功能MRI揭示抑郁癥腦結(jié)構(gòu)及功能變化的應(yīng)用及展望

基金項目：

國家自然科學基金(編號：30470518)

作者單位：

1. 濱州醫(yī)學院，煙臺 264003

2. 濱州醫(yī)學院煙臺附屬醫(yī)院放射科，煙臺 264100

通訊作者：

王濱，E-mail：binwang001@aliyun. com

收稿日期：2014-04-24

接受日期：2014-07-30

文獻標識碼：A

DOI: 10.3969/j.issn.1674-8034.2015.01.011

房俊芳, 王倩, 王濱, 等. 功能MRI揭示抑郁癥腦結(jié)構(gòu)及功能變化的應(yīng)用及展望. 磁共振成像, 2015, 6(1): 52-57.

[摘要] 抑郁癥是由多種因素導(dǎo)致的心境障礙性疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落，悲觀，嚴重者甚至會有自殺傾向。有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥與腦部某些神經(jīng)聯(lián)系減低及神經(jīng)遞質(zhì)減少有關(guān)。隨著功能MRI的發(fā)展，越來越多的人將功能MRI用于抑郁癥的研究，以期闡明其發(fā)病機制。與傳統(tǒng)的成像方式相比，它能反應(yīng)腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化并將相應(yīng)腦區(qū)的功能狀態(tài)影像化，有利于更加直觀地分析研究腦結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)系。

Application and prospect of functional magnetic resonance imaging reveals changes in brain structure and function in depression

FANG Jun-fang 1, 2, WANG Qian 1, 2, WANG Bin 1, 2*, LI Xu-ri 1, 2, MAO Ning 1, 2

1Binzhou Medical University, Yantai 264003, China

2Department of Radiology, Yantai Affiliated Hospital of Binzhou Medical University, Yantai 264100, China

*Correspondence to: Wang B, E-mail: binwang001@aliyun.com

Received 24 Apr 2014, Accepted 30 July 2014

Abstract Depression is a mood disorder that is caused by a variety of factors, its main manifestation is depression, pessimism, some even become suicidal. Studies have found that depression is due to the reduction of certain brain nerve connections and neurotransmitter. With the development of functional magnetic resonance imaging, more and more people apply functional magnetic resonance imaging to studying depression, in order to elucidate the mechanism. Compared with the traditional imaging method, it can respond to changes in brain white matter microstructure and function image corresponding brain regions, which is conducive to a more intuitive analysis of the relationship between structure and function of brain.

Key words Depression; Brain diseases; Magnetic resonance imaging; Magnetic resonance spectroscopy

腦影像包括形態(tài)影像和功能影像，應(yīng)用于抑郁癥研究的形態(tài)影像主要包括基于體素的形態(tài)測量學(VBM)及擴散張量成像(DTI)，功能影像包括功能MRI(fMRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)及單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)。傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)MR影像分析多采用人工繪制感興趣區(qū)的方法，其主觀性強，可重復(fù)性差，而VBM 則使處理過程具備自動化、全面客觀、可重復(fù)性強等的優(yōu)勢；DTI能顯示大腦白質(zhì)纖維的走形，評價白質(zhì)纖維的完整性。PET和SPECT通過測定放射同位素標記的水、糖及某些神經(jīng)遞質(zhì)的變化，描繪大腦局部功能代謝和神經(jīng)化學變化，其缺點是放射性元素對人體有較大的損傷。fMRI是把相應(yīng)腦區(qū)的功能狀態(tài)影像化，是非侵入性檢測手段，未使用放射性物質(zhì)，安全性高，且其空間分辨率高。因此，fMRI廣泛應(yīng)用于抑郁癥的研究，目前研究腦區(qū)主要集中在前額葉皮質(zhì)、杏仁核和扣帶回，取得了一些有臨床意義的研究結(jié)果，有助于我們更好地理解抑郁癥的發(fā)病機制。

1　fMRI

fMRI的研究領(lǐng)域非常廣泛，但狹義的fMRI就是指的血氧依賴水平成像(BOLD)，其原理就是通過測量局部腦組織血流改變導(dǎo)致的MRI信號改變而成像的方法，在不同的情感、情緒及感知刺激下腦組織就會呈現(xiàn)出不同的BOLD信號，可以用來探索抑郁癥的病理機制。

1.1 抑郁癥靜息態(tài)的研究

過去功能性MRI，常把無任務(wù)的靜息態(tài)作為對照，用任務(wù)態(tài)減去靜息態(tài)作為特定的腦區(qū)活動，而近年來研究發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下大腦也存在特定的功能活動 [1]，且在局部區(qū)域內(nèi)大腦左右半球功能模式存在偏側(cè)化差異 [2]。Raichle等 [3]提出了默認狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)，認為在安靜，清醒狀態(tài)下大腦仍存在功能活動，這些靜息狀態(tài)下自發(fā)的腦功能活動可能與預(yù)測未來、鞏固記憶、保持警覺等有關(guān)。大量的研究發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下抑郁癥患者存在廣泛的腦功能的異常，可能與參與情緒處理的邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦系統(tǒng)有關(guān)，從而提出了抑郁癥邊緣系統(tǒng)-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)路異常的假說。研表明抑郁癥患者腦功能異常的區(qū)域主要存在于額葉、顳葉、扣帶回、邊緣葉及基底核區(qū)域。抑郁癥患者的某些臨床癥狀群與一定的腦神經(jīng)活動有關(guān)，如焦慮與右前額中部、左腦島，認知障礙與左前額中部、右腦島，遲緩與左前額中部、右額下回、右側(cè)尾狀核，睡眠障礙與左側(cè)楔前葉、右腦島，絕望感與左后扣帶回 [4]，各腦區(qū)之間相互作用，共同影響抑郁癥患者的臨床癥狀。抑郁癥患者海馬功能受損存在嚴重的側(cè)化現(xiàn)象，多為左側(cè)海馬功能受損，且經(jīng)過短期的治療達到臨床痊愈后這種損傷仍未見好轉(zhuǎn) [5]；抑郁癥患者治療后右海馬旁回、右顳上回局部一致性仍減低 [6]，提示抑郁癥患者治療后仍存在一定的腦功能的紊亂，這可能就是抑郁癥反復(fù)發(fā)作的基礎(chǔ)。靜息態(tài)的MRI較功能態(tài)的更適合于大規(guī)模的臨床研究應(yīng)用，目前靜息態(tài)成像研究在老年抑郁癥患者的應(yīng)用較少。

1.2 抑郁癥任務(wù)態(tài)的研究

所謂任務(wù)態(tài)的功能MRI，就是指給予抑郁癥患者特定的任務(wù)，并觀察在這些特定任務(wù)下不同腦區(qū)的功能變化及這些變化與正常對照之間的區(qū)別。面部表情圖片是抑郁癥研究中最常用的刺激材料，研究表明內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、相關(guān)邊緣結(jié)構(gòu)及紋狀體-蒼白球-丘腦結(jié)構(gòu)協(xié)同實現(xiàn)了情感的表達，其中杏仁核、邊緣區(qū)、丘腦及前額葉的相互作用 [7]是調(diào)節(jié)情感環(huán)路的主要部位。額葉是抑郁癥研究最多的腦區(qū)，尤其是前額葉背外側(cè)(額上回、額中回)的功能與情感活動及注意力、記憶力、抽象概括力及視聽辨別等認知功能密切相關(guān)，額葉結(jié)構(gòu)及功能的異常是抑郁癥發(fā)病的重要因素之一。左側(cè)前額葉興奮導(dǎo)致正性情緒，右側(cè)前額葉則是負性情緒，抑郁癥組加工不同情緒的腦區(qū)發(fā)生改變，由于前額葉功能減低，抑郁癥患者悲傷刺激的中心轉(zhuǎn)移至雙側(cè)顳下回 [8]，導(dǎo)致抑郁癥患者對悲傷情緒的加工調(diào)節(jié)能力下降，對愉快的體驗降低。另外，在處理消極信息時抑郁癥患者表現(xiàn)出更多的腦區(qū)激活 [9-11]。隨著人口老齡化的發(fā)展，老年抑郁癥患者也在逐年增加，老年抑郁癥與一般的抑郁癥相比，臨床表現(xiàn)不典型，伴有更多的認知障礙及軀體癥狀 [12]，有人提出血管源性的抑郁假說 [13]，認為腦血管缺血是老年抑郁癥發(fā)病的一個主要因素，基底節(jié)區(qū)是腦缺血的好發(fā)部位，基底節(jié)具有語言皮下整合中樞的作用，其功能異常會導(dǎo)致語言及記憶功能異常 [14]，參與抑郁癥認知障礙的發(fā)生。在面部表情刺激下老年抑郁癥患者扣帶回皮質(zhì)表現(xiàn)出與血液相關(guān)的白質(zhì)高信號，同時該區(qū)的BOLD信號明顯增強 [15]，提示腦白質(zhì)缺血破壞情感調(diào)節(jié)機制，導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)過度激活。老年人的腦結(jié)構(gòu)及功能存在特殊性，基于任務(wù)態(tài)的fMRI的研究還比較少，加強這方面的探所將有助推進老年抑郁癥發(fā)病機制的進一步研究。

2　基于體素的VBM

VBM通過定量計算分析腦結(jié)構(gòu)MRI中每個體素的腦灰質(zhì)、白質(zhì)密度或體積的變化來反應(yīng)相應(yīng)解剖結(jié)構(gòu)的差異，評價腦部灰、白質(zhì)病變的方法。初期VBM僅用于腦結(jié)構(gòu)像的研究，隨著對這一理念的認識深入，現(xiàn)已應(yīng)用到DTI、弛豫率及磁化傳遞等分析中 [16]，VBM技術(shù)的出現(xiàn)使得活體客觀的評價腦結(jié)構(gòu)的早期變化成為可能。

抑郁癥患者存在廣泛的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常，且灰質(zhì)減少的區(qū)域與抑郁癥患者功能網(wǎng)絡(luò)異常的區(qū)域像一致 [17]，表明抑郁癥患者的神經(jīng)環(huán)路存在潛在的結(jié)構(gòu)異常。有研究顯示抑郁癥患者右側(cè)枕中回灰質(zhì)、左側(cè)眶額回、右側(cè)尾狀核區(qū)白質(zhì)減少 [18]，右側(cè)額中回、右側(cè)額上回、左側(cè)額下回及左側(cè)額上回灰質(zhì)密度減低 [19]，前扣帶回皮層灰質(zhì)體積縮小 [17]，提示這些區(qū)域的腦結(jié)構(gòu)改變可能與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)。抑郁癥患者前扣帶回灰質(zhì)體積與抑郁癥癥狀測量(CES-D)得分成負相關(guān)，表明某些特定腦區(qū)灰質(zhì)的減少導(dǎo)致其功能狀態(tài)的改變，可能與其臨床癥狀有關(guān) [20]。抑郁癥患者額葉-邊緣系統(tǒng)灰質(zhì)體積的減少伴隨著磷酸膽堿和磷酸乙醇胺的增高，抑郁癥患者存在腦組織代謝與腦結(jié)構(gòu)異常，且兩者之間具有相關(guān)性 [21]，結(jié)構(gòu)與代謝異常共同作用于抑郁癥，導(dǎo)致其發(fā)病，而至于結(jié)構(gòu)異常與腦內(nèi)遞質(zhì)異常的相互關(guān)系則有待于進一步的研究。VBM的出現(xiàn)為研究許多導(dǎo)致腦形態(tài)學改變的疾病提供了新的工具，但同時它也存在局限性，空間標準化的過程中，由于某些局部區(qū)域和模板的匹配不準確會導(dǎo)致統(tǒng)計結(jié)果出現(xiàn)組間系統(tǒng)性的腦區(qū)形態(tài)差異，同時VBM難以區(qū)別一些微小復(fù)雜結(jié)構(gòu)的差異。

3　DTI

DTI可以在體無損傷的檢測神經(jīng)纖維的完整性及連通性，對各種疾病引起的白質(zhì)纖維束的損害程度及范圍進行判斷，其原理是通過測量水分子的彌散運動來重建白質(zhì)纖維束的軌跡并且可以提供定量的特征性參數(shù)，如表觀彌散系數(shù)(ADC)及各向異性值(FA)，其中FA值與髓鞘的完整性、纖維的致密度性成正相關(guān)。目前，DTI主要采用基于體素的分析法(voxel-based analysis，VBA)和感興趣區(qū)測量的方法進行研究，并使用部分各向異性(fraction anisotropy，F(xiàn)A)值來反應(yīng)水分子的彌散各向異性。

有文獻報道，抑郁癥患者存在廣泛的額葉微結(jié)構(gòu)的異常 [22]，主要表現(xiàn)額葉、顳葉及頂葉某些區(qū)域腦白質(zhì)纖維完整性的受損，從而提出了白質(zhì)損傷破壞了心境相關(guān)調(diào)節(jié)的神經(jīng)環(huán)路的假說。研究顯示，抑郁癥患者存在雙側(cè)額中回、雙側(cè)中央前回、左側(cè)顳上回、右顳中回、左島葉及左小腦后葉等多個腦區(qū)及他們之間聯(lián)系的病變 [23]，從而損傷了情感聯(lián)系的環(huán)路；胼胝體是連接兩側(cè)大腦半球的橫行的神經(jīng)纖維束，是大腦半球中最大的聯(lián)合纖維，由參與認知和情感處理的神經(jīng)環(huán)路組成，抑郁癥患者胼胝體體部FA值減低，且其減低程度與抑郁量表得分之間成負相關(guān) [24]，胼胝體的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性的損害，將會導(dǎo)致兩側(cè)大腦半球聯(lián)系減低，促使認知及情感障礙。內(nèi)囊是聯(lián)系大腦皮層與腦干、脊髓的一個重要的交通道口，包含著通往大腦皮層的運動及感覺神經(jīng)纖維，我們所感知的各種外界刺激及大腦皮層下達的命令，上上下下的信息交流，大部分是通過內(nèi)囊實現(xiàn)的，有研究表明，有自殺傾向的抑郁癥患者較無自殺傾向的抑郁癥患者及正常對照通過內(nèi)囊到達額葉及丘腦的神經(jīng)纖維減少 [25]。下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA) [26]在處理壓力反應(yīng)中起到主要作用，HPA調(diào)節(jié)功能異常在抑郁癥的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用，而腦干則是刺激神經(jīng)遞質(zhì)釋放影響HPA的主要腦區(qū)，目前對于腦干在抑郁癥發(fā)展過程中作用的報道還比較少。有研究發(fā)現(xiàn)腦干右側(cè)孤束FA值降低，白質(zhì)纖維束的完整性被破壞 [27]，孤束連接腦干與杏仁核，杏仁核在應(yīng)激反應(yīng)中對促進腎上腺激素及皮質(zhì)醇釋放起到主要作用，這種纖維完整性的損壞對HPA及抑郁癥的發(fā)生發(fā)展均有重要的影響，此外這種異常存在邊側(cè)化的現(xiàn)象，與功能研究中左側(cè)杏仁核對消極情緒的處理能力減低 [28]，而右側(cè)杏仁核對正中情緒的反應(yīng)則增強 [29]一致。研究顯示老年抑郁癥患者額葉微結(jié)構(gòu)的異?？赡芘c其抗抑郁藥治療低緩解率有關(guān)，腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常導(dǎo)致抗抑郁藥低反應(yīng)的存在 [30]，這可能就是難治性抑郁癥病理生理基礎(chǔ)。但也有文獻報道嚴重抑郁癥患者與對照組比較沒有發(fā)現(xiàn)明顯異常的FA值 [31]，這可能與選擇的樣本有關(guān)系。雖然有這類的陰性的結(jié)果出現(xiàn)，但DTI仍然是研究神經(jīng)生理機制紊亂的一個有力的工具。

4　MRS

MRS是目前惟一可以無損傷的探測活體組織化學特性的成像方法，能夠測定腦組織中各種代謝物濃度，通過MRS測定抑郁癥患者腦組織內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的改變，為臨床診斷及治療抑郁癥提供證據(jù)。

目前普遍認為，膽堿(Cho)是與記憶、情緒密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的前體，是情緒紊亂的病理生理基礎(chǔ) [32]，NAA(N-乙酰天門冬氨酸)主要存在于神經(jīng)元中，是神經(jīng)元的標志峰，是神經(jīng)元完整性及功能的反應(yīng) [33]，額葉是調(diào)節(jié)情緒的關(guān)鍵解剖部位，與前額葉緊密相連的皮質(zhì)及皮質(zhì)下回路在認知功能、邊緣系統(tǒng)調(diào)節(jié)能力等方面起重要作用，是應(yīng)激損傷的主要敏感部位 [23]。老年抑郁癥患者雙側(cè)額葉背外側(cè)白質(zhì)、前部扣帶回皮質(zhì)、杏仁核、海馬的Cho/Cr比值增高 [34]，代表相應(yīng)部位的神經(jīng)細胞及神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)破壞，提示高Cho可能與抑郁有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，優(yōu)勢半球海馬功能明顯強于非優(yōu)勢半球，右手利難治性抑郁癥右側(cè)海馬的代償活動較強 [35-36]，提示海馬功能不對稱性的消失可能與患者難治性相關(guān)。研究普遍認為抑郁癥患者存在認知功能障礙，但有關(guān)認知功能障礙與生化代謝之間關(guān)系的研究則很少，有研究顯示重性抑郁癥患者抽象思維能力下降、執(zhí)行功能障礙及思維靈活度降低與左側(cè)額葉的NAA/ Cr降低相關(guān)，注意力障礙與右側(cè)額葉NAA/Cr降低相關(guān) [37]，抑郁癥異常的生化物質(zhì)與受累腦區(qū)認知功能障礙存在一定的相關(guān)性，這有待于進一步的研究。MRS技術(shù)改進及更廣泛的臨床應(yīng)用，將為疾病的病理機制研究提供新的思路。

5　成像方式的聯(lián)合應(yīng)用

最新的研究進展中，BOLD-fMRI技術(shù)和其他MRI技術(shù)的結(jié)合受到重視，尤其是與DTI的結(jié)合，為神經(jīng)功能連接的研究提供了物質(zhì)及可依賴的解剖模型基礎(chǔ)。fMRI主要是通過檢測局部腦血流量的變化來檢測和定位腦功能的一種成像技術(shù)，并應(yīng)用后續(xù)的處理軟件統(tǒng)計繪制大腦皮層功能激活圖，從而無創(chuàng)、直觀的反應(yīng)相關(guān)皮層的功能變化，但它主要反應(yīng)腦皮質(zhì)的情況，對于腦白質(zhì)的情況則不能很好的顯示，而DTI則可以通過測量水分子的彌散特性來探測組織的微觀結(jié)構(gòu)，追蹤腦白質(zhì)纖維束，研究其方向性及完整性，與fMRI互相彌補不足，更加完整的提供全腦功能及結(jié)構(gòu)信息。將fMRI和DTI的數(shù)據(jù)進行聯(lián)合分析，對人腦進行皮質(zhì)功能及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)結(jié)合的研究，探討抑郁癥患者腦功能-結(jié)構(gòu)關(guān)系，揭示其發(fā)病的病理生理-結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。將fMRI與DTI圖像融合的方法主要有三種，fMRI激活圖疊加于DTI結(jié)構(gòu)圖、fMRI提供DTI纖維示蹤的種子點、SPM常規(guī)線性后處理模式 [38]，此外還可fMRI、DTI、MRS及容積測量等聯(lián)合應(yīng)用，在以后的研究中單獨的影像手段的應(yīng)用已經(jīng)不能滿足臨床研究的需要，聯(lián)合應(yīng)用影像手段進行分析及研究才是未來發(fā)展的方向。有研究表明，抑郁癥是一種生理性疾病，通過檢測血液就能診斷，如甲狀腺激素、成纖維細胞生長因子、白細胞介素-6、腫瘤細胞壞死因子、膽固醇、雌激素等血液中含量的異常，可能與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，因此除了經(jīng)影像手段聯(lián)合應(yīng)用之外，還可將影像檢查與血液檢測聯(lián)合應(yīng)用、分析，探討血液指標與腦功能、結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。

抑郁癥是一個多因素疾病，生物、心理與社會環(huán)境都可能參與了其發(fā)病過程，他們在抑郁癥的發(fā)病過程中相互作用，相互影響。目前研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)、神經(jīng)聯(lián)系及神經(jīng)遞質(zhì)的代謝等都發(fā)生了異常，他們之間的相互關(guān)系及與發(fā)病機制的關(guān)系尚不清楚。在抑郁癥的研究方面fMRI、DTI、MRS都有優(yōu)點，也都存在缺陷，將其聯(lián)合應(yīng)用能揚長避短，提供更多的生理及病理狀態(tài)下的大腦結(jié)構(gòu)、功能及代謝信息，但同時也應(yīng)當注意到這些方法的局限性，解決這些問題就有待于MRI技術(shù)及計算機MR圖像處理技術(shù)的進一步發(fā)展。