海綿體神經(jīng)損傷導(dǎo)致陰莖勃起功能障礙的研究進(jìn)展

王 輝，丁協(xié)剛，李世文，鄭 航，王行環(huán)

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院泌尿外科，湖北武漢 430071)

·綜 述·

海綿體神經(jīng)損傷導(dǎo)致陰莖勃起功能障礙的研究進(jìn)展

王 輝，丁協(xié)剛，李世文，鄭 航，王行環(huán)

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院泌尿外科，湖北武漢 430071)

神經(jīng)性勃起功能障礙(erectile eysfunction, ED)是成年男性常見的疾病之一，海綿體神經(jīng)(cavernous nerves, CN)損傷性是其發(fā)生的常見病因。近年來，隨著臨床上各種盆腔手術(shù)(如前列腺癌、膀胱癌、直腸癌根治術(shù)等)、放療和經(jīng)尿道手術(shù)等手術(shù)的增加，醫(yī)源性海綿體神經(jīng)損傷也逐漸增多。盡管采用了避免CN損傷(如保留CN的根治術(shù)等)的手術(shù)方法，術(shù)后勃起功能障礙仍是影響患者術(shù)后生活質(zhì)量的重要原因。

勃起功能障礙；海綿體神經(jīng)；前列腺癌根治術(shù)

陰莖勃起功能障礙(erectile eysfunction, ED) 是前列腺癌根治術(shù)、膀胱癌根治性全切術(shù)等盆腔腫瘤手術(shù)術(shù)后的常見并發(fā)癥，通常認(rèn)為術(shù)中損傷支配陰莖勃起功能的海綿體神經(jīng)(cavernous nerves, CN)是并發(fā)勃起功能障的主要原因[1]。因此針對(duì)盆腔手術(shù)保護(hù)陰莖勃起功能和術(shù)后恢復(fù)勃起功能的各種研究成為泌尿外科和男科學(xué)的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。本文對(duì)CN解剖學(xué)、陰莖勃起生理學(xué)、外科損傷與ED、CN損傷模型、CN重建與修復(fù)進(jìn)行綜述。

1 海綿體神經(jīng)的解剖學(xué)

人體調(diào)節(jié)陰莖勃起功能的自主神經(jīng)包含交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)。交感神經(jīng)始于脊髓T11～L2水平的腹交感神經(jīng)，通過分支進(jìn)入交感鏈，此后部分分支進(jìn)入腸系膜下神經(jīng)叢和上腹下神經(jīng)叢，并最終通過下腹下神經(jīng)到達(dá)盆神經(jīng)節(jié)(major pelvic ganglion, MPG)。副交感神經(jīng)起于脊髓S2～S4水平，其節(jié)前神經(jīng)纖維通過盆神經(jīng)到達(dá)盆神經(jīng)節(jié)。交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)匯合于盆神經(jīng)叢，由盆神經(jīng)叢發(fā)出至陰莖的神經(jīng)稱為CN，CN在前列腺與直腸之間、前列腺包膜及Denonvillier筋膜后外側(cè)向前下方行走，在前列腺尖部通過尿道周圍平滑肌，部分神經(jīng)纖維穿過橫紋肌和尿生殖膈到達(dá)陰莖，陰莖近段神經(jīng)束從白膜外側(cè)行走至陰莖海綿體內(nèi)側(cè)，穿過白膜進(jìn)入陰莖海綿體及尿道海綿體[2-3]。大鼠海綿體神經(jīng)結(jié)構(gòu)與人類相似，在外科顯微鏡下放大10倍可以于大鼠前列腺后外側(cè)找到盆神經(jīng)節(jié)，盆神經(jīng)節(jié)包括兩條傳入神經(jīng)，即腹下神經(jīng)和盆神經(jīng)，而最大的傳出神經(jīng)即為沿尿道外側(cè)走行的海綿體神經(jīng)[4]。

2 陰莖勃起生理學(xué)

在各種刺激下，大腦皮層發(fā)出性沖動(dòng)，由脊髓S2～S4的骸副交感中樞協(xié)調(diào)，經(jīng)骶神經(jīng)叢和外周神經(jīng)、會(huì)陰神經(jīng)傳到陰莖背神經(jīng)和陰莖海綿體神經(jīng)，或由刺激陰莖外周神經(jīng)產(chǎn)生的感覺沖動(dòng)經(jīng)陰莖骶髓反射弧使副交感神經(jīng)興奮，促使陰莖海綿體、海綿竇平滑肌松弛，使血液充入陰莖海綿竇從而產(chǎn)生勃起。CN通過一系列的神經(jīng)血管活動(dòng)參與陰莖的勃起和疲軟過程。陰莖處于疲軟狀態(tài)時(shí)，CN交感纖維占主導(dǎo)作用，神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)以去甲腎上腺素為主，陰莖海綿體平滑肌保持收縮狀態(tài)。當(dāng)因各種刺激使CN副交感纖維興奮時(shí)，神經(jīng)末梢釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)，使陰莖海綿體、海綿竇平滑肌松弛，陰莖海綿竇充血從而產(chǎn)生勃起。

一氧化氮(nitric oxide,NO)是一種信號(hào)傳導(dǎo)分子，具有神經(jīng)傳遞、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)毒性等作用[5]。NO作為陰莖勃起通路中的重要元素，作為主要的神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)海綿體平滑肌松弛[6-7]。NO通過NO合酶產(chǎn)生，NO以自由擴(kuò)散方式進(jìn)入平滑肌細(xì)胞內(nèi)，與海綿體平滑肌細(xì)胞內(nèi)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶上的血紅素結(jié)合，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，使細(xì)胞內(nèi)第二信使cGMP表達(dá)增加，cGMP通過激活蛋白激酶(protein kinase,PKG)，加速平滑肌細(xì)胞內(nèi)蛋白磷酸化，使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降低，陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞松弛，陰莖海綿體充血擴(kuò)張，陰莖勃起[8-11]。

3 外科損傷與勃起功能障礙

海綿體神經(jīng)起于盆神經(jīng)節(jié)，走行于Denonvillier筋膜及前列腺包膜后外側(cè)，經(jīng)過陰莖根部到達(dá)陰莖海綿體和尿道海綿體。盆腔外科手術(shù)、盆腔鈍性外傷或會(huì)陰部外傷等常會(huì)損傷CN而導(dǎo)致ED，外傷或醫(yī)源性損傷使陰莖的神經(jīng)傳導(dǎo)被損害后，陰莖平滑肌舒張能力下降，陰莖動(dòng)脈供血不足以及靜脈閉合不全，導(dǎo)致陰莖不能達(dá)到足夠的勃起[12]。

前列腺癌根治術(shù)和根治性膀胱切除術(shù)的并發(fā)癥包括ED、尿失禁和排便功能障礙等，16%～82%的男性患者在前列腺癌根治術(shù)后勃起功能受到影響[13]，明顯降低患者的生活質(zhì)量。手術(shù)后陰莖勃起功能的恢復(fù)需6～24個(gè)月，在此期間因陰莖缺乏自然勃起，導(dǎo)致陰莖海綿體缺氧，而海綿體缺氧是發(fā)生ED最主要病理生理因素之一，海綿體缺氧誘發(fā)陰莖海綿體纖維化，最終產(chǎn)生靜脈漏和長期ED[14]。

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，膀胱癌根治性切除術(shù)術(shù)中損傷支配陰莖勃起的CN及供應(yīng)陰莖海綿體的血管是術(shù)后發(fā)生ED的主要原因。海綿體神經(jīng)血管束(neurovascular bundle, NVB)是CN自盆神經(jīng)叢發(fā)出后在接近膀胱前列腺間溝與膀胱下動(dòng)脈、靜脈分支交織在一起共同組成的一條極細(xì)的神經(jīng)血管束。盆筋膜與前列腺包膜在前列腺的前方及前側(cè)方融合，在前列腺兩側(cè)和后外側(cè)與前列腺包膜分開，形成前列腺側(cè)隙，兩層筋膜間在解剖結(jié)構(gòu)上并不十分清晰，而NVB正位于兩層筋膜的間隙內(nèi)，若不加以注意，極易損傷NVB。保留勃起功能的手術(shù)關(guān)鍵在于術(shù)中保護(hù)海綿體神經(jīng)和血供。保留CN的膀胱腫瘤根治術(shù)術(shù)后約有50%-70%的患者保留了性功能，但即使保留海綿體神經(jīng)血管束，術(shù)后仍有部分患者出現(xiàn)ED[15]。

經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)(transurethral resection of prostate,TURP)是良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)外科治療的金標(biāo)準(zhǔn)，而TURP術(shù)后ED的發(fā)生率大概在4%～35%之間[16]。有研究認(rèn)為TURP術(shù)后發(fā)生ED的機(jī)制包括陰莖海綿體神經(jīng)損傷、陰莖海綿體動(dòng)脈血栓形成、陰莖海綿體纖維化及術(shù)后逆行射精造成的心理影響等[17]。前列腺包膜穿孔出現(xiàn)ED的原因可能在于包膜穿孔對(duì)NVB造成直接損傷，NVB距離前列腺包膜非常近，較易受到損傷。因?yàn)轶w積小的前列腺術(shù)中包膜穿孔的可能性更大，所以術(shù)后出現(xiàn)ED的概率更高。

后尿道損傷后常伴有不同程度的勃起功能障礙。后尿道損傷及其修復(fù)手術(shù)對(duì)勃起功能的影響主要涉及神經(jīng)性因素、血管性因素和心理性因素[18]。海綿體神經(jīng)經(jīng)前列腺尖部進(jìn)入陰莖海綿體沿膜部尿道兩側(cè)走行，因此后尿道損傷時(shí)極易損傷海綿體神經(jīng)導(dǎo)致ED[19]。

4 海綿體神經(jīng)損傷模型

因前列腺癌根治術(shù)等發(fā)生勃起功能障礙的患者，術(shù)后常需要通過輔助手段使陰莖勃起完成性生活，直到勃起功能恢復(fù)，而恢復(fù)周期一般需2年以上[20]。研究表明，保護(hù)NVB可以保留部分男性患者術(shù)后性功能，但手術(shù)過程術(shù)中無意中損傷CN仍然導(dǎo)致許多男性患者存在ED的風(fēng)險(xiǎn)。因此，根據(jù)臨床上CN損傷的特點(diǎn)，近年來多種動(dòng)物模型已被用于CN損傷所致ED的研究。

勃起功能模型的研究始于1863年，ECKHARD[21]通過刺激使處于麻醉狀態(tài)下的狗出現(xiàn)陰莖勃起，發(fā)現(xiàn)了盆腔神經(jīng)在勃起功能中的重要作用。LANGWORTHY[22]對(duì)大鼠的骨盆神經(jīng)進(jìn)行了描述，并在這個(gè)簡單的動(dòng)物模型中對(duì)支配陰莖海綿體的神經(jīng)進(jìn)行研究；還有學(xué)者將電生理及血流動(dòng)力學(xué)技術(shù)用于動(dòng)物模型，使人類對(duì)陰莖勃起及其神經(jīng)支配有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)[23-24]。自1989年QUINLAN等[25]首次報(bào)道成功建立大鼠CN損傷模型起，不同的大鼠CN損傷模型開始被廣泛應(yīng)用于ED的研究。由于大鼠CN解剖結(jié)構(gòu)及毗鄰關(guān)系與人類相似，價(jià)格便宜，飼養(yǎng)管理方便等使大鼠成為目前最常用于ED研究的動(dòng)物。國內(nèi)CN損傷模型的應(yīng)用由張新華等[26]于2002年首次報(bào)道。

5 CN損傷方式

CN損傷包括單側(cè)損傷和雙側(cè)損傷，而CN損傷方式包括牽拉、鉗夾、冷凍、離斷，切除等。目前文獻(xiàn)報(bào)道中鉗夾損傷模型使用的鉗夾工具有很多類別，包括鑷子、血管鉗、bulldog夾、顯微血管鉗等，而鉗夾持續(xù)時(shí)間也從15 s到2 min不等[27]。YIN等[28]報(bào)道用止血鉗鉗夾大鼠雙側(cè)CN 2 min，大鼠陰莖組織中神經(jīng)損傷誘導(dǎo)蛋白1(Nerveinjury-inducedprotein1, Ninjurin-1) 在早期表達(dá)明顯上升。CN冷凍損傷是一種與CN鉗夾損傷相似的方法，BOCHINSKI等[29]用裝有干冰的一次性離心管將大鼠CN凍傷后，發(fā)現(xiàn)ICP和NOS神經(jīng)纖維顯著減少。CN鉗夾和冷凍損傷模型都保持了CN鞘膜的完整性，為CN軸突再生提供了一個(gè)潛在的通道。最近，YAMASHITA等[30]建立了一個(gè)新的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，只游離雙側(cè)CN，從盆神經(jīng)節(jié)到前列腺尖部但不進(jìn)行鉗夾或切斷，最初ICP值及 nNOS陽性細(xì)胞顯著減少，而8周后上述指標(biāo)明顯恢復(fù)。鉗夾、冷凍和牽拉模型類似于保留神經(jīng)的前列腺癌根治術(shù)(NSRP)所造成的神經(jīng)損傷，可以用于NSRP后神經(jīng)損傷性ED和ED后恢復(fù)的研究。

CN離斷和切除會(huì)直接導(dǎo)致CN連續(xù)性中斷。離斷損傷模型是使用尖銳的工具如剪刀等直接切斷CN，而切除損傷模型是在CN離斷損傷的基礎(chǔ)上切除一段CN。在理論上，切除比離斷會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的ED，因?yàn)樗苯邮股窠?jīng)髓鞘中斷，使CN軸突再生缺乏一個(gè)定向管腔達(dá)到靶器官，不能建立CN連續(xù)性，神經(jīng)膜鞘的破壞使陰莖平滑肌細(xì)胞凋亡，靜脈閉塞，導(dǎo)致ED，這種類型的CN損傷模型與非NSRP類似。

5.1 單側(cè)CN損傷單側(cè)CN損傷模型僅損傷一側(cè)CN而保持對(duì)側(cè)CN不做任何損傷處理。單側(cè)CN損傷模型的主要優(yōu)點(diǎn)是它可以作為自身對(duì)照，在同一時(shí)間的同一動(dòng)物兩側(cè)海綿體神經(jīng)可以分別作為損傷組和假手術(shù)組。使用這個(gè)模型，研究人員可以在同一動(dòng)物同時(shí)觀察到損傷的神經(jīng)和未損傷的神經(jīng)之間的區(qū)別，但是也有可能因?yàn)榻?cè)神經(jīng)的神經(jīng)發(fā)芽和神經(jīng)支配而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)論。單側(cè)CN損傷動(dòng)物模型可以用于模擬保留單側(cè)神經(jīng)的盆腔手術(shù)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，很多學(xué)者開始使用轉(zhuǎn)基因小鼠建立CN損傷模型進(jìn)行研究[31-32]，但小鼠模型行頸動(dòng)脈插管測頸動(dòng)脈壓要比大鼠困難的多，因此單側(cè)CN損傷比較適合于小鼠模型，因?yàn)樗梢栽谕粍?dòng)物對(duì)損傷組和假手術(shù)組的海綿體內(nèi)壓進(jìn)行比較而不受MAP的影響。

5.2 雙側(cè)CN損傷雙側(cè)CN損傷模型需同時(shí)損傷雙側(cè)的CN。雙側(cè)CN鉗夾損傷最能代表保留神經(jīng)的前列腺癌根治術(shù)，而雙側(cè)CN橫斷和/或切除損傷常用于模擬非保留神經(jīng)的前列腺癌根治術(shù)。BIAN等[33]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠雙側(cè)CN切斷后，勃起功能立即消失，陰莖組織中神經(jīng)型一氧化氮合酶(Neuronal Nitric oxide synthase,nNOS)陽性纖維數(shù)目明顯減少， 1周后及1個(gè)月后勃起功能無明顯改善，與人類在接受非保留神經(jīng)的前列腺癌根治術(shù)后陰莖勃起功能完全喪失相一致。雙側(cè)CN損傷模型的主要優(yōu)點(diǎn)是，該模型消除了正常側(cè)CN對(duì)對(duì)側(cè)受損CN的影響。雙側(cè)CN損傷模型是一種破壞性較嚴(yán)重的模型，特別是CN離斷或切除模型直接中斷了CN的連續(xù)性，阻斷了神經(jīng)營養(yǎng)因子的供應(yīng)以及破壞了組織內(nèi)的動(dòng)態(tài)平衡，是一個(gè)很好的陰莖形態(tài)長期研究模型。

5.3 單側(cè)與雙側(cè)CN損傷在某些情況下，研究者需要同時(shí)建立單側(cè)和雙側(cè)CN損傷模型觀察不同損傷類型對(duì)勃起功能及其恢復(fù)的影響。KIM等[34]研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)CN鉗夾損傷后4周，陰莖勃起功能明顯降低，陰莖海綿體內(nèi)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)和神經(jīng)型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)的表達(dá)亦明顯下降；同時(shí)陰莖海綿體內(nèi)平滑肌細(xì)胞大量凋亡。USER等[35]研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)CN切除組陰莖DNA含量顯著下降，而單側(cè)CN切除組無明顯變化，單側(cè)CN切除組陰莖重量明顯高于雙側(cè)CN切除組，這一觀察結(jié)果意味著保留一側(cè)神經(jīng)仍可以完成神經(jīng)營養(yǎng)因子的供應(yīng)及維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)。NANGLE等[36]研究了兩種不同的CN損傷類型，即雙側(cè)CN鉗夾損傷和單側(cè)CN切除，研究發(fā)現(xiàn)，CN損傷后10～12周，雙側(cè)CN鉗夾損傷組陰莖勃起功能受損，而單側(cè)CN切除組勃起功能無明顯影響，他們分析其原因可能與健側(cè)海綿體神經(jīng)代償性發(fā)芽有關(guān)。

6 CN損傷重建與修復(fù)

CN損傷后會(huì)發(fā)生一系列復(fù)雜的反應(yīng)。當(dāng)神經(jīng)軸突斷裂后，其殘端迅速回縮，隨后,兩斷端的軸突則發(fā)生完全不同的改變。近端軸突長出髓鞘外而沒有方向性隨意生長。遠(yuǎn)端的神經(jīng)軸突發(fā)生脂肪變性,軸突膜也被破壞。而如果給近端軸索提供一個(gè)導(dǎo)向管腔，軸索可以沿此管腔定向生長將CN兩段端髓鞘吻合，近端軸索長入遠(yuǎn)端髓鞘并到達(dá)遠(yuǎn)處神經(jīng)末梢，分布到靶器官。

根據(jù)以上神經(jīng)再生的原理，QUINLAN等[37]于1991年最先提出使用自體神經(jīng)移植促進(jìn)勃起功能恢復(fù)，他們將大鼠生殖股神經(jīng)移植到CN切除段，術(shù)后4個(gè)月通過電刺激CN發(fā)現(xiàn)大鼠陰莖勃起可達(dá)到術(shù)前的50%，明顯高于單純切斷組(11%)。THOMAS等[38]利用含有 三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine, T3)的硅膠導(dǎo)管來修復(fù)鉗夾損傷的CN，10周后大鼠勃起功能明顯改善，CN軸突大量再生且排列整齊。他們認(rèn)為是這種導(dǎo)管阻止了CN軸突發(fā)芽，促進(jìn)了功能性神經(jīng)再生，并激活局部環(huán)境產(chǎn)生T3。SHEN等[39]證實(shí)利用生殖股神經(jīng)移植促進(jìn)神經(jīng)再生是一種有效的促進(jìn)CN修復(fù)的方法。SONG等[40]利用不同濃度的血管基質(zhì)成分(stromal vascular fraction, SVF)(1×104, 1×105, 3×105cells/20 μL)注射到小鼠陰莖海綿體內(nèi)來修復(fù)損傷的海綿體神經(jīng)，2周后后大鼠勃起功能恢復(fù)呈現(xiàn)劑量依賴性，且濃度最高組與假手術(shù)組幾乎無差別。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)SVF能夠促進(jìn)血管生成蛋白的表達(dá)、誘導(dǎo)陰莖海綿體組織內(nèi)皮細(xì)胞和磷酸化內(nèi)皮型一氧化氮合酶的產(chǎn)生，從而恢復(fù)勃起功能。除了選用自體神經(jīng)作為移植物外，生物管腔和自體血管等因其管腔的導(dǎo)向作用也被用于CN的重建與修復(fù)。HISASUE等[41]將一段可生物降解的管腔移植到CN切除段并使用膠原海綿進(jìn)行修復(fù)，術(shù)后3個(gè)月發(fā)現(xiàn)海綿體神經(jīng)軸突可沿著管腔再生，而使用膠原海綿組勃起功能恢復(fù)效果優(yōu)于單純管腔移植組，這可能與膠原海綿為CN軸突再生提供了良好的微環(huán)境有關(guān)。胡萬里等[42]進(jìn)行了自體隱靜脈搭橋結(jié)合生長激素來修復(fù)離斷的CN，術(shù)后4個(gè)月大鼠勃起功能有一定程度的恢復(fù)。靜脈移植之所以能促進(jìn)周圍神經(jīng)的損傷修復(fù)，一方面是由于靜脈管腔為神經(jīng)軸突再生提供了一個(gè)良好的微環(huán)境促進(jìn)使軸突沿著管腔生長，另一方面血管壁上的雪旺氏細(xì)胞具有趨化神經(jīng)再生的作用。

7 小 結(jié)

海綿體神經(jīng)的發(fā)現(xiàn)及損傷防治措施的研究使病人在延長生命的前提下提高了生活質(zhì)量。然而當(dāng)必須切除雙側(cè)海綿體神經(jīng)時(shí)，其所致ED的防治仍面臨著挑戰(zhàn)。

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(編輯 王 瑋)

2014-11-12

2015-01-26

李世文，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師. E-mail: drlishiwen@sina.com

王輝 (1985-)，男(漢族)，在讀博士，醫(yī)師. 研究方向：男科學(xué). E-mail: wanghui2015@sina.com

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015-04-020