心臟病學會指南作為ⅠA類證據(jù)推薦用于在沒有缺血的客觀證據(jù)時，識別血流動力學相關的病變［4］?，F(xiàn)就FFR在MVD中的應用進展做一簡述。

1 FFR的定義與應用

FFR是狹窄冠狀動脈支配區(qū)域心肌最大血流量與理論上同一冠狀動脈無狹窄時心肌所能獲得的最大血流量的比值。生理條件下，冠狀動脈末梢和主動脈的灌注壓相同，但當存在狹窄病變時，血流經(jīng)過狹窄部位時會損耗能量，導致病變遠端的壓力低于近端。血流儲備的降低和跨狹窄病變的壓力階差成比例，所以FFR能評估冠狀動脈狹窄病變造成的心臟生理功能的改變［5-6］。

臨床實踐中，F(xiàn)FR檢查主要應用于冠狀動脈造影檢查發(fā)現(xiàn)的主要血管(直徑≥2 mm)存在中度及以上(≥50%)狹窄的患者。正常血管的FFR值為1。如果FFR＜0.75或0.80，則表明狹窄已造成遠端心肌缺血; 0.75～0.80被稱為FFR的“灰色地帶”，對于此類患者，需結合臨床表現(xiàn)來評價狹窄病變的功能性改變［5］。

2 FFR與MVD的診斷及危險分層

MVD常用的檢查可分為侵入性檢查和非侵入性檢查兩大類。侵入性檢查包括冠狀動脈造影和FFR。多項比較負荷試驗和FFR的研究結果表明，以0.75為FFR界值判斷缺血的敏感性為88%，特異性為100%，陰性預測準確性為100%，總體準確性為93%，F(xiàn)FR＞0.80對無缺血的預測準確性為95%［5］。而冠狀動脈造影因只能評價解剖學狹窄程度，常高估或低估誘導缺血的狹窄病變。一項薈萃分析顯示，相比FFR(界值為0.75)，在1 522處病變中，冠狀動脈造影的靈敏度為78%，特異度僅為51%［7］。非侵入性檢查易受嚴重缺血性病變的影響而掩蓋了輕中度病變，特別在多支病變患者中，相反FFR可以特異、全面地識別缺血的罪犯病變［8-9］。因此，F(xiàn)FR在評價心肌缺血方面具有明顯優(yōu)勢，是一個同時反映狹窄程度和供血區(qū)域血流灌注的生理參數(shù)。

此外，多個指南均強調對MVD患者進行危險分層，用于預測主要不良心血管事件發(fā)生率，從而為選擇適宜的血運重建手段提供參考［4，10-11］。目前較為受推崇的是SYNTAX評分系統(tǒng)，其根據(jù)冠狀動脈病變特點進行詳細的評分，依據(jù)評分大小評估患者風險［10］。但因標準的SYNTAX評分源于冠狀動脈解剖和病變特征的血管造影，其不足之處在于不能夠提供是否缺血、心肌缺血區(qū)域和范圍等功能性信息。近年來，有學者［12-13］將FFR并入到SYNTAX積分計算，即僅對導致缺血(FFR≤0.80)的病變計算SYNTAX積分得到功能性SYNTAX評分，將反映冠狀動脈病變血管的解剖學特性和功能性信息結合，在不同測定者間的變異性小，可重復性高，被認為可更有效地指導冠狀動脈多支血管病變的危險分層。但目前缺少應用功能性SYNTAX評分指導臨床決策的大規(guī)模臨床研究。

3 FFR指導MVD治療策略的抉擇

3.1 藥物治療和血運重建

近年來，多個對比藥物治療和血運重建在MVD患者中臨床結局的大規(guī)模臨床試驗結論不一［14-16］。COURAGE研究旨在評價對于穩(wěn)定型冠心病患者，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)與最佳藥物治療的效果，隨訪結果顯示兩種策略在病死率和主要不良心血管事件方面均無顯著差異，原因主要在于該研究采用了非侵入性檢查，入選較為低?；颊?不到1/3的缺血心肌范圍＞10%)［16］。為更好地代表真實世界中的多支病變人群和更精確地評估狹窄病變，F(xiàn)AME 2研究［17］納入了不同狹窄程度的MVD患者，并檢測了所有狹窄病變的FFR值，對至少有一處病變FFR≤0.80的患者隨機給予PCI結合最佳藥物治療［PCI+單純藥物治療(MT)組］和MT組，所有病變均＞0.80的歸入注冊組，給予最佳藥物治療。主要終點為死亡、心肌梗死和緊急血運重建的復合終點。結果組間復合終點存在顯著差異［PCI+MT組為4.3%，MT組為12.7%(HR 0.32，95%CI 0.19～0.53，P＜0.001)］，入組更多患者幾乎不可能改變這些結果，倫理委員會建議招募提早結束。對于FFR＞0.8且無缺血損害證據(jù)的患者接受藥物治療主要終點事件發(fā)生率較低(3%)［17］。上述研究顯示了FFR在指導MVD患者選擇PCI或藥物治療方面的優(yōu)越性。此外，在有缺血證據(jù)的MVD患者中，F(xiàn)FR引導冠狀動脈旁路移植術(CABG)比MT更顯著地緩解癥狀和改善生活質量在多項研究中均有體現(xiàn)［14，18］。因此，對FFR＜0.80的狹窄病變應行血運重建(Ⅰ類推薦，B級證據(jù));對于無缺血證據(jù)或FFR≥0.80狹窄病變不建議進行血運重建(Ⅲ類推薦，B級證據(jù))，首選藥物治療是安全的［4］。

3.2 完全性血運重建和不完全性血運重建

冠狀動脈血運重建的目的在于降低心肌梗死發(fā)生率，緩解心肌缺血癥狀及提高生存率，包括完全性血運重建(CR)和不完全性血運重建(ICR)兩種。目前CR尚無統(tǒng)一的定義，不同研究界定的標準不同，例如解剖學上的CR，是對所有直徑≥1.5 mm、狹窄≥50%的病變血管進行CABG或PCI。不符合上述條件時則被認為是ICR。ACUITY研究比較了在一系列界值定義下的CR和ICR臨床結局的差異。該研究根據(jù)狹窄病變程度對急性冠狀動脈綜合征患者施行PCI、CABG或藥物治療，選取PCI術后冠狀動脈造影顯示的不同梯度的罪犯血管狹窄程度作為判斷ICR的界值。結果顯示，無論界值大小，ICR都和1年心肌梗死發(fā)生率、血管再建率密切相關?？梢妼τ讵M窄病變患者，CR比ICR帶來更多獲益［19］。但對解剖狹窄的病變進行CR是否能實現(xiàn)最佳的預后呢?FAME研究入選了1 005例MVD患者，隨機分為冠狀動脈造影指導的PCI組和FFR指導的PCI組，冠狀動脈造影組對狹窄＞50%的病變行PCI，F(xiàn)FR組僅對狹窄＞50%且FFR≤0.80的病變行PCI。2年隨訪結果顯示相比冠狀動脈造影組，F(xiàn)FR組顯著減少了病死率和心肌梗死發(fā)生率(12.9%vs 8.4%，P=0.02)［20］。因此，F(xiàn)AME研究基于FFR提出了功能性CR的概念，即僅針對誘導心肌缺血的狹窄病變進行CR，對非缺血性病變給予藥物干預，有助于更加準確地判定和干預引起心肌缺血的病變，降低不必要治療帶來的風險。所以，F(xiàn)FR＜0.80的MVD患者應接受功能性CR［2］。

3.3 PCI和CABG

功能性 CR策略主要包括 PCI和 CABG。SYNTAX研究致力于比較PCI和CABG在未治療的三支病變和左主干病變患者中的療效差異，將冠狀動脈造影顯示病變血管直徑≥1.5 mm、狹窄≥50%的1 800例患者隨機分為CABG和PCI組，PCI組植入紫杉醇洗脫支架，1年隨訪結果顯示，CABG組主要心腦血管不良事件(包括全因死亡、腦卒中、心肌梗死和再次血運重建)發(fā)生率明顯低于PCI(17.8 vs 12.4%，P=0.002)，主要由再次血運重建率的差異所致(CABG 13.5%，PCI 5.9%，P＜0.001)［21］。同期的CARDia研究結果與SYNTAX研究相似，把合并多支病變或復雜單支病變的糖尿病患者隨機分成PCI組和CABG組，PCI組初始使用的裸金屬支架，后改用雷帕霉素洗脫支架。CABG組的1年主要心血管不良事件發(fā)生率、再次血運重建率均顯著低于PCI組(11.3% vs 19.3%，P=0.02;2.0%vs 11.8%，P＜0.001)［22］。將以上兩個研究與FAME研究比較分析可發(fā)現(xiàn)，隨訪1年時，F(xiàn)AME研究中造影組患者與SYNTAX研究和CARDia研究中PCI組患者主要心血管不良事件發(fā)生率接近(分別為18.3%、19.1%和19.3%)，F(xiàn)FR指導組則和 CABG組相近(分別是 13.2%、11.2%和11.0%)［2，21-22］。另外需要指出，上述研究采用的均是裸金屬支架或第一代藥物洗脫支架，而新一代藥物洗脫支架較第一代支架在冠狀動脈復雜病變中獲益更顯著，特別在減少再次血運重建方面［23-24］。因此有理由相信，在能誘導缺血的多支病變患者(FFR＜0.80)中，若使用FFR指導新一代藥物洗脫支架植入，將取得和CABG相媲美、甚至更好的臨床結局。這將在進行中的FAME3研究得到驗證。

4 展望

FFR作為一種簡單、可靠、重復性好的功能性指標，有助于心臟科醫(yī)生準確判斷多支病變。但FFR如下的兩個缺點限制了其在臨床中的應用:(1)FFR為有創(chuàng)檢查;(2)FFR檢查依賴腺苷誘導至充血狀態(tài)。最近大量研究致力于改進FFR，擴大其應用范圍，已取得了一些進展。將FFR和CT結合的FFRCT是一個無創(chuàng)性檢測體系，它先利用冠狀動脈CT血管造影獲得冠狀動脈三維圖像，再用計算機根據(jù)冠狀動脈解剖學信息模擬冠狀動脈血流情況，計算出模擬的FFR值。近期的兩項臨床實驗研究結果均表明FFRCT對疑似或確診的穩(wěn)定冠狀動脈病變的診斷特異性、敏感性均高于單獨使用CT。FFRCT有可能成為識別高度的狹窄和確定病變的血流動力學意義的重要工具［25-28］。但目前FFRCT的研究人群都是未植入支架的冠心病患者，其在植入支架的患者中是否依然有效，診斷效能如何仍需進一步研究。另外，為解除FFR對充血狀態(tài)的依賴，最近有學者基于FFR提出瞬時無波形比值(iFR)的概念，即在舒張期無波形間期，冠狀動脈阻力達到最小且相對恒定時測得的狹窄遠端平均壓力除以此間期平均動脈壓的比值，測量過程不需要應用血管擴張藥物。有研究顯示iFR對狹窄嚴重性分級在超過80%的病例中與FFR相匹配，顯示出了優(yōu)異的臨床診斷價值［29-30］。但目前相關研究開展較少，期待更多的研究。隨著醫(yī)學的快速發(fā)展，相信FFR會逐漸被完善成一項更優(yōu)良的檢測技術，更有利于多支病變診斷和治療策略的抉擇。

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Recent Progress in Development of Fractional Flow Reserve in Multivessel Disease

WU Xuekun1，ZHNEG Xin2，JIANG Lixin2
(1.China Oxford Centre for International Health Research，F(xiàn)uwai Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Peking Union Medical College，Beijing 100037，China;2.China Oxford Centre for International Health Research，F(xiàn)uwai Hospital，Peking Union Medical College，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100037，China)

冠狀動脈多支病變因病變復雜，診斷困難，一直都是冠心病領域的治療難題。既往心臟科醫(yī)生依據(jù)冠狀動脈造影識別多支病變和選擇治療方案，但近年來多項試驗提示，冠狀動脈造影并不能精確地判斷狹窄病變誘導的缺血程度，相比之下，血流儲備分數(shù)能更好地評價病變的血流動力學改變，成為診斷多支病變和指導其治療方案抉擇的新的理想指標;另外，有學者致力于改進血流儲備分數(shù)，并已取得一些成果。現(xiàn)結合近期研究，闡述血流儲備分數(shù)在冠狀動脈多支病變診斷和治療中的應用進展。

血流儲備分數(shù);冠狀動脈多支病變;治療策略

Multivessel disease is a challenge for cardiologists because it is difficult to diagnose.Previously，an angiography was considered to be the gold standard for identifying themulti-stenosis lesion.Recent clinical trials，however，have indicated that the angiography results don'tmatch wellwith stenosis lesion-induced ischemia.In contrast，fractional flow reserve is able to evaluate hemodynamic changes. Therefore，fractional flow reservemay be a better choice for correctly diagnosingmultivessel disease.This article review themost recent clinical trials using fractional flow reserve to diagnosemultivessel disease.

fractional flow reserve;multivessel disease;therapeutic strategies

1004-3934(2015)01-0007-04

R541.4

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.003

2014-04-28

2014-08-06

吳學坤(1991—)，在讀碩士，主要從事國際大規(guī)模多中心臨床試驗研究。Email:xuekun.wu@fwoxford.org

蔣立新，主任醫(yī)師，博士，主要從事國際大規(guī)模多中心臨床試驗研究。Email:lixin.jiang@fwoxford.org